- [Vedi Indice]Granulokine è indicato nel ridurre la durata della neutropenia e l'incidenza della neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per affezioni maligne (con l'eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e per la riduzione della durata della neutropenia in pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo considerati a maggior rischio di neutropenia severa prolungata.
Granulokine è indicato per la mobilizzazione delle cellule autologhe progenitrici del sangue periferico (PBPC) da solo o dopo chemioterapia mielosoppressiva, per accelerare il recupero emopoietico mediante reinfusione di tali cellule, dopo terapia mielosoppressiva o mieloablativa.
La sicurezza e l'efficacia di Granulokine sono simili negli adulti e nei bambini trattati con chemioterapia citotossica.
In pazienti, bambini o adulti, con neutropenia grave congenita, ciclica o idiopatica, con una conta assoluta di neutrofili uguale o minore di 0,5 x 109 /l, e una storia di infezioni gravi o ricorrenti, una somministrazione a lungo termine di Granulokine è indicata per incrementare la conta dei neutrofili e per ridurre l'incidenza e la durata delle complicanze infettive.
Chemioterapia citotossica standard
La dose raccomandata di Granulokine è di 0,5 MU (5 mg)/kg/die. La prima dose di Granulokine non dovrebbe essere somministrata prima di 24 ore dal termine della chemioterapia citotossica. Granulokine deve essere somministrato quotidianamente tramite iniezione sottocutanea oppure diluito in soluzione glucosata al 5% come infusione endovenosa somministrata in circa 30 minuti (vedere sezione "Istruzioni per l'uso" per le istruzioni sulla diluizione). La via sottocutanea è preferita nella maggior parte dei casi. Uno studio effettuato per somministrazioni singole ha permesso di osservare che la somministrazione endovenosa può abbreviare la durata dell'effetto. Non è chiara la rilevanza clinica di questo dato in caso di somministrazione multipla. La scelta della via di somministrazione deve dipendere dalle condizioni cliniche individuali. Negli studi clinici randomizzati, Granulokine è stato utilizzato per via sottocutanea alla dose di 230 mg/m2 /die (4,0-8,4 mg/kg/die).
Granulokine deve essere somministrato quotidianamente fino a quando l'atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e questi non siano tornati ad un livello normale. Dopo chemioterapia standard per tumori solidi la durata del trattamento richiesta per soddisfare questi criteri potrebbe raggiungere i 14 giorni. Dopo terapia di induzione e consolidamento per leucemia mieloide acuta la durata del trattamento può essere sostanzialmente più lunga (fino a 38 giorni) in funzione del tipo, della dose e dello schema di terapia citotossica usata.
In pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica, solitamente già 1-2 giorni dopo l'inizio della terapia con Granulokine si riscontra un aumento del numero di neutrofili che è tuttavia transitorio. Per ottenere una risposta terapeutica prolungata, la terapia con Granulokine non deve essere interrotta prima del raggiungimento del nadir previsto e prima che la conta dei neutrofili sia ritornata a livelli normali. Pertanto si sconsiglia un'interruzione prematura della terapia con Granulokine, prima del raggiungimento del previsto nadir dei neutrofili.
Pazienti trattati con terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo.
La dose iniziale raccomandata di Granulokine è di 1,0 MU (10 mg)/kg/die somministrata in infusione endovenosa di 30 minuti o di 24 ore oppure 1,0 MU (10 mg)/kg/die somministrata in infusione sottocutanea continua di 24 ore. Granulokine deve essere diluito in 20 ml di soluzione glucosata al 5% (vedere sezione "Istruzioni per l'uso").
La prima dose di Granulokine deve essere somministrata dopo almeno 24 ore dalla chemioterapia citotossica ed entro 24 ore dall'infusione di midollo osseo.
Una volta che il nadir dei neutrofili è stato superato, la dose giornaliera di Granulokine deve essere adattata alla risposta dei neutrofili come nella tabella seguente:
Conta assoluta dei neutrofili
(CAN) | Aggiustamento della
dose di Granulokine |
| > 1,0 x 109 /l per 3 giorni consecutivi | ridurre a 0,5 MU/kg/die |
| Quindi, se CAN rimane >1,0 x 109 /l per altri 3 giorni consecutivi | sospendere Granulokine |
Se CAN diminuisce a valori <1,0 x 109 /l durante il periodo di trattamento, la dose di Granulokine deve essere ripristinata in modo scalare in base alle indicazioni precedenti.
