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FORZAAR
Ogni compressa contiene: losartan potassico 100,00 mg (pari a
losartan 91,52 mg e potassio 8,48 mg o 0,216 mEq) e
idroclorotiazide 25 mg.
Compresse rivestite con film.
FORZAAR è indicato per il trattamento dell'ipertensione
arteriosa in pazienti per i quali è appropriata una
terapia di associazione.
Nei pazienti che non rispondono in maniera adeguata al
trattamento con losartan potassico e idroclorotiazide 50/12,5 il
dosaggio può essere aumentato ad una compressa al
dì di FORZAAR. L'effetto antiipertensivo massimo viene
raggiunto nell'arco di tre settimane dall'inizio della
terapia.
Il trattamento con FORZAAR non deve essere iniziato in
pazienti ipovolemici (ad es., quelli trattati con alte dosi di
diuretici).
FORZAAR non è raccomandato� in pazienti con
compromissione severa della funzione renale (clearance
della creatinina <30 ml/min) o in pazienti con
compromissione della funzione epatica (v.Speciali
avvertenze e precauzioni per l'uso).
In pazienti anziani non è necessario l'aggiustamento
del dosaggio iniziale.
FORZAAR può essere somministrato in associazione con
altri agenti antiipertensivi, in particolare calcio-antagonisti e
b-bloccanti.
FORZAAR può essere somministrato sia durante che fuori
dai pasti.
FORZAAR è controindicato in:
pazienti con ipersensibilità verso qualsiasi componente
del prodotto o verso altre sostanze strettamente correlate dal
punto di vista chimico.
La presenza di idroclorotiazide rende il prodotto
controindicato in pazienti con anuria o ipersensibilità ad
altri farmaci sulfamidico-derivati.
Gravidanza e allattamento (v.Uso in gravidanza e
allattamento). Età pediatrica (v.Speciali
avvertenze e precauzioni per l'uso - Uso
Pediatrico).
Losartan-idroclorotiazide
Ipersensibilità : angioedema (vedere
Effetti indesiderati).
Compromissione della funzione epatica e renale
FORZAAR non è raccomandato in pazienti con
compromissione della funzione epatica o con compromissione severa
della funzione renale (clearance della creatinina
<30 ml/min) (v.Posologia e modo di
somministrazione).
Losartan
Compromissione della funzione renale
In individui sensibili, come conseguenza dell’inibizione
del sistema renina-angiotensina, sono stati riportati cambiamenti
della funzione renale inclusa l’insufficienza renale;
questi cambiamenti nella funzione renale possono essere
reversibili con la sospensione della terapia.
Altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina
possono aumentare l'azotemia e la creatinina serica in pazienti
con stenosi bilaterale dell'arteria renale o con stenosi
unilaterale in caso di rene unico. Con il losartan sono stati
riportati effetti simili; questi cambiamenti nella funzione
renale possono essere reversibili con la sospensione della
terapia.
Idroclorotiazide
Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico
Come con tutte le terapie antiipertensive, in alcuni pazienti
può verificarsi ipotensione sintomatica. I pazienti devono
essere esaminati per quanto concerne la presenza di segni clinici
di squilibrio idrico o elettrolitico, per esempio deplezione
volemica, iposodiemia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesiemia o
ipopotassiemia che si possono verificare in corso di diarrea o
vomito intercorrenti. Come in tutti i pazienti sottoposti a
trattamento con diuretici, si devono eseguire controlli periodici
degli elettroliti sierici a intervalli adeguati.
Effetti metabolici ed endocrini
La terapia tiazidica può alterare la tolleranza al
glucosio. Di conseguenza, può rendersi necessario un
aggiustamento del dosaggio degli agenti antidiabetici, inclusa
l'insulina (vedereInterazioni con altri medicinali e altre
forme di interazione).
I tiazidi possono diminuire l'escrezione urinaria di calcio e
produrre aumenti lievi e intermittenti del calcio sierico.
