GLIVEC 100 mg capsule rigide
Ogni capsula contiene 100 mg di imatinib (come mesilato).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
Capsule rigide
Polvere di colore da bianco a giallo in una capsula opaca di colore da arancione a grigio-arancione, con la scritta "NVR SI".
Glivec è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia (bcr-abl) positivo in fase cronica dopo il fallimento della terapia con interferone-alfa, o in fase accelerata o in crisi blastica.
L'efficacia di Glivec si basa sui valori globali di risposta ematologica e citogenetica. Non ci sono sperimentazioni cliniche controllate che dimostrino un beneficio clinico o un aumento della sopravvivenza.
La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con LMC.
La dose prescritta deve essere somministrata per via orale, in un'unica somministrazione giornaliera durante un pasto e con un abbondante bicchiere d’acqua.
Per i pazienti con LMC in fase cronica il dosaggio raccomandato di Glivec è di 400 mg/die. La LMC si definisce in fase cronica quando sono soddisfatti tutti i seguenti criteri: blasti nel sangue e nel midollo osseo <15%, basofili nel sangue periferico <20%, piastrine >100 x 109/l.
Per i pazienti in fase accelerata il dosaggio raccomandato di Glivec è di 600 mg/die. La fase accelerata è definita dalla presenza di uno qualsiasi dei seguenti fattori: blasti nel sangue o nel midollo osseo ³15% ma <30%, blasti più promielociti nel sangue o nel midollo osseo ³30 % (purché i blasti siano <30%), basofili nel sangue periferico ³20 %, piastrine non correlate alla terapia <100 x 109/l.
Per i pazienti in crisi blastica il dosaggio raccomandato di Glivec è di 600 mg/die. La crisi blastica è definita dalla presenza di blasti nel sangue o nel midollo osseo ³30% o da malattia extramidollare diversa dalla epatosplenomegalia.
Durata del trattamento
Negli studi clinici, il trattamento con Glivec è continuato fino alla progressione della malattia. Non è stato studiato l'effetto dell'interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica completa.
E’ possibile aumentare le dosi da 400 mg a 600 mg nei pazienti con malattia in fase cronica o da 600 mg ad un massimo di 800 mg (somministrati con dosi da 400 mg due volte al giorno) nei pazienti con malattia in fase accelerata o crisi blastica in assenza di gravi reazioni avverse al farmaco e grave neutropenia o trombocitopenia non associata alla leucemia nelle seguenti condizioni: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancato ottenimento di una risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento; perdita di una risposta ematologica precedentemente ottenuta. I pazienti devono essere strettamente monitorati a seguito dell'aumento della dose dato il potenziale aumento di incidenza degli eventi avversi a dosaggi superiori.
Reazioni avverse non ematologiche
Se dovesse presentarsi una reazione avversa non ematologica con l'uso di Glivec, il trattamento deve essere sospeso fino alla risoluzione dell’evento. In seguito il trattamento può essere ripreso in modo appropriato, a seconda della gravità iniziale dell’evento.
Se si verificano innalzamenti dei livelli di bilirubina superiori a 3 volte i normali limiti massimi istituzionali ("Institutional upper limit of normal" IULN) o dei livelli di transaminasi epatiche superiori a 5 volte i limiti IULN, Glivec deve essere sospeso fintanto che i livelli di bilirubina siano tornati a valori inferiori a 1,5 volte i limiti IULN e i livelli di transaminasi inferiori a 2,5 volte i limiti IULN. Il trattamento con Glivec potrebbe essere continuato con un dosaggio giornaliero ridotti (i.e., 400 mg - 300 mg o 600 mg - 400 mg).
Reazioni avverse ematologiche
Si raccomanda una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento in caso di grave neutropenia e trombocitopenia, come indicato nella tabella seguente.
Aggiustamenti della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia
<
|
LMC in fase cronica (dose iniziale 400 mg) |
ANC < 1,0 x109/l e/o piastrine < 50 x109/l |
Sospendere Glivec fino a ANC ³ 1,5 x109/l e piastrine ³ 75 x109/l. Riprendere il trattamento con Glivec alla dose di 400 mg. In caso si ripresenti ANC < 1,0 x109/l e/o piastrine < 50 x109/l, ripetere la fase 1 e la somministrazione di Glivec ad un dosaggio ridotto di 300 mg. |
|
LMC in fase accelerata e crisi blastica (dose iniziale 600 mg) |
1ANC < 0,5 x109/l e/o piastrine < 10 x109/l |
Controllare se la citopenia è correlata alla leucemia (aspirazione o biopsia del midollo). Se la citopenia non è correlata alla leucemia, ridurre la dose di Glivec a 400 mg. Se la citopenia persiste per 2 settimane, ridurre ulteriormente a 300 mg. Se la citopenia persiste per 4 settimane e continua a non essere correlata alla leucemia, sospendere Glivec finché ANC ³ 1 x109/l e le piastrine ³ 20 x109/l, quindi riprendere il trattamento a 300 mg. |
|
ANC = conta assoluta dei neutrofili |
||
|
1 che subentri dopo almeno 1 mese di trattamento |
||
Uso pediatrico: La sicurezza e l’efficacia di Glivec in pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state accertate. I soli dati ad oggi disponibili sono insufficienti a consigliare l'uso del prodotto in questo gruppo di pazienti.