CAN = conta assoluta dei neutrofili
Per la mobilizzazione delle PBPC in pazienti sottoposti a terapia mielosoppressiva o mieloablativa seguita da trapianto autologo di PBPC con o senza trapianto di midollo osseo.
Il dosaggio raccomandato di Granulokine per la mobilizzazione delle PBPC quando usato da solo è di 1,0 MU (10 mg)/kg/die in infusione sottocutanea continua di 24 ore o come singola iniezione sottocutanea giornaliera per 6 giorni consecutivi. Nel caso venga somministrato per infusione, Granulokine deve essere diluito in 20 ml di soluzione glucosata al 5% (vedere la sezione "Istruzioni per l'uso" per le istruzioni relative alla diluizione). Periodo di effettuazione delle leucaferesi: si raccomandano tre raccolte consecutive nei giorni 5,6 e 7.
La dose raccomandata di Granulokine per la mobilizzazione di PBPC dopo chemioterapia mielosoppressiva è di 0.5 MU (5mg)/kg/die somministrata giornalmente per iniezione sottocutanea a partire dal primo giorno successivo al completamento della chemioterapia, fino al superamento del nadir atteso dei neutrofili e fino al recupero di una conta normale dei neutrofili. Le leucaferesi devono essere effettuate nel periodo in cui la conta assoluta dei neutrofili sale da meno di 0,5 x 109 /l fino a 5,0 x 109 /l. Nei pazienti che non siano stati pretrattati con chemioterapia ad alte dosi è spesso sufficiente una singola leucaferesi. Negli altri casi sono raccomandate ulteriori leucaferesi.
Pazienti con neutropenia cronica grave
Neutropenia congenita: la dose iniziale raccomandata è di 1,2 MU (12 mg)/kg/die per via sottocutanea in dose singola o in dosi refratte.
Neutropenia idiopatica o ciclica: la dose iniziale raccomandata è di 0,5 MU (5 mg)/kg/die per via sottocutanea in dose singola o in dosi refratte.
Aggiustamento della posologia: Granulokine deve essere somministrato quotidianamente per via sottocutanea fino a quando venga raggiunta, e possa essere mantenuta, una conta dei neutrofili superiore a 1,5 x 109 /l. Una volta ottenuta la risposta, deve essere stabilita la dose minima efficace a mantenere il livello di neutrofili desiderato. È necessaria una somministrazione quotidiana per lungo tempo al fine di mantenere una conta dei neutrofili adeguata.
Dopo 1-2 settimane di terapia la dose iniziale può essere raddoppiata o dimezzata in base alla risposta del paziente. Successivamente il dosaggio può essere aggiustato individualmente ogni 1-2 settimane allo scopo di mantenere una conta di neutrofili media tra 1,5 x 109 /l e 10 x 109 /l. Uno schema più rapido di incremento progressivo della dose può essere preso in considerazione nei pazienti che presentano infezioni gravi. Negli studi clinici il 97% dei pazienti responsivi hanno ottenuto una risposta completa a dosi uguali o minori di 24 mg/kg/die. La sicurezza a lungo termine della somministrazione di Granulokine per dosi maggiori di 24 mg/kg/die in pazienti affetti da neutropenia cronica grave non è stata stabilita.
Altre informazioni
La terapia deve essere effettuata solo in collaborazione con centri oncologici od ematologici con esperienza nel trattamento con G-CSF e dotati delle necessarie attrezzature diagnostiche. Le procedure di mobilizzazione e di aferesi devono essere effettuate in collaborazione con centri ematologici ed oncologici con adeguata esperienza in questo campo e dove il monitoraggio delle cellule progenitrici emopoietiche possa essere correttamente effettuato.
Un certo numero di pazienti anziani sono stati inclusi negli studi clinici con Granulokine ma non sono stati eseguiti studi speciali per questo gruppo di soggetti; non è possibile pertanto raccomandare uno specifico schema di somministrazione.