Un'ipercalcemia marcata può essere la prova di un
iperparatiroidismo non diagnosticato. I tiazidi devono essere
sospesi prima di effettuare esami per la funzione
paratiroidea.
Innalzamenti dei valori di colesterolo e dei trigliceridi
possono essere associati alla terapia diuretica tiazidica.
In alcuni pazienti la somministrazione di tiazidi può
precipitare un'iperuricemia e/o gotta. Poiché il losartan
abbassa i livelli di acido urico, losartan in associazione con
idroclorotiazide attenua l'iperuricemia indotta dai
diuretici.
Altro
Nei pazienti in trattamento con tiazidi, reazioni di
ipersensibilità possono manifestarsi con o senza storia di
allergia o asma bronchiale. Con l'uso dei tiazidi è stata
osservata l'esacerbazione o l'attivazione del lupus eritematoso
sistemico.
Uso Pediatrico
La sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state
dimostrate, per cui il farmaco è controindicato in
età pediatrica (v.Controindicazioni).
Losartan
Non sono state osservate interazioni clinicamente
significative. Le sostanze valutate nel corso degli studi clinici
di farmacocinetica comprendono idroclorotiazide, digossina,
warfarin, cimetidina, fenobarbitale (vedere più avanti
Idroclorotiazide - Alcool, barbiturici o
narcotici) e ketoconazolo.
Come con altri farmaci che bloccano l’angiotensina II o
i suoi effetti, l’uso concomitante di diuretici
risparmiatori di potassio (per esempio, spironolattone,
triamterene ed amiloride), integratori di potassio o sostituti
del sale che contengono potassio possono comportare aumenti della
potassiemia.
Idroclorotiazide
I seguenti farmaci, se somministrati in concomitanza, possono
interagire con i diuretici tiazidici:
Alcool, barbiturici o narcotici: può verificarsi
un potenziamento dell'ipotensione ortostatica.
Farmaci antidiabetici (agenti orali e insulina):
può rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio del
farmaco antidiabetico.
Altri farmaci antiipertensivi: possono verificarsi
effetti additivi o potenziamento.
Colestiramina e resine di colestipolo: l'assorbimento
dell'idroclorotiazide viene compromesso dalla presenza di resine
a scambio anionico. Dosi singole di colestiramina o di
colestipolo si legano con l'idroclorotiazide e ne riducono
l'assorbimento a livello del tratto gastrointestinale fino
all'85% e al 43%, rispettivamente. FORZAAR deve, pertanto, essere
somministrato un'ora prima dell'assunzione della resina.
Corticosteroidi, ACTH: possono intensificare la
deplezione elettrolitica, in particolare l'ipopotassiemia.
Amine pressorie (es. noradrenalina): è possibile
una riduzione della risposta alle amine pressorie, ma non tale da
precluderne la somministrazione.
Miorilassanti, non depolarizzanti (es. tubocurarina):
è possibile un potenziamento della responsività al
miorilassante.
Litio: I diuretici riducono laclearance renale
del litio, comportando un alto rischio di tossicità da
litio; non è raccomandato l’uso concomitante.
Leggere attentamente la scheda tecnica del preparato a base di
litio, prima di utilizzare tali preparazioni.
Farmaci antinfiammatori non steroidei: in alcuni
pazienti, la somministrazione di un antinfiammatorio non
steroideo può diminuire l'effetto diuretico, natriuretico
e antiipertensivo dei diuretici.
Interazioni farmaco/esami di laboratorio: a causa dei
loro effetti sul metabolismo del calcio, i tiazidi possono
interferire con gli esami per la funzione paratiroidea (vedere
Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso).
FORZAAR è controindicato in gravidanza e allattamento
(v.Controindicazioni).
Uso in Gravidanza
I farmaci che agiscono direttamente sul sistema
renina-angiotensina, se somministrati durante il secondo o terzo
trimestre di gravidanza, possono causare danni o addirittura
morte del feto. Quando viene accertato lo stato di gravidanza,
FORZAAR va sospeso al piu' presto possibile.