Insufficienza epatica: Poiché non sono stati condotti studi clinici con Glivec in pazienti con diminuita funzionalità epatica, non possono essere fornite specifiche raccomandazioni riguardo l'adeguamento del dosaggio. Poiché imatinib è principalmente metabolizzato attraverso il fegato, si può prevedere che l'esposizione a Glivec aumenti se la funzionalità epatica è compromessa e Glivec deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Insufficienza renale: Non sono stati condotti studi clinici con Glivec in pazienti con diminuita funzionalità renale (gli studi escludevano pazienti con concentrazioni di creatinina sierica di più di 2 volte superiori il limite massimo del range di normalità). Imatinib ed i suoi metaboliti non sono significativamente escreti attraverso i reni. Poiché la clearance renale di imatinib è trascurabile, non si prevede una diminuzione nella clearance corporea totale nei pazienti affetti da insufficienza renale. Comunque, si raccomanda cautela nei pazienti affetti da grave insufficienza renale.
Pazienti anziani: La farmacocinetica di imatinib negli anziani non è stata specificamente studiata. Nei pazienti adulti non si sono osservate significative differenze farmaconinetiche correlate all'età negli studi clinici che comprendevano più del 20% dei pazienti di 65 anni o di età superiore. Non è necessaria una specifica raccomandazione della dose nei pazienti anziani.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Quando Glivec è somministrato insieme ad altri farmaci, sono possibili interazioni farmacologiche (vedere paragrafo 4.5).
Un paziente, che assumeva regolarmente paracetamolo per la febbre, è deceduto per grave insufficienza epatica. Sebbene l'eziologia sia attualmente sconosciuta, si deve prestare cautela quando si assume paracetamolo.
Glivec deve essere somministrato durante i pasti e con un abbondante bicchiere d’acqua per ridurre al minimo il rischio di irritazioni gastrointestinali.
Il metabolismo di Glivec è principalmente epatico, e solo il 13% dell'escrezione avviene attraverso i reni. Non vi sono attualmente studi clinici con Glivec in pazienti con insufficienza epatica o renale. Glivec non deve essere usato in pazienti con grave insufficienza epatica eccetto se chiaramente necessario. In questi casi, l'esame del sangue periferico e gli enzimi epatici devono essere attentamente monitorati. (Vedere paragrafo 4.2 e 4.8).
Sono stati segnalati casi di grave ritenzione di fluidi (effusione pleurica, edema, edema polmonare, ascite) approssimativamente nell’1-2% dei pazienti trattati con Glivec. Pertanto è altamente raccomandato di pesare regolarmente i pazienti. Un imprevisto rapido aumento di peso deve essere accuratamente esaminato e se necessario devono essere adottate appropriate cure di supporto e misure terapeutiche. Negli studi clinici, vi è un aumento dell'incidenza di questi eventi in pazienti anziani e in quelli con storia pregressa di malattie cardiache.
Analisi di laboratorio
Durante la terapia con Glivec effettuare regolarmente un conteggio ematico completo. Il trattamento con Glivec di pazienti affetti da LMC è stato associato a neutropenia o trombocitopenia. Tuttavia il verificarsi di queste citopenie è probabilmente correlato allo stadio della malattia trattata ed è risultato più frequente nei pazienti con LMC in fase accelerata o crisi blastica rispetto ai pazienti con LMC in fase cronica. Il trattamento con Glivec può essere interrotto o la dose può essere ridotta come raccomandato nel paragrafo 4.2 (Posologia e modo di somministrazione).
Nei pazienti trattati con Glivec la funzione epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina) deve essere monitorata regolarmente.
Glivec e i suoi metaboliti non sono escreti in misura significativa attraverso i reni (13%). E’ noto che la clearance della creatinina diminuisce con l’età e che l’età non influisce significativamente sulla cinetica di Glivec.
Medicinali che possono alterare le concentrazioni plasmatiche di imatinib
Medicinali che potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di imatinib:
Le sostanze che inibiscono l’attività dell’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (esempio ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina) potrebbero ridurre il metabolismo ed aumentare le concentrazioni di imatinib. E’ stato riscontrato un significativo aumento dell’esposizione a imatinib (i valori medi di Cmax e di AUC di imatinib sono aumentati rispettivamente del 26% e del 40%) nei soggetti sani in caso di somministrazione contemporanea di una singola dose di ketoconazolo (un inibitore di CYP3A4). E' necessaria cautela nella somministrazione di Glivec con la famiglia di inibitori CYP3A4.