Uso pediatrico nella neutropenia cronica grave e nelle neoplasie
Il 65% dei pazienti studiati nelle sperimentazioni sulla neutropenia cronica grave aveva meno di 18 anni. L'efficacia del trattamento è risultata evidente per questa fascia di età, la cui maggior parte ha compreso pazienti con neutropenia congenita. Non si sono osservate differenze nei profili di sicurezza dei pazienti pediatrici trattati per neutropenia cronica grave.
Dagli studi clinici condotti su pazienti pediatrici risulta evidente che la sicurezza e l'efficacia di Granulokine sono simili sia negli adulti che nei bambini trattati con chemioterapia citotossica.
La posologia per i pazienti pediatrici è la stessa impiegata per gli adulti trattati con chemioterapia citotossica mielosoppressiva.
Granulokine non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità nota al prodotto o ai suoi costituenti. Granulokine non deve essere utilizzato per aumentare la dose di chemioterapia citotossica oltre i dosaggi standard.
Granulokine non deve essere somministrato a pazienti con neutropenia grave congenita (sindrome di Kostmann) portatori di anomalie citogenetiche (vedere anche la sezione "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Crescita delle cellule tumorali
Il fattore di crescita delle colonie granulocitarie può favorire in vitro la crescita delle cellule mieloidi; lo stesso effetto è anche stato rilevato in vitro su alcune cellule non mieloidi.
La sicurezza e l'efficacia della somministrazione di Granulokine in pazienti affetti da sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica non sono state stabilite. L'utilizzo di Granulokine non è indicato in queste patologie. Deve essere prestata particolare attenzione nel distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica da quella di leucemia mieloide acuta.
Altre speciali precauzioni
I pazienti affetti da grave osteoporosi, se trattati con Granulokine per un periodo superiore a 6 mesi, dovrebbero sottoporsi a controlli della densità ossea.
Studi con Granulokine in pazienti con grave riduzione della funzionalità renale o epatica hanno evidenziato un profilo farmacocinetico e farmacodinamico simile a quello osservato in individui normali. Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio in queste condizioni.
L'insorgenza di sintomi polmonari, come tosse, febbre e dispnea in associazione con evidenze radiologiche di infiltrati polmonari e deterioramento della funzionalità polmonare possono costituire i sintomi iniziali della sindrome da sofferenza respiratoria dell'adulto (ARDS). È necessario interrompere la terapia con Granulokine e intraprendere un trattamento idoneo.
Speciali precauzioni in pazienti neoplastici
Leucocitosi
Valori di globuli bianchi pari o superiori a 100 x 109 /l sono stati osservati in meno del 5% di pazienti trattati con Granulokine a dosi superiori a 0,3 MU/kg/die (3 mg/kg/die). Non sono stati riportati eventi indesiderabili direttamente attribuibili a questo grado di leucocitosi. Comunque, in previsione dei rischi potenziali associati ad una marcata leucocitosi, il numero dei globuli bianchi deve essere controllato ad intervalli regolari durante il trattamento con Granulokine. Se la conta dei leucociti supera il valore di 50 x 109 /l dopo il previsto nadir, la somministrazione di Granulokine deve essere interrotta immediatamente. Tuttavia durante il periodo di mobilizzazione delle PBPC è consigliabile l'interruzione di Granulokine se la conta dei leucociti supera 100 x 109 /l.
Rischi associati all'incremento delle dosi di chemioterapia
Deve essere posta una particolare attenzione nel trattamento di pazienti con chemioterapia ad alte dosi, poiché non è stato dimostrato che essa condizioni un esito più favorevole della malattia tumorale e l'intensificazione delle dosi di agenti chemioterapici può portare ad un incremento delle tossicità, comprendente quella cardiaca, polmonare, neurologica e dermatologica (consultare le informazioni contenute nei fogli illustrativi degli specifici chemioterapici utilizzati).
Il trattamento con solo Granulokine non evita la piastrinopenia e l'anemia dovute alla chemioterapia mielosoppressiva. A seguito della possibilità di ricevere dosaggi più alti di chemioterapia (es.: dosaggi pieni secondo lo schema previsto) il paziente può essere esposto ad un rischio maggiore di piastrinopenia ed anemia. Si raccomandano controlli regolari della conta piastrinica e dell'ematocrito. Una particolare attenzione deve essere posta durante la somministrazione di agenti chemioterapici, singoli o in combinazione, che causano piastrinopenia grave.