Sebbene non esistano informazioni sull'uso di FORZAAR nelle
donne in gravidanza, in studi su animali con losartan sono stati
osservati danni fetali e neonatali e morte e si ritiene che la
causa sia mediata farmacologicamente dagli effetti sul sistema
renina-angiotensina. Nell'uomo, la perfusione renale del feto,
che dipende dallo sviluppo del sistema renina-angiotensina,
inizia nel secondo trimestre di gravidanza; quindi il rischio per
il feto aumenta se FORZAAR viene somministrato durante il secondo
o terzo trimestre di gravidanza.
I tiazidici attraversano la barriera placentare e sono
presenti nel sangue del cordone ombelicale. L'uso routinario di
diuretici in donne in gravidanza altrimenti sane non è
raccomandato, ed espone sia la madre che il feto ad un inutile
pericolo, che comprende ittero fetale o neonatale,
trombocitopenia e, forse, anche altre reazioni indesiderate che
sono state osservate negli adulti. I diuretici non prevengono
l'insorgenza della tossiemia gravidica, e non è stata
sufficientemente dimostrata la loro utilità nel
trattamento di questa condizione.
Uso in allattamento
Non è noto se losartan viene escreto nel latte umano.
Nell'uomo, i tiazidi vengono escreti nel latte materno. Dati i
potenziali effetti indesiderati nel bambino in allattamento, si
deve decidere se interrompere l'allattamento o la terapia,
tenendo conto dell'importanza che il farmaco ha per la madre.
Non esistono dati che indicano che FORZAAR interferisce sulla
capacità di guidare e sull'uso di macchinari.
Negli studi clinici condotti con losartan/idroclorotiazide non
sono stati osservati eventi indesiderati specifici di questo
farmaco di associazione. Gli eventi indesiderati sono stati
limitati a quelli riportati in precedenza con losartan e/o
idroclorotiazide. L'incidenza globale degli eventi indesiderati
osservata con questa terapia di associazione è risultata
sovrapponibile a quella del placebo.
Il trattamento con losartan/idroclorotiazide è stato
generalmente ben tollerato. Nella maggior parte dei casi gli
eventi indesiderati sono stati di natura lieve e transitoria e
non è stato necessario interrompere la terapia.
In studi clinici controllati sull'ipertensione essenziale, il
capogiro è stato l’unico evento indesiderato
riportato come correlato al farmaco, verificatosi con
un'incidenza più elevata di quella osservata con placebo,
nell'1% o più dei pazienti trattati con
losartan/idroclorotiazide.
I seguenti eventi indesiderati sono stati riportati con
l’uso commerciale del farmaco.
Ipersensibilità: raramente
è stato riportato angioedema che comprende gonfiore del
laringe e della glottide e causa ostruzione delle vie aeree e/o
gonfiore del viso, delle labbra, del faringe e/o della lingua in
pazienti trattati con losartan; in alcuni di questi pazienti,
l’angioedema si era già verificato con altri
farmaci, compresi gli ACE-inibitori.
Gastrointestinali: l’epatite è
stata riportata raramente nei pazienti trattati con il losartan;
diarrea.
Parametri di laboratorio
Negli studi clinici controllati, variazioni clinicamente
importanti dei parametri standard di laboratorio sono state
raramente associate alla somministrazione di FORZAAR.
Iperpotassiemia (potassio serico > 5,5 mEq/l) è stata
osservata nello 0,7% dei pazienti, ma ciò non ha richiesto
la sospensione del trattamento. In casi rari è stato
osservato un innalzamento dei livelli di SGPT, che si è
generalmente risolto con la sospensione della terapia.
Losartan
Sono scarsi i dati disponibili sul sovradosaggio nell'uomo. Le
più probabili manifestazioni di sovradosaggio potrebbero
essere ipotensione e tachicardia; in seguito alla stimolazione
vagale potrebbe insorgere bradicardia.
Se si verificasse ipotensione sintomatica, va intrapreso un
trattamento di supporto come l’infusione endovenosa di
soluzione fisiologica.