Medicinali che potrebbero ridurre le concentrazioni plasmatiche di imatinib:
Le sostanze che stimolano l’attività del CYP3A4 potrebbero aumentare il metabolismo e ridurre le concentrazioni plasmatiche di imatinib. La somministrazione contemporanea con farmaci che stimolano il CYP3A4 (es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale o hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) può ridurre l’esposizione a Glivec. Comunque non sono stati condotti studi specifici, ma un paziente in terapia cronica con fenitoina (un induttore del CYP3A4), al quale è stata somministrata una dose giornaliera di 350 mg di Glivec ha avuto l'AUC0-24 di circa un quinto della AUC0-24 tipica di 20 µg•h/ml. Questo probabilmente riflette l'induzione di CYP3A4 da parte della fenitoina. Pertanto si raccomanda cautela.
Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da Glivec
Imatinib aumenta i valori medi Cmax e AUC della simvastatina (substrato del CYP3A4) rispettivamente di 2 e 3,5 volte, indicando un'inibizione del CYP3A4 da parte di imatinib. Si raccomanda quindi cautela nella somministrazione di Glivec con substrati del CYP3A4 con una stretta finestra terapeutica (es. ciclosporina e pimozide) e si devono avvertire i pazienti di evitare o limitare l’uso di farmaci da banco e farmaci su prescrizione contenenti paracetamolo. Glivec potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati da CYP3A4 (es. triazolo-benzodiazepina, didiropiridina, bloccanti dei canali del calcio, alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi, i.e. statine etc.).
Poiché la warfarina è metabolizzata dal CYP2C9, i pazienti che richiedono anticoagulanti dovrebbero ricevere eparina standard o di basso peso molecolare.
In vitro Glivec inibisce l’attività dell’isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 a concentrazioni simili a quelle che influiscono sull’attività del CYP3A4. L’esposizione sistemica a substrati del CYP2D6 viene quindi potenzialmente aumentata in caso di somministrazione contemporanea con Glivec. Comunque non sono stati condotti studi specifici e si raccomanda cautela.
Gravidanza
Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di imatinib nelle donne in gravidanza. Comunque gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere 5.3) ed il rischio potenziale per il feto è sconosciuto. Glivec non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. In caso di somministrazione in gravidanza, informare la paziente circa il potenziale rischio per il feto. Alle donne in età fertile deve essere segnalata la necessità di utilizzare una efficace contraccezione durante il trattamento.
Allattamento
Non è noto se imatinib sia escreto nel latte materno. Negli animali, imatinib e/o i suoi metaboliti sono ampiamente escreti nel latte. Pertanto le donne che stanno assumendo Glivec non devono allattare.
Sebbene non siano state riportate specifiche segnalazioni, i pazienti devono essere avvisati che potrebbero comparire effetti indesiderati come capogiri o offuscamento della vista durante il trattamento con imatinib. Perciò si raccomanda attenzione durante la guida di veicoli e durante l'uso di macchinari.
I pazienti con stadi avanzati di LMC potrebbero presentare numerose condizioni cliniche poco chiare che rendono difficile valutare la causa degli eventi avversi data la varietà di sintomi correlati alla malattia di base, alla sua progressione e alla somministrazione contemporanea di numerosi medicinali.
Negli studi clinici la sospensione del farmaco per eventi avversi associati al farmaco stesso è stata osservata soltanto nell’1% dei pazienti nella fase cronica, nel 2% dei pazienti nella fase accelerata e nel 5% dei pazienti con crisi blastica.
Gli eventi avversi associati al farmaco segnalati più comunemente sono stati nausea lieve (56%), vomito (33%), diarrea (24%), mialgia (11%) e crampi muscolari (33%), ed eruzioni cutanee (25%). In tutti gli studi sono stati comunemente riscontrati edemi superficiali, descritti primariamente come edemi preorbitali (30%) o agli arti inferiori (17%). Tuttavia raramente questi edemi sono risultati gravi e possono essere gestiti con diuretici, altre misure di supporto o riducendo la dose di Glivec.
Vari eventi avversi come effusione pleurica, ascite, edemi polmonari e rapido aumento del peso corporeo con o senza edemi superficiali possono essere descritti collettivamente come “ritenzione di fluidi”. Questi eventi possono essere gestiti generalmente interrompendo il trattamento con Glivec e con diuretici o altre misure terapeutiche di supporto adeguate. Alcuni di questi eventi, tuttavia, possono essere gravi o rischiosi per la vita dei soggetti ed un paziente con crisi blastica è deceduto con un complesso quadro clinico di effusione pleurica, insufficienza cardiaca congestizia e insufficienza renale.