L'impiego delle PBPC mobilizzate da Granulokine ha dimostrato ridurre la gravità e la durata della piastrinopenia conseguente a chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa.
Altre speciali precauzioni
L'effetto di Granulokine in pazienti con una significativa riduzione dei progenitori mieloidi non è stato studiato. Granulokine agisce principalmente sui precursori dei neutrofili per svolgere il suo effetto di aumento della conta dei neutrofili stessi. Quindi in pazienti con numero ridotto di precursori dei neutrofili (come quelli pesantamente pretrattati con radioterapia o chemioterapia estensiva o quelli con infiltrazione midollare) la risposta può essere minore.
L'effetto di Granulokine sulla malattia da reazione del trapianto verso l'ospite non è stato definito.
Casi noti di intolleranza ereditaria al fruttosio (IEF). Granulokine contiene sorbitolo come eccipiente ad una concentrazione di 50 mg/ml. È improbabile che, in conseguenza del trattamento con solo Granulokine, venga infuso sorbitolo in quantità sufficiente a causare tossicità clinicamente rilevante in pazienti che presentano tale intolleranza. Si raccomanda, comunque, cautela nei casi di IEF.
Speciali precauzioni nei pazienti sottoposti a mobilizzazione di cellule progenitrici del sangue periferico.
Mobilizzazione
Non vi sono confronti prospettici randomizzati tra i due metodi raccomandati per la mobilizzazione (filgrastim da solo o in associazione a chemioterapia mielosoppressiva) nella stessa popolazione di pazienti. Il grado di variabilità tra singoli pazienti e test di laboratorio delle cellule CD34+ rende difficile il confronto diretto tra studi diversi. È difficile quindi raccomandare un metodo ottimale. La scelta del metodo di mobilizzazione deve essere ponderata per ogni singolo paziente in relazione agli obiettivi generali del trattamento.
Precedente esposizione ad agenti citotossici
I pazienti che sono stati molto pesantamente pretrattati con chemioterapia mielosoppressiva possono non ottenere una mobilizzazione di PBPC sufficiente a raggiungere il numero minimo raccomandato di cellule (uguale o superiore a 2,0 x 106 /cellule CD34+/kg) o lo stesso grado di accelerazione del recupero delle piastrine.
Alcuni agenti citotossici mostrano una tossicità particolare sul pool delle cellule progenitrici e possono contrastare la mobilizzazione dei progenitori ematopoietici.
Farmaci quali melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatino se somministrati per un periodo prolungato prima del tentativo di mobilizzare le cellule progenitrici, possono ridurre la successiva raccolta.
Tuttavia la somministrazione di melfalan, carboplatino o BCNU, insieme a Granulokine si è dimostrata efficace per la mobilizzazione delle cellule progenitrici. Quando si prevede di effettuare un trapianto di cellule progenitrici del sangue periferico, è consigliabile programmare la procedura di mobilizzazione delle cellule staminali nella fase iniziale del trattamento.
Va posta particolare attenzione al numero di cellule progenitrici mobilizzate in tali pazienti prima della somministrazione della chemioterapia ad alte dosi. Se le raccolte, secondo i criteri di valutazione precedentemente indicati, sono inadeguate devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi che non richiedano il supporto di cellule progenitrici.
Valutazione delle raccolte di cellule progenitrici
Nella valutazione del numero di cellule progenitrici raccolte in pazienti trattati con Granulokine, deve essere posta particolare attenzione al metodo di conta.
I risultati della conta delle cellule CD34+ mediante citometria a flusso variano a seconda della specifica metodologia utilizzata e i numeri ricavati da studi condotti in laboratori diversi devono essere interpretati con cautela.
L'analisi statistica del rapporto tra il numero di cellule CD34+ reinfuse e il tasso di recupero delle piastrine dopo chemioterapia ad alte dosi indica una relazione complessa ma continua. Attualmente il numero minimo di cellule CD34+ da reinfondere non è ben definito. La raccomandazione di reinfondere un numero minimo di cellule CD34+ uguale o maggiore di 2,0 x 106 /kg è basata sull'esperienza pubblicata che indica un adeguato recupero ematologico. Raccolte superiori al numero indicato sono correlate ad un recupero più rapido, raccolte inferiori ad un recupero più lento.