Né il losartan né il suo metabolita attivo
possono essere rimossi dal circolo mediante emodialisi.
Idroclorotiazide
I segni e sintomi più comunemente osservati sono quelli
prodotti dalla deplezione elettrolitica (ipopotassiemia,
ipocloremia, iposodiemia) e dalla disidratazione conseguente ad
un'eccessiva diuresi. In caso di trattamento concomitante con
digitale, l'ipopotassiemia può aumentare il rischio di
aritmie cardiache. Non si sa ancora fino a che punto
l'idroclorotiazide possa essere rimosso con emodialisi.
FORZAAR (losartan/idroclorotiazide) è l'associazione di
un antagonista recettoriale dell'angiotensina II, il losartan,
con un diuretico, l'idroclorotiazide.
Losartan
Il losartan è un antagonista recettoriale
dell'angiotensina II,
attivo per via orale. L'angiotensina II si lega al recettore
AT1, presente in molti tessuti (ad es., muscolatura
liscia vascolare, ghiandola surrenale, reni e cuore) e stimola
importanti attività biologiche, tra le quali la
vasocostrizione e la secrezione di aldosterone. L'angiotensina II
stimola, inoltre, la proliferazione cellulare della muscolatura
liscia. Sulla base dei saggi biochimici di farmacologia e di
legame, losartan si lega selettivamente al recettore
AT1.� Siain vitro chein vivo è
stato osservato che il losartan ed il suo metabolita carbossilico
farmacologicamente attivo (E-3174), inibiscono ogni
attività fisiologicamente rilevante dell'angiotensina II,
e ciò indipendentemente dalla fonte e dalla
modalità di sintesi.
In corso di terapia con losartan, l'interruzione del feedback
negativo esercitato dall'angiotensina II sulla secrezione di
renina porta ad un aumento dell'attività reninica
plasmatica, il che a sua volta induce l'innalzamento dei livelli
plasmatici di angiotensina II. Nonostante questi aumenti,
l'attività antiipertensiva e la soppressione della
concentrazione plasmatica di aldosterone rimangono immutate, il
che sta ad indicare che il recettore per l'angiotensina II viene
inibito in maniera efficace.
Il losartan si lega selettivamente al recettore per
l'AT1, ma non si lega o blocca altri recettori
ormonali o canali per gli ioni che svolgono un ruolo chiave nella
regolazione dell'attività cardiovascolare. Inoltre, il
losartan non inibisce l'ACE (kininasi II), l'enzima che degrada
la bradichinina. Di conseguenza, il trattamento con losartan non
è accompagnato da quegli effetti che non sono direttamente
correlati all'inibizione del recettore AT1, quali, ad
esempio, il potenziamento degli effetti mediati dalla
bradichinina o l'insorgenza di edema (losartan 1,7%, placebo
1,9%).
È stato dimostrato che il losartan inibisce la risposta
all'angiotensina I e all'angiotensina II, senza interferire con
la risposta alla bradichinina, un risultato che è in linea
con il meccanismo di azione specifico del losartan. Al contrario,
è stato dimostrato che gli ACE-inibitori inibiscono la
risposta all'angiotensina I, mentre stimolano la risposta alla
bradichinina senza alterare la risposta all'angiotensina II.
Questo rappresenta una distinzione farmacodinamica tra losartan e
ACE-inibitori.
Uno studio controllato della durata di 8 settimane è
stato specificamente realizzato per valutare l'incidenza della
tosse nei pazienti ipertesi con anamnesi di tosse in corso di
terapia con ACE-inibitori. In questo studio fra i pazienti
trattati con losartan e quelli trattati con idroclorotiazide
l'incidenza di tosse è stata simile ed è risultata
significativamente inferiore� a quella osservata fra i pazienti
trattati nuovamente con un ACE-inibitore. Inoltre, in un'analisi
globale di 16 studi clinici in doppio cieco condotti su 4.131
pazienti, l'incidenza della tosse riferita spontaneamente dai
pazienti trattati con losartan è risultata simile (3,1%) a
quella dei pazienti trattati con placebo (2,6%) o con
idroclorotiazide (4,1%), mentre nel gruppo trattato con gli
ACE-inibitori l'incidenza è stata dell'8,8%.
