Ogni flaconcino da 4 mg contiene 4 mg di topotecan sotto forma
di topotecan cloridrato.
Polvere per concentrato per soluzione per infusione
endovenosa.
- [Vedi Indice]
Topotecan è indicato nel trattamento di pazienti
affetti da carcinoma metastatizzato dell’ovaio dopo esito
negativo della terapia di prima linea o delle successive
terapie.
�
L’uso di topotecan deve essere limitato a unita’
specializzate nella somministrazione di chemioterapia citotossica
e deve essere somministrato solo sotto la direzione di un medico
esperto nell’uso della chemioterapia.
Dose iniziale
La dose raccomandata di topotecan è di 1,5
mg/m2 di superficie corporea/die, somministrata
per infusione endovenosa giornaliera della durata di 30 minuti,
per 5 giorni consecutivi, con un intervallo di 3 settimane tra
l'inizio di ciascun ciclo.� Se ben tollerato, il trattamento
può continuare fino a progressione della malattia (vedere
sezioni 4.8 Effetti indesiderati e 5.1 Proprietà
farmacodinamiche).
Per accedere al primo ciclo di trattamento con topotecan, i
pazienti devono avere un valore iniziale di neutrofili ³ 1,5
x109/l, eun conteggio delle piastrine
³100 x 109/l.
Con topotecan non è richiesta alcuna pre-medicazione
periodica per effetti indesiderati di natura non ematologica.
Topotecan deve essere ricostituito e ulteriormente diluito
prima della somministrazione (vedere sezione 6.6 Istruzioni per
l'impiego e la manipolazione e per lo smaltimento).
Dosi successive
Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente se il
valore dei neutrofili non è ³1 x 109/l, il
conteggio delle piastrine non è ³100 x
109/l e il tasso di emoglobina non è ³9
g/dl (dopo trasfusione, se ritenuta necessaria).
I pazienti che presentano una grave neutropenia (neutrofili
< 0,5 x 109/l) per 7 giorni o più, o una
grave neutropenia associata a febbre o infezione, o che, a causa
della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento,
devonoessere trattati come segue:
o
ricevere una dose ridotta, es. 1,25 mg/m2/die (o,
successivamente, ulteriormente ridotta fino a 1,0
mg/m2/die, se necessario)
oppure
per mantenere la dose iniziale di topotecan, ricevere G-CSF
come profilassi per i cicli successivi , iniziando dal sesto
giorno del ciclo (il giorno dopo il completamento della
somministrazione di topotecan).� Se la neutropenia non e’
adeguatamente controllata mediante somministrazione di G-CSF le
dosi di topotecan devonoessere ridotte.
Ridurre analogamente le dosi anche quando il conteggio delle
piastrine scende al di sotto di 25 x 109/l.� Nelle
sperimentazioni cliniche il trattamento con topotecan è
stato interrotto quando, dopo riduzione della dose a 1,0
mg/m2 , si sarebbe richiesta una ulteriore riduzione
per mantenere sotto controllo gli effetti indesiderati.
Dosaggio in pazienti con insufficienza renale
Non sono disponibili informazioni sufficienti per suggerire
modalità di trattamento dei pazienti con clearance della
creatinina < 20 ml/min.� Un numero ridotto di dati indica che
la dose dovrebbe essere diminuita in pazienti con insufficienza
renale di grado moderato.� Nei pazienti con clearance della
creatinina compresa tra 20 e 39 ml/min la dose consigliata
è di 0,75 mg/m2/die.
�
Topotecan è controindicato nei pazienti che abbiano precedenti di grave ipersensibilità a topotecan
o ad uno qualsiasi degli eccipienti siano in gravidanza o in allattamento (vedere sezione 4.6
Gravidanza e allattamento) presentino già una grave depressione midollare prima
dell'inizio del primo ciclo, evidenziata da un valore basale dei
neutrofili <1,5 x 109/l e/o da un conteggio delle
piastrine £100 x 109/l.
�
La tossicità ematologica è correlata al dosaggio
ed è necessario controllare periodicamente i valori
emocromo-citometrici, incluse le piastrine.
Come atteso, pazienti con “performance status”
scarso presentano una percentuale di risposta inferiore e una
maggiore incidenza di complicazioni quali febbre ed
infezione.