Speciali precauzioni in pazienti con neutropenia cronica grave (NCG)
Conta delle cellule ematiche
Le conte piastriniche devono essere monitorate attentamente, specialmente durante le prime settimane della terapia con Granulokine. Deve essere presa in considerazione l'interruzione intermittente o la diminuzione della dose di Granulokine nei pazienti che sviluppano trombocitopenia, ovvero con piastrine costantemente inferiori a 100.000/mm3 .
Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia ed incrementi transitori nei progenitori mieloidi che richiedono un attento monitoraggio delle conte cellulari.
Trasformazione in leucemia o in sindrome mielodisplastica
Una speciale attenzione deve essere prestata alla diagnosi delle neutropenie severe croniche per distinguerle da altri disordini ematologici quali l'anemia aplastica, la mielodisplasia e la leucemia mieloide. Devono essere effettuate prima dell'inizio del trattamento conte differenziali delle cellule ematiche e conte piastriniche, nonché una valutazione della morfologia del midollo osseo e del cariotipo.
È stata osservata una bassa incidenza (circa il 3%) di sindromi mielodisplastiche (SMD) o di leucemia in pazienti affetti da neutropenia grave congenita trattati con Granulokine. Tale evenienza si è osservata solo in pazienti con neutropenia congenita. L'SMD e le leucemie sono complicanze naturali della malattia e non sono da porsi con certezza in relazione con la terapia con Granulokine. In circa il 12% dei pazienti che avevano le valutazioni citogenetiche di base nella norma sono stati successivamente trovati con anomalie, compresa la monosomia 7, nel corso di ripetute valutazioni di routine. Se i pazienti con neutropenia cronica grave sviluppano anomalie citogenetiche, i rischi ed i benefici di continuare la terapia con Granulokine devono essere attentamente valutati; la somministrazione di Granulokine deve essere interrotta se insorgono SMD o leucemia.
Attualmente non è noto se il trattamento a lungo termine dei pazienti con neutropenia cronica grave possa predisporre i pazienti ad anomalie citogenetiche, a sindromi mielodisplastiche (SMD) o ad una trasformazione in leucemia. Si raccomanda di effettuare nei pazienti esami morfologici e citogenetici del midollo osseo ad intervalli regolari (circa ogni 12 mesi).
Altre speciali precauzioni
Le cause di neutropenia transitoria, come infezioni virali, devono essere escluse.
La splenomegalia è un effetto diretto del trattamento con Granulokine. Negli studi è stata osservata una splenomegalia palpabile nel 31% dei pazienti. Incrementi nel volume, misurati radiograficamente, sono stati riscontrati precocemente durante la terapia con Granulokine e tendevano ad un plateau. Le riduzioni di dose rallentano o fermano la progressione della splenomegalia, e nel 3% dei pazienti è stata necessaria una splenectomia. Il volume della milza deve essere controllato regolarmente. La palpazione addominale dovrebbe essere sufficiente per rilevare incrementi anomali del volume splenico.
Si è verificata ematuria/proteinuria in un piccolo numero di pazienti. Una regolare analisi delle urine deve essere effettuata allo scopo di monitorare tali eventi.
Non sono state stabilite la tollerabilità e l'efficacia in neonati e pazienti con neutropenia autoimmune.
La tollerabilità e l'efficacia del farmaco somministrato negli stessi giorni della chemioterapia citotossica non sono state stabilite in modo definitivo. Dal momento che le cellule progenitrici del midollo osseo sono molto sensibili alla chemioterapia citotossica, si sconsiglia l'uso del farmaco nelle 24 ore precedenti e successive alla chemioterapia. Dati preliminari su un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con Granulokine e 5-fluorouracile indicano che la neutropenia può essere aggravata.
Le possibili interazioni con altri fattori di crescita emopoietici e citochine non sono state ancora studiate.
Poiché il litio promuove il rilascio dei neutrofili, esso può potenziare l'effetto di Granulokine. Sebbene questa interazione non sia stata formalmente studiata, non vi è evidenza che essa sia potenzialmente dannosa.