Reazioni avverse
Le reazioni avverse riportate in più di un caso isolato sono elencate di seguito, attraverso la classe degli organi e la loro frequenza, le frequenze sono classificate: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, £ 1/10), non comune (> 1/1000, £1/100).
|
Infezioni e infestazioni |
|
|
Non comune: |
Sepsi, polmonite, herpes simplex, herpes zoster, infezione delle vie respiratorie superiori |
|
Disturbi del sangue e sistema linfatico |
|
|
Molto comune: |
Neutropenia, trombocitopenia, anemia |
|
Comune: |
Neutropenia febbrile, pancitopenia |
|
|
|
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
|
|
Comune: |
Anoressia |
|
Non comune: |
Disidratazione, iperuricemia, ipocalemia, ipercalemia, iponatremia, aumento dell’appetito |
|
Disturbi psichiatrici |
|
|
Non comune: |
Depressione |
|
Disturbi del sistema nervoso |
|
|
Molto comune: |
Cefalea |
|
Comune: |
Vertigini, disturbi del gusto, parestesia, insonnia |
|
Non comune: |
Stroke emorragico, sincope, neuropatia periferica, ipoestesia, sonnolenza, emicrania |
|
Disturbi oculari |
|
|
Comune: |
Congiuntivite, aumento della lacrimazione |
|
Non comune: |
Irritazione oculare, visione sfocata, emorragia congiuntivale, secchezza oculare, edema orbitale |
|
Disturbi dell’apparato uditivo e vestibolare |
|
|
Non comune: |
Vertigini |
|
Disturbi cardiaci |
|
|
Non comune: |
Insufficienza cardiaca, edema polmonare, tachicardia |
|
Disturbi del sistema vascolare |
|
|
Non comune: |
Ematoma, ipertensione, ipotensione, rossore, raffreddamento delle estremità |
|
Disturbi respiratori, del torace e del mediastino |
|
|
Comune: |
Effusione pleurica, epistassi |
|
Non comune: |
Dispnea, tosse |
|
Disturbi dell'apparato gastrointestinale |
|
|
Molto comune: |
Nausea, vomito, diarrea, dispepsia |
|
Comune: |
Dolore addominale, distensione addominale, flatulenza, costipazione, bocca secca |
|
Non comune: |
Emorragia gastrointestinale, melena, ascite, ulcera gastrica, gastrite, riflusso gastro-esofageo, ulcerazione della bocca |
|
Disturbi del sistema epatobiliare |
|
|
Non comune: |
Ittero, aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia |
|
Disturbi della cute e annessi cutanei |
|
|
Molto comune: |
Edema periorbitale, dermatite/eczema/eruzione |
|
Comune: |
Edema facciale, edema palpebrale, prurito, eritema, secchezza cutanea, alopecia, sudorazioni notturne |
|
Non comune: |
Petecchia, aumento della sudorazione, orticaria, onioclasi, reazioni di fotosensibilità, porpora, angioedema |
|
Disturbi dell'apparato muscolo-scheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo |
|
|
Molto comune: |
Spasmi e crampi muscolari, dolore muscolo-scheletrico, gonfiore delle articolazioni |
|
Non comune: |
Sciatica |
|
Disturbi del sistema urinario |
|
|
Non comune: |
Insufficienza renale |
|
Disturbi del sistema riproduttivo e della mammella |
|
|
Non comune: |
Ginecomastia, aumento del seno, edema scrotale |
|
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione |
|
|
Molto comune: |
Ritenzione dei fluidi ed edema |
|
Comune: |
Piressia, fatica, debolezza, brividi |
|
Non comune: |
Malessere, emorragia |
|
Ricerche |
|
|
Comune: |
Aumentato peso corporeo |
|
Non comune: |
Aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della creatinina ematica, perdita di peso corporeo |
Anomalie nelle analisi di laboratorio:
Le citopenie, ed in particolare la neutropenia e la trombocitopenia, sono state di riscontro comune in tutti gli studi, con l’indicazione di una maggiore frequenza ad alte dosi ³750� mg (studio fase I). Tuttavia la comparsa di citopenia è risultata dipendere chiaramente anche dallo stadio della malattia, dove la frequenza di neutropenia (ANC < 1,0 x109/l) e trombocitopenia (conteggio delle piastrine < 50 x109/l) di grado 3 o 4 è risultata di 2 e 3 volte superiore nei pazienti in crisi blastica e in fase accelerata (58-62% e 42-58% rispettivamente per la neutropenia e la trombocitopenia) rispetto alla LMC in fase cronica (33% neutropenia e 17% trombocitopenia). Nella LMC in fase cronica, la neutropenia (ANC < 0,5 x109/l) e la trombocitopenia (conteggio delle piastrine < 10 x109/l) di grado 4 sono state osservate rispettivamente nell’8% e in meno dell’1% dei pazienti. La durata media degli episodi neutropenici e trombocitopenici variava in genere rispettivamente da 2 a 3 settimane e da 3 a 4 settimane. Questi eventi possono essere gestiti generalmente sia con una riduzione della dose sia con l'interruzione del trattamento con Glivec. Tuttavia in casi rari possono portare ad una sospensione permanente del trattamento.