Non si dispone di esperienza clinica sull’uso di
topotecan in pazienti con grave compromissione della
funzionalità renale (clearance della creatinina <20
ml/min) o con grave compromissione della funzionalità
epatica (bilirubina sierica ³10 mg/dl) a causa di cirrosi.�
L’uso di topotecan non è consigliato in questi
gruppi di pazienti.
In un numero limitato di pazienti con insufficienza epatica
(valori di bilirubina sierica compresi tra 1,5 e 10
mg/dl), la dose di 1,5 mg/m2 per cinque giorni ogni
tre settimane è risultata tollerata, anche se è
stata osservata una leggera riduzione della clearance di
topotecan.� I dati disponibili sono insufficienti per suggerire
una posologia in questo gruppo di pazienti.
�
Non sono stati condotti studi di farmacocinetica di
interazione, in vivo, nell’uomo.
Topotecan non inibisce gli enzimi P450 umani (vedere sezione
5.2 Proprietà farmacocinetiche).� In uno studio di
cinetica di popolazione, la somministrazione concomitante di
granisetron, ondansetron, morfina o corticosteroidi non ha
evidenziato effetti significativi sulla farmacocinetica di
topotecan totale (forma attiva e inattiva).
Nel caso di associazione di topotecan con altri agenti
chemioterapici, quali paclitaxel o etoposide, è richiesta
la riduzione delle dosi di ciascun farmaco al fine di migliorare
la tollerabilità. Tuttavia, nelle associazioni con
composti a base di platino, esiste una diversa interazione
dipendente dalla sequenza di somministrazione del composto a base
di platino, se somministrato al giorno 1 o 5 del trattamento con
topotecan. Se cisplatino o carboplatino sono somministrati al
giorno 1 del trattamento con topotecan, al fine di migliorare la
tollerabilità deve essere somministrata una dose inferiore
di ciascun agente, in confronto alla dose di ciascun agente che
può essere somministrata se il composto a base di platino
sia somministrato al giorno 5 del trattamento con topotecan.
�
Gravidanza
Topotecan è controindicato in gravidanza. Negli studi
preclinici è risultato che topotecan causa letalità
embriofetale e malformazioni.� Si deve raccomandare alle donne di
evitare la gravidanza durante la terapia con topotecan e di
informare immediatamente il medico che tratta la paziente qualora
questo dovesse accadere.
Allattamento
Topotecan è controindicato durante l'allattamento.�
Sebbene non sia noto se topotecan venga escreto nel latte umano,
l'allattamento al seno deve essere sospeso all’inizio della
terapia.
�
Se persistono sintomi di fatica e astenia, occorre prestare
attenzione durante la guida o l'uso di macchinari.
�
Introduzione
Negli studi di dose-finding, il fenomeno limitante la dose
è stata la tossicità ematologica.� La
tossicità è risultata prevedibile e
reversibile. In un’analisi dei dati ottenuti da
523 pazienti affetti da carcinoma ovarico recidivante, di cui 152
hanno ricevuto più di 6 cicli di trattamento e 46
più di 10 cicli,� non sono stati evidenziati segni di
tossicità cumulativa, ematologica o non ematologica.
Le reazioni avverse sono elencate di seguito, secondo la
classificazione organo sistemica e la frequenza assoluta. La
frequenza è definita come: molto comune (>�1/10),
comune (>�1/100, <�1/10), non comune (>�1/1.000,
<�1/100), raro (>�1/10.000, <�1/1.000), molto raro
(<�1/10.000), comprese segnalazioni isolate.
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Sangue e sistema linfatico
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Molto comune: neutropenia*, trombocitopenia*, anemia*.
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Sistema immunitario
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Raro: reazioni anafilattiche, reazioni di
ipersensibilità, angioedema, orticaria, rash.
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del Metabolismo e nutrizione
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Non comune: anoressia.
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Apparato gastrointestinale
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Molto comune: nausea*, vomito*, diarrea*, stipsi,
mucosite*.
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Comune: dolore addominale.
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Sistema epatobiliare
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Non comune: iperbilirubinemia.
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Cute e annessi
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Molto comune: alopecia*.
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Comune: prurito.
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Disordini generali e alterazioni del sito di
somministrazione
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Molto comune: astenia*, affaticamento*.
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Non comune: malesseri.
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Raro: stravaso ematico*.