Gravidanza
Non ci sono dati circa la sicurezza del farmaco nelle donne gravide. Non esistono evidenze, in base agli studi effettuati su topi e conigli, che Granulokine abbia effetti teratogeni. È stata osservata nei conigli un'aumentata incidenza di aborti, ma non è stata riscontrata nessuna malformazione. In gravidanza il possibile rischio per il feto derivante dall'uso di Granulokine deve essere attentamente valutato nei confronti dei benefici terapeutici attesi.
Allattamento
Non è noto se Granulokine sia escreto nel latte materno. L'uso di Granulokine non è quindi consigliabile durante l'allattamento.
Nessun effetto è stato descritto.
Pazienti neoplastici
Negli studi clinici il più frequente effetto collaterale attribuibile a Granulokine alla dose raccomandata è stato: dolore muscolo-scheletrico lieve o moderato nel 10% dei pazienti e grave nel 3%. Il dolore muscoloscheletrico è normalmente controllabile con gli analgesici. Meno di frequente si sono riscontrati disturbi urinari (per lo più lieve o moderata disuria).
Negli studi randomizzati, con controllo placebo, Granulokine non ha aumentato l'incidenza degli effetti collaterali associati alla chemioterapia citotossica. Gli effetti collaterali che si sono presentati con uguale frequenza nei pazienti trattati con Granulokine/chemioterapia o placebo/chemioterapia comprendono nausea e vomito, alopecia, diarrea, astenia, anoressia, mucositi, emicrania, tosse, rash cutaneo, dolore toracico, spossatezza, mal di gola, costipazione e dolore non specifico.
Con Granulokine, alle dosi consigliate, si sono anche verificati aumenti reversibili, dose-dipendenti, di solito lievi o moderati, di lattico-deidrogenasi, fosfatasi alcalina, acido urico, gamma-glutamil transpeptidasi rispettivamente nel 50%, 35%, 25% e 10% dei pazienti trattati.
Una riduzione transitoria della pressione sanguigna, non richiedente trattamento, è stata riportata occasionalmente.
Disturbi vascolari, compresi sindromi veno-occlusiva e disturbi dell'omeostasi idrica, sono stati occasionalmente osservati in pazienti trattati con alte dosi di chemioterapia seguita da trapianto autologo di midollo osseo. La relazione causale con Granulokine non è stata determinata.
Casi molto rari di vasculite cutanea sono stati riportati in pazienti trattati con Granulokine. Il meccanismo della vasculite nei pazienti che hanno assunto Granulokine è sconosciuto.
È stata riportata occasionalmente la comparsa di Sweet's syndrome (dermatosi febbrile acuta). Comunque, poiché una significativa percentuale di questi pazienti presentava una diagnosi di leucemia, una condizione che notoriamente si associa con la Sweet's syndrome, non è stata stabilita una relazione causale con Granulokine.
In casi singoli è stata osservata l'esacerbazione di artrite reumatoide.
Sono stati riportati casi di infiltrati polmonari; occasionalmente si sono avute come conseguenza insufficienza respiratoria o sindrome da sofferenza respiratoria dell'adulto (ARDS) che possono essere fatali.
Sintomi che suggeriscono reazioni di tipo allergico sono stati riportati in rari casi; la metà di questi eventi era associata alla prima dose. In generale le segnalazioni sono state più comuni dopo somministrazione endovenosa, e in alcuni casi la ripresa della somministrazione ha comportato la ricomparsa dei sintomi.
Pazienti con neutropenia cronica grave (NCG)
Sono state riportate reazioni avverse in relazione alla terapia con Granulokine in pazienti affetti da NCG e per alcune di queste la frequenza tende a diminuire con il tempo.
Gli eventi clinici avversi più frequenti attribuibili a Granulokine sono stati dolore osseo e dolore muscolo-scheletrico generalizzato.
Altri eventi osservati comprendono splenomegalia, che può essere progressiva in una minoranza dei casi, e piastrinopenia. Cefalea e diarrea sono stati riportati subito dopo l'inizio della terapia con Granulokine in meno del 10% dei pazienti. Anemia ed epistassi sono state riportate con una incidenza simile ma solo dopo somministrazione prolungata.