Negli ipertesi non diabetici con proteinuria, la
somministrazione di losartan riduce in maniera significativa la
proteinuria, nonché la frazione di escrezione di albumina
e di IgG. Il losartan mantiene immutata la velocità di
filtrazione glomerulare e riduce la frazione di filtrazione. In
genere, il losartan abbassa i livelli dell'acido urico nel siero
(di solito < 0,4 mg/dl), un reperto che si è rivelato
persistente nella terapia cronica.
Il losartan non influisce sui riflessi autonomi e non ha alcun
effetto prolungato sulla noradrenalina plasmatica.
Nei pazienti affetti da insufficienza ventricolare sinistra,
la somministrazione di dosi di losartan da 25 mg e 50 mg ha
prodotto effetti positivi emodinamici - aumento dell'indice
cardiaco, riduzione della pressione capillare polmonare di
incuneamento, delle resistenze vascolari sistemiche, della
pressione arteriosa sistemica media e della frequenza cardiaca -
e neuroormonali - abbassamento dei livelli circolanti di
aldosterone e noradrenalina -. In questi pazienti affetti da
insufficienza cardiaca, l'insorgenza di ipotensione è
risultata dose-dipendente.
Losartan -idroclorotiazide
Gli effetti antiipertensivi di losartan e idroclorotiazide
sono additivi. Alcuni studi clinici hanno rivelato che dopo 12
settimane di terapia con losartan (50 mg) e idroclorotiazide
(12,5 mg) la pressione arteriosa diastolica a fine effetto in
posizione seduta era diminuita in media di 13,2 mmHg. Negli studi
clinici, durati anche un anno, l'effetto antiipertensivo si
è mantenuto immutato per tutta la durata dello studio.
Nonostante la riduzione della pressione arteriosa sia stata
significativa, la somministrazione di FORZAAR non ha avuto
effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca.
FORZAAR è efficace nel ridurre la pressione arteriosa
in pazienti di sesso maschile e femminile, di età avanzata
(>65 anni) e non (< 65 anni) ed è efficace
nel trattamento di tutti i gradi di ipertensione.
Assorbimento
Losartan
Il losartan dopo somministrazione orale viene ben assorbito e
viene sottoposto ad un metabolismo di primo passaggio, che
dà origine ad un metabolita carbossilico attivo e ad altri
metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica di
losartan compresse è di circa il 33%. La media delle
concentrazioni massime di losartan e del suo metabolita attivo
vengono raggiunte rispettivamente entro un'ora e 3-4 ore dalla
somministrazione. Quando il farmaco è stato somministrato
insieme ad un pasto standardizzato, non sono stati osservati
effetti clinicamente significativi sul profilo della
concentrazione plasmatica del losartan.
Distribuzione
Losartan
Sia il losartan che il suo metabolita attivo si legano per
oltre il 99% alle proteine plasmatiche, soprattutto all'albumina.
Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri.
Studi condotti sui ratti dimostrano che il passaggio di losartan
attraverso la barriera ematoencefalica è scarso o
nullo.
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide attraversa la placenta ma non la
barriera emato-encefalica ed è escreto nel latte
materno.
Biotrasformazione
Losartan
Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via
endovenosa o orale viene convertito nel metabolita attivo. Dopo
somministrazione endovenosa o orale di losartan marcato con
14C, la radioattività plasmatica viene
attribuita principalmente al losartan e al suo metabolita attivo.
In circa l'1% dei soggetti che hanno partecipato agli studi
è stata osservata una conversione minima del losartan nel
suo metabolita attivo.
Oltre al metabolita attivo, si formano anche dei metaboliti
inattivi.