Un grave aumento delle transaminasi o della bilirubina è risultato non comune (< 3% dei pazienti) e generalmente è stato gestito con una riduzione della dose o con una interruzione del trattamento (la durata media di questi episodi è stata approssimativamente di una settimana). Il trattamento è stato sospeso permanentemente in meno dello 0,5% dei pazienti a causa di anomalie nelle analisi epatiche di laboratorio. Tuttavia un paziente in fase accelerata è deceduto per insufficienza epatica acuta e non è stato possibile escludere un’interazione del farmaco con dosi elevate di paracetamolo (vedi paragrafo 4.5).
L'esperienza con dosi superiori a 800 mg è limitata. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere osservato e deve essere somministrato un appropriato trattamento di supporto.
Un paziente con crisi blastica mieloide ha assunto inavvertitamente 1200 mg di Glivec per 6 giorni e ha manifestato aumenti di creatinina sierica di Grado 1, asciti di Grado 2 e aumento dei livelli di transaminasi epatiche, e aumenti di bilirubina di Grado 3. Il trattamento è stato temporaneamente interrotto e vi è stata una completa regressione di tutte le anormalità entro una settimana. Il trattamento è stato ripreso alla dose di 400 mg senza la ricomparsa dei problemi.
Categoria farmacoterapeutica: inibitore della protein-tirosin chinasi, codice ATC: {da determinarsi}
Imatinib è un inibitore della protein-tirosin chinasi che inibisce potentemente la tirosin-chinasi Bcr-Abl ai livelli in vitro, a livello cellulare ein vivo. Il composto inibisce selettivamente la proliferazione e induce l'apoptosi nelle linee cellulari positive Bcr-Abl e nelle cellule leucemiche fresche prelevate da pazienti affetti da LMC positiva al cromosoma Philadelphia e da leucemia linfoblastica acuta (ALL).
In vivo il composto evidenzia una attività antitumorale come agente singolo nei modelli animali con cellule tumorali positive a Bcr-Abl.
Imatinib è inoltre un potente inibitore del recettore delle tirosin chinasi per il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) e per il fattore della cellula staminale (SCF), c-Kit.
Studi clinici
L'efficacia di Glivec si basa sui valori globali di risposta ematologica e citogenetica. Non ci sono sperimentazioni cliniche controllate che dimostrino un beneficio clinico, come miglioramento dei sintomi correlati alla malattia o un aumento della sopravvivenza.
Sono stati condotti tre grandi studi internazionali fase II, aperti, non controllati, in pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) positiva al cromosoma Philadelphia (Ph+) con la malattia in fase avanzata, accelerata o in crisi blastica, altre leucemie Ph+ o con la LMC in fase cronica, ma che non hanno tratto beneficio da una precedente terapia con interferone-alfa (IFN).
In tutti gli studi clinici il 40% dei pazienti era di età ³ 60 anni e il 10–12% dei pazienti era di età ³ 70 anni.
Fase cronica, fallimento della terapia con interferone: 532 pazienti sono stati trattati con una dose iniziale di 400 mg. I pazienti erano distribuiti in tre categorie principali: insufficienza ematologica (29%), insufficienza citogenetica (35%) o intolleranza all’interferone (36%). I pazienti erano stati precedentemente sottoposti mediamente ad una terapia di 14 mesi con IFN a dosi ³ 25 x106�IU/settimana e si trovavano tutti in fase cronica avanzata, con un tempo medio di 32 mesi dalla diagnosi. La variabile primaria di efficacia dello studio era il tasso di risposta citogenetica maggiore (risposta completa più parziale, metafasi Ph+ dallo 0 al 34% a livello del midollo osseo).
In questo studio il 49% dei pazienti ha raggiunto una risposta citogenetica maggiore che è risultata completa nel 30% dei pazienti (confermata per il 16%) (Tabella 1). Una risposta ematologica completa è stata ottenuta nell’88% dei pazienti.
Fase accelerata: sono stati arruolati nello studio 235 pazienti con la malattia in fase accelerata. I primi 77 pazienti hanno cominciato il trattamento a 400 mg, in seguito il protocollo è stato corretto per permettere dosi maggiori ed i restanti 158 pazienti hanno cominciato il trattamento a 600 mg.
La variabile primaria di efficacia era il tasso di risposta ematologica, riportato come risposta ematologica completa, nessuna evidenza di leucemia (vale a dire clearance dei blasti dal midollo e dal sangue ma senza un pieno recupero ematico periferico come si ha invece per le risposte complete), oppure ritorno alla LMC in fase cronica. Una risposta ematologica confermata è stata ottenuta nel 63% dei pazienti (Tabella 1). Fatto importante, nel 21% dei pazienti è stata raggiunta anche una rilevante risposta citogenetica, che è risultata completa nel 14% dei pazienti (confermata per il 4%). Per i pazienti trattati a 600 mg, la stima su 9 mesi del tasso di sopravvivenza senza progressione e sopravvivenza globale è rispettivamente del 68% e dell’83%.