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* per i dettagli vedere la sezione seguente
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Ematologici
Neutropenia : grave (conteggio dei neutrofili <0,5 x
109/l) è stata osservata durante il primo ciclo
nel 60�% dei pazienti e con durata ³�7�giorni nel 20�% dei
pazienti, e, globalmente, nel 79�% dei pazienti (42�% dei
cicli).� In associazione con una grave neutropenia, è
stata riscontrata febbre o infezione nel 16�% dei pazienti
durante il primo ciclo e, globalmente, nel 21�% dei pazienti (7�%
dei cicli).� Il tempo mediano di comparsa di una grave
neutropenia è stato di 9 giorni e la durata mediana di 7
giorni.� Una grave neutropenia è durata, globalmente,
più di 7 giorni nel 13�% dei cicli.
Tra tutti i pazienti trattati nelle sperimentazioni cliniche
(inclusi sia quelli affetti da grave neutropenia sia quelli che
non hanno sviluppato gravi neutropenie), il 13�% (5�% dei cicli)
ha manifestato febbre e il 27�% (10�% dei cicli) ha contratto
infezioni.� Inoltre, il 5�% di tutti i pazienti trattati (1�%
�dei cicli) ha sviluppato sepsi.
Trombocitopenia: grave (conteggio delle piastrine
inferiore a 25 x 109/l) nel 23�% dei pazienti (9�% dei
cicli); moderata (conteggio delle piastrine tra 25,0 e 49,9 x
109/l) nel 20�% dei pazienti (13�% dei cicli).
Il tempo mediano di comparsa delle trombocitopenie severe
è stato il 14°giorno e la durata mediana è
risultata di 5 giorni.� La trasfusione di piastrine è
stata effettuata nel 4�% dei cicli.� Sequele significative
associate alla trombocitopenia si sono manifestate di rado.
Anemia: Da moderata a grave (Hb £7,9 g/dl) nel
36�% dei pazienti (15�% dei cicli).� La trasfusione di globuli
rossi è stata effettuata nel 54�% dei pazienti (23�% dei
cicli).
Non ematologici
Negli studi clinici condotti in 445 pazienti affetti da cancro
ovarico, gli effetti non ematologici riportati frequentemente
sono stati quelli gastrointestinali, come nausea (68�%), vomito
(44�%) e diarrea (26�%), stipsi (14�%) e mucosite (28,5�%).�
L'incidenza di nausea, vomito, diarrea e mucosite di grado severo
(grado 3 o 4) è stata rispettivamente del 6�%, 4�%, 3�%, e
2,5�%.
E’ stato anche riscontrato dolore addominale di grado
lieve nell’ 8�% dei pazienti.
Durante la somministrazione di topotecan è stata
osservata la comparsa di affaticamento in circa un terzo dei
pazienti e di astenia in circa un quinto.� L'incidenza
dell'affaticamento e dell'astenia di grave entità (grado 3
o 4) è stata rispettivamente del 4�% e del 2�%.
Nel 42�% dei pazienti è stata osservata alopecia totale
o marcata, e nel 17�% dei pazienti alopecia parziale.
Altri effetti gravi indesiderati , che si sono manifestati in
una quota di pazienti ³1�%, ritenuti correlati o
possibilmente correlati con il trattamento con topotecan, sono
stati: anoressia (1�%), malessere (1�%) e iperbilirubinemia
(1�%).�
Raramente sono state segnalate reazioni di
ipersensibilità comprendenti rash, orticaria, angioedema e
reazioni anafilattiche.� Negli studi clinici, rash cutanei sono
stati riportati nel 12,4 % dei pazienti e prurito nel 2,7�% dei
pazienti.
Raramente si è verificata fuoriuscita del farmaco dal
vaso sanguigno.� Le reazioni sono state di lieve entità e
non hanno normalmente richiesto terapia specifica.
�
Non ci sono antidoti conosciuti per il sovradosaggio di
topotecan.� Le principali complicazioni del sovradosaggio possono
essere la depressione midollare e la mucosite.
�
Categoria farmacoterapeutica: Agente antineoplastico ed
immunomodulante, codice ATC: L01X X17.