Sono stati osservati incrementi transitori dell'uricemia, della lattico-deidrogenasi e della fosfatasi alcalina, non associati a sintomi clinici. Sono state inoltre riportate riduzioni transitorie e moderate della glicemia misurata non a digiuno.
Eventi avversi, possibilmente correlati alla somministrazione di Granulokine e generalmente riscontrabili in meno del 2% dei pazienti con NCG sono stati: reazioni al livello del sito di iniezione, cefalea, epatomegalia, artralgia, alopecia, osteoporosi e rash.
Nel corso di somministrazioni prolungate è stata osservata nel 2% dei pazienti con NCG vasculite cutanea. In qualche raro caso si è notata proteinuria/ematuria.
Gli effetti del sovradosaggio di Granulokine non sono stati definiti. L'interruzione del trattamento provoca generalmente la diminuzione del 50% del numero dei neutrofili circolanti entro 1-2 giorni, con un ritorno ai livelli fisiologici in 1-7 giorni.
Il G-CSF umano è una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio di granulociti neutrofili funzionali dal midollo osseo.
Granulokine, che contiene filgrastim, provoca un notevole aumento del numero dei neutrofili periferici entro 24 ore, ed un incremento trascurabile dei monociti.
In alcuni pazienti affetti da neutropenia cronica grave, Granulokine può inoltre indurre un incremento trascurabile del numero degli eosinofili e dei basofili rispetto ai valori basali; alcuni di questi pazienti possono presentare eosinofilia o basofilia già prima del trattamento.
Nell'ambito posologico raccomandato, l'aumento del numero dei neutrofili è dose-dipendente.
I neutrofili prodotti in risposta a Granulokine mostrano una funzionalità normale o aumentata, come dimostrato da studi sulla chemiotassi e sulle proprietà fagocitarie.
Al termine del trattamento con Granulokine, il numero dei neutrofili circolanti diminuisce del 50% in 1-2 giorni tornando ai livelli fisiologici in 1-7 giorni.
L'uso di Granulokine, in pazienti che sono stati sottoposti a chemioterapia citotossica, porta ad una significativa riduzione dell'incidenza, della gravità e della durata della neutropenia e della neutropenia febbrile.
Il trattamento con Granulokine riduce significativamente la durata della neutropenia febbrile, dell'uso di antibiotici e dell'ospedalizzazione dopo chemioterapia di induzione per leucemia mieloide acuta o terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo. L'incidenza di febbre e di infezioni documentate non erano ridotte in entrambe queste aree. La durata della febbre non era ridotta dopo terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo.
L'impiego di Granulokine da solo o dopo chemioterapia è in grado di mobilizzare le cellule progenitrici emopoietiche nel sangue periferico. Queste cellule autologhe progenitrici del sangue periferico (PBPC) possono essere raccolte e reinfuse dopo terapia citotossica ad alte dosi, in alternativa o in aggiunta al trapianto di midollo osseo.
L'infusione di PBPC accelera il recupero emopoietico riducendo la durata del rischio di complicazioni emorragiche e la necessità di trasfusioni di piastrine.
L'uso di Granulokine in pazienti adulti o pediatrici con neutropenia cronica grave (neutropenia congenita grave, ciclica, idiopatica) induce un incremento prolungato della conta assoluta dei neutrofili nel sangue periferico ed una riduzione delle complicanze infettive.
Sia dopo somministrazione per via sottocutanea che endovenosa, l'eliminazione di r-metHuG-CSF ha mostrato di seguire una cinetica di primo ordine.
L'emivita di eliminazione del r-metHuG-CSF è di circa 3,5 ore con una clearance di circa 0,6 ml/min/kg.
In pazienti sottoposti a trapianto autologo di midollo osseo, l'infusione continua di Granulokine per un periodo fino a 28 giorni non ha evidenziato accumulo del farmaco ed ha permesso di rilevare un'emivita comparabile. Esiste una correlazione lineare positiva tra la dose e la concentrazione plasmatica del r-metHuG-CSF somministrato sia per via sottocutanea che endovenosa. A seguito della somministrazione sottocutanea delle dosi raccomandate, le concentrazioni plasmatiche del farmaco si sono mantenute al di sopra di 10 ng/ml per 8-16 ore. Il volume di distribuzione plasmatico è di circa 150 ml/kg.