La loro sopravvivenza media stimata è stata di 5 mesi.
Crisi blastica mieloide: Sono stati arruolati 260 pazienti con crisi blastica mieloide. 95 (37%) erano stati precedentemente sottoposti a chemioterapia per il trattamento della malattia in fase accelerata o crisi blastica (“pazienti pretrattati”), mentre 165 (63%) non era stato trattato (“pazienti non trattati”). I primi 37 pazienti hanno iniziato il trattamento con 400 mg, in seguito il protocollo è stato corretto per permettere dosi superiori ed i restanti 223 pazienti hanno iniziato il trattamento con 600 mg.
La variabile di efficacia primaria era il tasso di risposta ematologica, riportato come risposta ematologica completa, nessuna evidenza di leucemia o ritorno alla LMC in fase cronica, utilizzando gli stessi criteri dello studio per la fase accelerata. In questo studio il 26% dei pazienti ha raggiunto una risposta ematologica (30% nei pazienti precedentemente non trattati e 19% nei pazienti precedentemente trattati). Il tasso di risposta è risultato quindi più elevato nei pazienti trattati con 600 mg (29%) rispetto ai pazienti trattati con 400 mg (11%, p=0,0220). La stima della sopravvivenza media dei pazienti precedentemente non trattati e di quelli trattati era rispettivamente di 7,1 e 5,2 mesi.
Crisi blastica linfoide: un numero limitato di pazienti sono stati arruolati negli studi di fasi I (n= 10). Il valore della risposta ematologica era del 70%, con una durata di 2-3 mesi.
Tabella 1��� Risposta in studi clinici in pazienti con LMC
|
|
Studio 0110 Fase cronica, fallimento terapia IFN (n=532) |
Studio 0109 Fase accelerata (n=235) |
Studio 0102 Crisi blastica mieloide (n=260) |
|
|
% di pazienti (CI95%) |
||
|
Risposta ematologica1 |
88% (84,9-90,6) |
63% (56,5-69,2) |
26% (20,9-31,9) |
|
Risposta ematologica completa (REC) |
88% |
28% |
4% |
|
Nessuna evidenza di leucemia (NEL) |
Non pertinente |
11% |
3% |
|
Ritorno alla fase cronica (RFC) |
Non pertinente |
24% |
19% |
|
Risposta citogenetica maggiore2 (Confermato3) [95% CI] |
49% (45,1-53,8) (16%) [11,8-18,0I] |
21% (16,2-27,1) (4%) [2,1-7,7] |
13,5% (9,6-18,2) (1%) 0,2-3,3 |
|
Completa |
30% |
14% |
5% |
|
Parziale |
19% |
7% |
8,5% |
|
1Criteri della risposta ematologica (tutte le risposte devono essere confermate dopo ³ 4 settimane): REC:� Studio 0110 [WBC < 10 x109/l, piastrine < 450 x109/l, mielociti+metamielociti < 5% nel sangue, assenza di blasti e di promielociti nel sangue, basofili < 20%, nessun coinvolgimento extramidollare] e negli studi 0102 e 0109 [ANC ³ 1,5 x109/l, piastrine ³ 100 x109/l, assenza di blasti nel sangue, blasti midollari < 5% e nessuna malattia extramidollare] NEL� Stessi criteri di REC ma ANC ³ 1 x109/l e piastrine ³ 20 x109/l (solo 0102 e 0109) RFC�� < 15% blasti nel MO e nel SP, < 30% blasti+promielociti nel MO e nel SP, < 20% basofili nel SP, nessuna malattia extramidollare se non milza e fegato (solo per il 0102 e 0109). MO = midollo osseo, SP = sangue periferico 2Criteri della risposta citogenetica: Una risposta rilevante combina sia le risposte complete che parziali: completa (0% P metafasi Ph+), parziale (1–35%). 3 Risposta citogenetica completa confermata da un secondo esame citogenetico del midollo osseo eseguito almeno una volta al mese dopo l'indagine iniziale del midollo osseo. |
|||
Farmacocinetica di Glivec
La farmacocinetica di Glivec è stata valutata in un range di dosaggio da 25 a 1000 mg. I profili farmacocinetici plasmatici sono stati analizzati il giorno 1 e il giorno 7 o il giorno 28, entro i quali le concentrazioni plasmatiche avevano raggiunto lo steady state.
Assorbimento
La biodisponibilità media assoluta per la formulazione in capsule è del 98%. Vi è un'elevata variabilità tra i pazienti per nei livelli plasmatici di AUC di imatinib dopo una dose orale. Se somministrato con un pasto ad elevato contenuto di grassi, il tasso dell’assorbimento di imatinib era ridotto in modo minimo (riduzione del 11% di Cmax e prolungamento di tmax di 1,5 h), con una lieve diminuzione dell’AUC (7,4%) in rapporto alle condizioni di digiuno.