Eliminazione
Losartan
Le clearance plasmatiche del losartan e del suo metabolita
attivo sono pari a circa 600 ml/min e 50 ml/min, rispettivamente,
mentre quelle renali sono pari a circa 74 ml/min e 26 ml/min,
rispettivamente. Circa il 4% della dose orale di losartan� viene
escreto immodificato con le urine, e il 6% circa sotto forma di
metabolita attivo. Le cinetiche di losartan e del suo metabolita
attivo, hanno un andamento lineare con il losartan fino ad un
dosaggio orale massimo di 200 mg.
Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica del
losartan e del suo metabolita attivo diminuiscono con andamento
poliesponenziale con un'emivita terminale di circa 2 ore e 6-9
ore, rispettivamente. A dosaggi di 100 mg una volta al dì,
né il losartan né il suo metabolita attivo si
accumulano in maniera� significativa nel plasma.
Il losartan e i suoi metaboliti vengono escreti con la bile e
con le urine. Nell'uomo, dopo somministrazione di una dose orale
di losartan marcato con 14C circa il 35% della
radioattività viene recuperato nelle urine e il 58% nelle
feci.
Idroclorotiazide
L'idroclorotiazide non viene metabolizzato, ma è
rapidamente eliminato per via renale. Con il monitoraggio dei
livelli plasmatici per almeno 24 ore, si è osservato che
l'emivita plasmatica variava in un range di 5,6-14,8 ore. Almeno
il 61% della dose orale è eliminata immodificata entro 24
ore.
Caratteristiche dei Pazienti
Losartan-idroclorotiazide
Negli ipertesi anziani, le concentrazioni plasmatiche del
losartan e dei suoi metaboliti attivi e l’assorbimento
dell’idroclorotiazide non sono significativamente diverse
da quelle degli ipertesi giovani.
Losartan
Dopo somministrazione orale in pazienti affetti da cirrosi
epatica alcolica lieve/moderata, sono state rilevate
concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita
attivo pari rispettivamente a 5 volte e a 1,7 volte quella
osservata in un gruppo di volontari giovani di sesso
maschile.
Le concentrazioni plasmatiche di losartan non sono alterate in
pazienti con clearance della creatinina >10 ml/min. L'AUC del
losartan in pazienti emodializzati è circa 2 volte
maggiore di quella in pazienti con funzione renale normale. Le
concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo non sono
alterate in pazienti con insufficienza renale o in
emodializzati.
Né il losartan né il metabolita attivo possono
essere rimossi dal circolo mediante emodialisi.
Losartan/idroclorotiazide
Non c’è interazione farmacocinetica fra losartan
e idroclorotiazide.
Losartan
Tossicita' acuta
La DL50 orale di losartan e' 2248 mg/kg (6744
mg/m2) in topi maschi (1124 volte la dose massima
giornaliera raccomandata per l'uomo). Una significativa
mortalita' e' stata osservata su topi e ratti con un dosaggio
rispettivamente di 1000 mg/kg (3000 mg/m2) e di 2000
mg/kg (11.800 mg/m2) (500 e 1000 volte la dose massima
giornaliera raccomandata nell'uomo, considerando un paziente di
50 kg).
Tossicita' cronica
La tossicita' potenziale di losartan e' stata valutata in una
serie di studi con dosi orali ripetute di durata fino a tre mesi
(scimmie) e fino ad un anno (ratti e cani). Non sono stati
rilevati dati che precludano la somministrazione ai dosaggi
terapeutici.
Carcinogenesi
Losartan non e' stato cancerogeno quando somministrato ai
massimi dosaggi tollerati a ratti e topi rispettivamente per 105
e 92 settimane.
I dosaggi massimi tollerati (270mg/kg/die nei ratti e 200
mg/kg/die nei topi) hanno fornito esposizioni sistemiche per il
losartan e il suo metabolita attivo che sono state di 160 e 90
volte (ratti) e 30 e 15 volte (topi), rispetto
all’esposizione di un uomo di 50 kg al quale venivano
somministrati 100 mg/die.