Non esistono dati preclinici di rilevanza per il medico in aggiunta a quelli già inclusi nelle altre sezioni del RCP.
Granulokine è una preparazione liquida sterile, limpida, incolore. Ogni flacone monouso e ogni siringa preriempita monouso di Granulokine contiene 30 milioni di unità/ml (300 mg/ml) di filgrastim sciolti in una soluzione sterile senza conservanti contenente acetato (0,59 mg/ml), sorbitolo (50 mg/ml), polisorbato 80 (0,04 mg/ml), e sodio (0,035 mg/ml) in acqua per preparazioni iniettabili.
Il farmaco non deve essere diluito con soluzioni saline.
Alle condizioni di conservazione raccomandate, Granulokine è stabile per 24 mesi.
Granulokine 30 e Granulokine 48 devono essere conservati in frigorifero a temperatura compresa tra 2°C e 8°C.
L'esposizione accidentale a temperature di congelamento non pregiudica la stabilità di Granulokine.
Granulokine non deve essere usato dopo la data di scadenza indicata.
Le soluzioni diluite di Granulokine devono essere preparate non prima delle 24 ore precedenti la somministrazione, e devono essere conservate in frigorifero a temperatura compresa tra 2°C e 8°C.
Granulokine non contiene conservanti. In considerazione del possibile rischio di contaminazione microbica, i flaconi e le siringhe di Granulokine sono monouso. La soluzione rimanente dopo il prelievo deve essere eliminata.
Granulokine 30 è disponibile in flaconi iniettabili di vetro incolore con tappo in gomma o in siringhe preriempite, contenenti 30 milioni di Unità equivalenti a 300 mg di filgrastim.
Granulokine 48 è disponibile in flaconi iniettabili di vetro incolore con tappo in gomma o in siringhe preriempite, contenenti 48 milioni di Unità equivalenti a 480 mg di filgrastim.
In caso di necessità, Granulokine può essere diluito in soluzione glucosata al 5%.
Una volta diluito Granulokine può essere adsorbito da materiali in vetro e plastica. Si consiglia di non diluire a concentrazioni inferiori a 0,2 MU (2 mg) per ml.
Se Granulokine viene somministrato diluito ad una concentrazione inferiore a 1,5 MU (15 mg) per ml, alla soluzione di infusione si deve aggiungere albumina umana sierica fino alla concentrazione di 2 mg/ml. Ad esempio: in un volume da iniettare di 20 ml, a una dose totale di Granulokine inferiore a 30 MU (300 mg), si deve aggiungere 0,2 ml di albumina umana al 20% (Ph.Eur.).
Granulokine 30 - 1 flacone iniettabile 1,0 ml 30 MU
Granulokine 30 - 1 siringa preriempita monouso 1,0 ml 30 MU
Granulokine diluito in soluzione glucosata al 5%, è compatibile con il vetro e con numerose materie plastiche compreso PVC, poliolefina (copolimero del polipropilene e del polietilene) e polipropilene.
Granulokine 48 - 1 flacone iniettabile 1,6 ml
Granulokine 48 - 1 siringa preriempita monouso 1,6 ml
ROCHE S.p.A.
Piazza Durante, 11 - 20131 Milano
Granulokine 30, 1 flacone iniettabile 1,0 ml AIC n. 027772033/M
Granulokine 48, 1 flacone iniettabile 1,6 ml AIC n. 027772045/M
Granulokine 30, 1 siringa preriempita monouso 1,0 ml
AIC n. 027772072/M
Granulokine 48, 1 siringa preriempita monouso 1,6 ml
AIC n. 027772084/M
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Data della prima autorizzazione:
Granulokine 30 , 1 flacone iniettabile 1,0 ml - 12 settembre 1991
Granulokine 48 , 1 flacone iniettabile 1,6 ml - 12 settembre 1991
Granulokine 30 , 1 siringa preriempita monouso 1,0 ml - novembre 1997
Granulokine 48 , 1 siringa preriempita monouso 1,6 ml - novembre 1997
Rinnovo: Ottobre 1998.
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Novembre 1999
Granulokine su licenza Amgen Inc.
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