Distribuzione
Alle concentrazioni clinicamente rilevanti di imatinib, il legame alle proteine plasmatiche, sulla base degli esperimenti in vitro, era approssimativamente del 95%, principalmente all'albumina e alle glicoproteine alfa-acide, con un minimo legame alle lipotroteine.
Metabolismo
Il principale metabolita circolante nell'uomo è il derivato N-demetilato della piperazina che mostra in vitro un'attività simile alla molecola da cui deriva. E' emerso che l'AUC plasmatica di questo metabolita è soltanto il 16% dell’AUC di imatinib.
Imatinib e il metabolita N-demetilato erano insieme responsabili circa del 65% della radioattività in circolo (AUC(0-48h)). Il resto della radioattività in circolo era da ricondurre ad un numero di metaboliti minori.
I risultatiin vitro mostravano che il CYP3A4 era il maggiore enzima umano P450 che catalizza la biotrasformazione di imatinib. Di tutto un gruppo di potenziali comedicazioni (paracetamolo, aciclovir, allopurinolo, amfotericina, citarabina, eritromicina, fluconazolo, idrossiurea, norfloxacina, penicillina V), solamente eritromicina (IC50 50 µM) e fluconazolo (IC50 118 µM) hanno mostrato un’inibizione del metabolismo di imatinib che poteva essere clinicamente rilevante.
Imatinibin vitro si è rivelato un inibitore competitivo dei substrati marcati per il CYP2C9, il CYP2D6 ed il CYP3A4/5. I valori Ki nei microsomi epatici umani erano rispettivamente 27, 7,5 e 7,9 μmol/l. Le concentrazioni plasmatiche massime di imatinib nei pazienti sono di 2 – 4 μmol/l, ed è dunque possibile un’inibizione metabolica mediata dal CYP2D6 e/o dal CYP3A4/5 dei farmaci somministrati in associazione. Imatinib non interferiva nella biotrasformazione del 5-fluorouracile ma inibiva il metabolismo del paclitaxel, come conseguenza dell’inibizione competitiva del CYP2C8 (Ki = 34,7�μM). Questo valore Ki è ben più elevato dei livelli plasmatici di imatinib attesi nei pazienti e non ci si attende quindi alcuna interazione con la somministrazione in associazione di 5-fluorouracile o del paclitaxel e di imatinib.
Eliminazione
In base al recupero del/dei composto/i dopo una dose orale di imatinib marcata con 14C, approssimativamente l’81% della dose era recuperata entro 7 giorni nelle feci (68% della dose) e nelle urine (13% della dose). Il 25% della dose era costituito da imatinib invariato (5% urina, 20% feci), il resto era rappresentato da metaboliti.
Farmacocinetica plasmatica
A seguito di somministrazione orale in volontari sani, il t½ era approssimativamente di 18 ore, suggerendo che la dose giornaliera unica è appropriata. L’aumento dell’AUC medio in seguito all’aumento della dose era lineare e proporzionale alla dose nel range di 25–1000 mg di imatinib dopo la somministrazione orale. La cinetica dell’imatinib non ha subito variazioni in caso di dosaggio ripetuto e l’accumulo è stato di 1,5–2,5 volte quello che si verifica allo steady-state dopo una dose unica giornaliera.
Farmacocinetica di popolazione
Dall’analisi della farmacocinetica di popolazione è emerso un limitato effetto dell’età sul volume di distribuzione (aumento del 12% in pazienti di età > 65 anni). Questa variazione non è ritenuta clinicamente significativa. L’effetto del peso corporeo sulla clearance dell’imatinib è tale che, per un paziente di 50 kg di peso, la clearance media prevista è 8,5 l/h, mentre per un paziente di 100 kg di peso, la clearance aumenterà fino a 11,8 l/h. Queste variazioni non sono considerate sufficienti per permettere un aggiustamento della dose in base ai chilogrammi di peso corporeo. Il sesso non ha alcun effetto sulla cinetica dell’imatinib.
Compromissione della funzione degli organi
Imatinib e i suoi metaboliti non sono escreti in misura significativa attraverso i reni. E’ prevedibile un aumento dell’esposizione a imatinib in presenza di una funzione epatica compromessa. Glivec deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 Posologia e modo si somministrazione e 4.4 Precauzioni).
Il profilo preclinico di sicurezza di imatinib è stato valutato nei topi, nei cani, nelle scimmie e nei conigli.
Gli studi sulla tossicità con dosi multiple hanno rivelato variazioni ematologiche da lievi a moderate nei topi, nei cani e nelle scimmie, accompagnate da variazioni a livello del midollo osseo nei topi e nei cani.
Il fegato era un organo bersaglio nei topi e nei cani. In entrambe le specie sono stati osservati aumenti da lievi a moderati nei livelli delle transaminasi e leggere diminuzioni nei livelli di colesterolo, dei trigliceridi, delle proteine totali e dell’albumina. Non è stata rilevata alcuna variazione epatica istopatologica nei topi. È stato osservato un grave livello di tossicità epatica nei cani sottoposti a terapia per 2 settimane, con elevati valori degli enzimi epatici, necrosi epatocellulare, necrosi ed iperplasia dei dotti biliari.