Mutagenesi
I test di mutagenesi microbica e su cellule di mammifero V-79
con losartan� sono risultati negativi.Inoltre non e'
stata evidenziata genotossicita' diretta in test in vitro di
aberrazione cromosomica e di eluzione alcalina a concentrazioni
circa 1700 volte superiori al livello plasmatico massimo
raggiunto nell'uomo al livello di dosaggio terapeutico
raccomandato. Similmente non sono state indotte aberrazioni
cromosomiche in cellule di midollo osseo di topi maschi e femmine
trattati con dosi orali tossiche fino a 1500 mg/kg (4500
mg/m2) (750 volte la dose giornaliera massima
raccomandata nell'uomo). Anche il metabolita attivo non ha
mostrato evidenza di genotossicita' in test di aberrazione
cromosomicain vitro, di eluzione alcalinain vitro
e di mutagenesi microbica.
Studi sulla Riproduzione
In studi su ratti maschi e femmine trattati con dosaggi orali
di losartan fino a circa 150 e 300 mg/kg/die rispettivamente, non
sono state osservate interferenze con la fertilita' e la
riproduzione. I margini dell'esposizione sistemica per losartan e
per il suo metabolita farmacologicamente attivo conseguente a
questi dosaggi sono stati superiori a quelli raggiunti nell'uomo
con la dose giornaliera raccomandata di circa 150 e 125 volte
(ratti maschi) e 300 e 170 volte (ratti femmine). Losartan� ha
mostrato di indurre effetti indesiderati nel feto e nel neonato
di ratto. Gli effetti comprendono: diminuzione ponderale,
mortalita' e/o tossicita' renale. Sulla base di valutazioni
farmacocinetiche, questi dati vengono attribuiti all'esposizione
al farmaco durante il periodo avanzato della gravidanza o durante
l'allattamento.
Idroclorotiazide
In studi di tossicologia acuta e cronica è stato
osservato che l'idroclorotiazide presenta una tossicità
relativamente bassa. In studi di tossicologia animale acuta la
DL50 nei topi è maggiore di 10.000 mg/kg in
sospensione per os e 884 mg/kg per endovena. Nei ratti la
DL50 acuta è maggiore di 10.000 mg/kg in
sospensione per os e 3.130 mg/kg in sospensione per via
intraperitoneale. Nei conigli la DL50 acuta endovena
è 461 mg/kg e nel cane circa 1.000 mg/kg. I cani tollerano
fino a 2.000 mg/kg per os senza segni di tossicità. Negli
studi di tossicologia orale cronica nel ratto, utilizzando dosi
fino a 2.000 mg/kg/die per 5 giorni a settimana per 26 settimane,
non sono stati osservati segni dell'effetto del farmaco,
nè alterazioni correlate al farmaco all'autopsia.
L'idroclorotiazide è stato somministrato in ratti in uno
studio di due cucciolate, nel topo in uno studio di due
generazioni e in conigli con test di gravidanza positivo. Nessuno
di questi studi ha mostrato effetti teratogeni
dell'idroclorotiazide. La prole accresciuta fino allo svezzamento
o alla maturità non ha mostrato segni di effetti
correlabili al trattamento.
FORZAAR contiene i seguenti eccipienti: cellulosa
microcristallina, lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato,
magnesio stearato, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, titanio
diossido, E 104 giallo chinolina su alluminio idrato, cera
carnauba.
Nessuna.
24 mesi
Conservare a 15-30°C. Conservare la confezione
ermeticamente chiusa.
Le compresse sono contenute in blister opaco in PVC/PE/PVDC e
alluminio.
14 compresse da 100/25 mg
28 compresse da 100/25 mg
Nessuna.
MERCK SHARP & DOHME (Italia) S.p.A.
Via G. Fabbroni, 6 - 00191 Roma
Consociata della Merck & Co., Inc.,
Whitehouse Station, N. J., U.S.A.
14 compresse da 100/25 mg��������� AIC n. 034310019
28 compresse da 100/25 mg��������� AIC n. 034310021
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Agosto 2001
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