L'attività antitumorale di topotecan comporta
l'inibizione della topoisomerasi-I, un enzima strettamente
coinvolto nella duplicazione del DNA, perché allenta la
tensione torsionale generata davanti alla forcella di
replicazione in movimento.� Topotecan inibisce la topoisomerasi-I
mediante la stabilizzazione del complesso covalente tra
l’enzima e il filamento interrotto di DNA, che costituisce
un intermedio del processo catalitico.� A livello cellulare,
l’effetto dell'inibizione della topoisomerasi-I da parte di
topotecan è l’induzione di filamenti singoli,
interrotti, di DNA associati alla proteina.
In uno studio comparativo tra topotecan e paclitaxel in
pazienti precedentemente trattati con chemioterapia a base di
derivati del platino per carcinoma ovarico (n = 112 e 114,
rispettivamente), la percentuale di risposta (95�% CI) è
stata del 20,5�% (13,28) e del 14�% (8,20) e il tempo mediano di
progressione è stato di 19 settimane e 15 settimane
(hazard ratio 0,7[0,6-1,0]), rispettivamente per topotecan e
paclitaxel.� La sopravvivenza mediana globale è stata di
62 settimane per topotecan rispetto a 53 settimane per paclitaxel
(hazard ratio 0,9 [0,6-1,3]).
La percentuale di risposta nell’intero programma sul
carcinoma ovarico (n�=�392, tutti precedentemente trattati con
cisplatino o cisplatino e paclitaxel) è stata del 16�%.�
Il tempo mediano per la risposta, negli studi clinici, è
stato di 7,6�–�11,6 settimane.� In pazienti refrattari o
recidivanti entro 3 mesi dopo la terapia con cisplatino
(n�=�186), la percentuale di risposta è stata del
10�%.
Questi dati dovrebbero essere valutati nel contesto del
profilo globale di tollerabilità del farmaco, in
particolare rispetto all’importante tossicità
ematologica (vedere sezione 4.8 Effetti indesiderati).
Sui dati relativi a 523 pazienti con cancro ovarico
recidivante è stata condotta un’ulteriore analisi
retrospettiva.� Nell’insieme sono state osservate 87
risposte totali e parziali, di cui 13 si sono verificate durante
il quinto ed il sesto ciclo e 3 successivamente.� Per i pazienti
che hanno ricevuto più di 6 cicli di terapia, il 91�% ha
completato lo studio come pianificato o è stato trattato
fino a progressione della malattia, mentre solo il 3�% è
stato ritirato per eventi avversi.
�
In seguito alla somministrazione endovenosa di topotecan alle
dosi da 0,5 a 1,5 mg/m2 mediante infusione di 30
minuti al giorno per 5 giorni, topotecan ha dimostrato
un’elevata clearance plasmatica di 62 l/h (d.s. 22), pari a
circa 2/3 del flusso ematico del fegato.� Topotecan ha anche
rivelato un alto volume di distribuzione, attorno a 132 l (d.s.
57), e un’ emivita relativamente breve di 2-3 ore.� Il
confronto dei parametri farmacocinetici non ha suggerito alcun
cambiamento nella farmacocinetica durante i 5 giorni del ciclo di
somministrazione.� L'area al di sotto della curva è
aumentata in misura approssimativamente proporzionale all'aumento
della dose.� Il legame di topotecan con le proteine del plasma si
è dimostrato basso (35�%) e la distribuzione tra le
cellule ematiche e il plasma abbastanza omogenea.
In uno studio di cinetica di popolazione, vari fattori inclusi
età, peso e ascite non hanno avuto effetto significativo
sulla clearance di topotecan totale (forma attiva e
inattiva).
L’eliminazione di topotecan non è stata valutata
completamente nell’uomo.� Una via importante di
eliminazione di topotecan è risultata l'idrolisi
dell'anello lattonico per formare l'anello aperto idrossiacido.�
Datiin vitro, in microsomi epatici umani, suggeriscono la
formazione di piccole quantità di topotecan N-demetilato.�
Nell’uomo, come nelle specie animali, una frazione
significativa della dose (generalmente 20-60�%) è stata
escreta nelle urine come topotecan o in forma di anello aperto.�
In vitro, topotecan non ha inibito gli enzimi P450 umani
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A o CYP4A e
neppure gli enzimi umani citosolici diidropirimidina o xantina
ossidasi.