Sono stati riscontrati fenomeni di tossicità renale nelle scimmie sottoposte a terapia per 2 settimane, con mineralizzazione focale e dilatazione dei tubuli renali e nefropatia tubolare. In numerosi di questi animali è stato osservato un aumento dei livelli di azoto dell'urea ematica (BUN) e della creatinina. Nei topi è stata riscontrata un’iperplasia dell’epitelio di transizione nella papilla renale e nella vescica urinaria a dosaggi ≥ 6 mg/kg in uno studio di 13 settimane, senza riportare alcun cambiamento nei parametri del siero e dell’urina. Con il trattamento cronico di imatinib, si è osservato un aumento del tasso d’infezioni opportunistiche.
In uno studio di 39 settimane condotto sulle scimmie, non è stato stabilito alcun NOAEL alla dose minima di 15 mg/kg, che corrisponde approssimativamente ad un terzo della dose umana massima di 800 mg. calcolata in base alla superficie corporea. La terapia condotta su questi animali ha comportato un peggioramento delle infezioni malariche normalmente soppresse.
Imatinib non è stato considerato genotossico quando testato con un’analisi delle cellule batterichein vitro � (test di Ames), con un’analisi delle cellule di mammiferiin vitro (linfoma del topo) e con un test del micronucleo del topoin vivo. Si sono ottenuti effetti genotossici positivi per imatinib in un’analisi delle cellule di mammiferoin vitro (ovaia di criceto cinese) per la clastogenicità (aberrazione cromosomica) in presenza di attivazione metabolica. Due composti intermedi del processo di preparazione, che sono presenti anche nel prodotto finale, si sono dimostrati positivi alla mutagenesi nel test di Ames ed uno di questi è risultato inoltre positivo all’analisi del linfoma di topo.
In uno studio sulla fertilità condotto su topi maschi, con dosi corrispondenti approssimativamente alla dose clinica massima giornaliera di 800 mg, determinata in base alla superficie corporea, somministrate per 70 giorni prima dell’accoppiamento, il peso dei testicoli, quello dell’epididimo e la percentuale di sperma mobile sono scesi a 60 mg/kg. Tale fenomeno non è stato rilevato a dosaggi ≤ 20 mg/kg. Una riduzione da lieve a moderata della spermatogenesi è stata inoltre osservata nel cane con somministrazione orale di dosi ≥ 30 mg/kg. Quando è stato somministrato il dosaggio a topi femmina per 14 giorni, prima dell’accoppiamento e fino al sesto giorno di gestazione, non si è manifestato alcun effetto sull’accoppiamento o sul numero delle gravidanze. Con dosi di 60 mg/kg, i topi femmina hanno presentato una perdita del feto successiva all’impianto significativa ed un minor numero di feti vivi. Questo non è stato riscontrato a dosaggi ≤ 20 mg/kg.
Imatinib si è rivelato teratogenico nei topi quando somministrato durante l’organogenesi a dosaggi ≥ 100 mg/kg, che equivalgono approssimativamente alla dose clinica massima di 800 mg/kg, determinata in relazione alla superficie corporea. Gli effetti teratogenici includevano exencefalia o encefalocele, assenza/riduzione delle ossa frontali ed assenza delle ossa parietali. Tali effetti non sono stati osservati a dosaggi ≤ 30 mg/kg.
Non sono stati condotti studi sulle proprietà cancerogene.
Contenuto della capsula:����������� Cellulosa microcristallina
Crospovidone
Magnesio stearato
Silice colloidale, anidra
Involucro della capsula:������������ Gelatina
Ferro ossido rosso (E172)
Ferro ossido giallo (E172)
Titanio diossido (E171)
���������
Inchiostro di stampa:���������������� Ferro ossido rosso (E172)
����������������������������������������������� Gommalacca
����������������������������������������������� Lecitina di soia
Non pertinente
2 anni
Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.
Conservare nella confezione originale.
Blister in PVC /alluminio.
Confezioni da 24, 48, 96, 120 e 180 capsule. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Non vi sono speciali richieste.
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
REGNO UNITO
24 capsule rigide da 100 mg��� EU/1/01/198/002 - Numero di identificazione Nazionale: 035372022/E
48 capsule rigide da 100 mg��� EU/1/01/198/003 - Numero di identificazione Nazionale: 035372034/E
96 capsule rigide da 100 mg��� EU/1/01/198/004 - Numero di identificazione Nazionale: 035372046/E
120 capsule rigide da 100 mg�� EU/1/01/198/005 - Numero di identificazione Nazionale: 035372059/E
180 capsule rigide da 100 mg�� EU/1/01/198/006 - Numero di identificazione Nazionale: 035372061/E
-----
07.11.2001
- [Vedi Indice]
-----