La clearance plasmatica in pazienti con insufficienza epatica
(bilirubina sierica compresa tra 1,5 e 10�mg/dl) è scesa a
circa il 67�% del valore osservato in un gruppo di pazienti di
controllo.� L’emivita di topotecan era aumentata di circa
il 30�% ma non si è osservata alcuna chiara variazione del
volume di distribuzione.� La clearance plasmatica di topotecan
totale (forma attiva e inattiva) nei pazienti con insufficienza
epatica è diminuita solamente del 10�% circa rispetto al
gruppo di pazienti di controllo.
La clearance plasmatica in pazienti con insufficienza renale
(clearance della creatinina 41-60 ml/min) è scesa a circa
il 67�% rispetto ai pazienti di controllo.� Il volume di
distribuzione è diminuito leggermente e pertanto
l’emivita è aumentata solamente del 14�%.� Nei
pazienti con insufficienza renale di grado moderato, la clearance
plasmatica di topotecan è risultata ridotta al 34�% del
valore osservato nei pazienti di controllo.� L’emivita
media è aumentata da 1,9 ore a 4,9 ore.
�
Come risultato del suo meccanismo di azione, topotecan
è genotossico sulle cellule di mammiferi (cellule di
linfoma di topo e linfociti umani)in vitro e sulle
cellule di midollo osseo del topoin vivo.� É stato
anche osservato che topotecan causa letalità embriofetale
quando è somministrato ai ratti e ai conigli.
Il potenziale carcinogenico di topotecan non è stato
studiato.
�
Acido tartarico (E334)
Mannitolo (E421)
Acido cloridrico (E507)
Sodio idrossido
�
Nessuna nota.
�
Flaconcini
3 anni.
Soluzioni ricostituite e diluite
Il prodotto deve essere usato immediatamente dopo la
ricostituzione poichè non contiene conservanti
antibatterici.� Se la ricostituzione e la diluizione sono
effettuate in condizioni di asepsi rigorosa (ad esempio sotto una
cappa a flusso laminare), il prodotto deve essere usato
(cioè l’infusione completata) entro 12 ore se a
temperatura ambiente o entro 24 ore se è conservato a
2-8°C dopo la prima puntura del tappo del flaconcino.
�
Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per
tenerlo al riparo dalla luce.
�
HYCAMTIN 4 mg è fornito in flaconcini di vetro flint di
tipo I da 5 ml, con tappi grigi da 20 mm in gomma butile e
sigilli in alluminio da 20 mm con chiusure a scatto in
plastica.
HYCAMTIN 4 mg è disponibile in astucci da 1 flaconcino
e da 5 flaconcini.
�
I flaconcini di HYCAMTIN 4�mg devono essere ricostituiti con 4
ml di acqua per preparazioni inettabili.
Le soluzioni ricostituite forniscono 1 mg di topotecan per
ml.
Per ottenere una concentrazione finale compresa tra 25 e 50
microgrammi/ml, il volume appropriato di soluzione ricostituitita
deve essere ulteriormente diluito con sodio cloruro 0,9�%�p/v per
infusione endovenosa o con glucosio 5�%�p/v per infusione
endovenosa.
Si devono adottare le procedure abituali per il corretto uso e
smaltimento dei farmaci antitumorali, e precisamente:
Il personale deve essere istruito sulle modalità di
ricostituzione del farmaco.
Il personale in stato di gravidanza deve essere escluso dalle
attività che comportano l'uso del farmaco.
Il personale che usa il farmaco durante la ricostituzione deve
indossare indumenti protettivi, compresi maschera, occhiali e
guanti.
Tutti gli strumenti e i materiali utilizzati per la
somministrazione e la pulizia, inclusi i guanti, dovranno
essere riposti in buste per lo smaltimento di materiali ad alto
rischio, da incenerire ad alta temperatura.� I rifiuti liquidi
possono essere dispersi con grandi quantità di acqua.
In caso di contatto accidentale con la pelle o gli occhi,
trattare immediatamente con grandi quantità di acqua.
�
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road,Brentford,
Middlesex, TW8 9GS, United Kingdom (Regno Unito).
�
Flaconcini da 4 mg:
5 flaconcini������ EU/1/96/027/001
AIC N. 033306010
1 flaconcino������ EU/1/96/027/003
AIC N. 033306034
�
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�
Data di Rinnovo 12-11-2001 in conformità con la
Decisione della Commissione del 04-02-2002
�
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�
30 Luglio 2002
�
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