- [Vedi Indice]Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale.
La terapia di associazione a dosaggio fisso è indicata nei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall'irbesartan o dall'idroclorotiazide da soli.
Karvezide può essere usato una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo nei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall'irbesartan o dall'idroclorotiazide da soli.
Un progressivo aggiustamento del dosaggio con i singoli componenti (es. irbesartan e idroclorotiazide) può essere raccomandato.
Se clinicamente appropriato può essere preso in considerazione un passaggio diretto dalla monoterapia all'associazione fissa:
Karvezide 150/12,5 mg può essere somministrato nei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall'idroclorotiazide o dall'irbesartan 150 mg, da soli;Karvezide 300/12,5 mg può essere somministrato nei pazienti non adeguatamente controllati dall'irbesartan 300 mg o da Karvezide 150/12,5 mg.
Dosaggi maggiori di 300 mg di irbesartan/25 mg di idroclorotiazide una volta al giorno non sono raccomandati.
Gravidanza e allattamento (vedi "Gravidanza e allattamento").
Ipersensibilità verso i principi attivi, a uno o più eccipienti (vedi "Lista degli eccipienti") o verso altre sostanze derivate della sulfonamide (l'idroclorotiazide è un derivato della sulfonamide).
Per la presenza di idroclorotiazide si tengano presenti le seguenti controindicazioni:
Insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min),
Ipopotassiemia refrattaria, ipercalcemia,
Insufficienza epatica grave, cirrosi biliare e colestasi.
Ipotensione - Pazienti ipovolemici: in pazienti ipertesi senza altri fattori di rischio per l'ipotensione Karvezide è stato raramente associato ad ipotensione sintomatica. Questa può manifestarsi nei pazienti ipovolemici o con iposodiemia a causa di una intensa terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito. In tali casi la condizione di base deve essere corretta prima di iniziare la terapia con Karvezide.
Stenosi dell'arteria renale - Ipertensione renovascolare: esiste un incremento del rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale in soggetti portatori di stenosi bilaterale dell'arteria renale, o stenosi dell'arteria renale con mono-rene funzionante, e trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina o antagonisti dei recettori dell'angiotensina -II. Sebbene ciò non sia documentato nella terapia con Karvezide, un effetto simile è prevedibile.
Insufficienza renale e trapianto renale: quando Karvezide viene usato in pazienti con insufficienza renale è raccomandato un controllo periodico dei livelli sierici di potassio, creatinina e acido urico. Non ci sono dati clinici relativi alla somministrazione di Karvezide a pazienti con trapianto renale recente. Karvezide non deve essere usato in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedi "Controindicazioni"). In pazienti con disfunzione renale si può riscontrare iperazotemia indotta dai tiazidici. Non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio nei pazienti con disfunzione renale la cui clearance della creatinina sia
³30 ml/min. Tuttavia nei pazienti con insufficienza renale lieve-moderata (clearance della creatinina ³30 ml/min, ma <60 ml/min) l'associazione a dosaggio fisso deve essere somministrata con cautela.
Insufficienza epatica: una speciale attenzione è richiesta quando i tiazidici vengono somministrati ai pazienti con insufficienza epatica o malattie epatiche progressive, dato che lievi alterazioni del bilancio idro-elettrolitico possono determinare coma epatico. Non ci sono esperienze cliniche con Karvezide nei pazienti con insufficienza epatica.
Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ostruttiva ipertrofica: come per altri vasodilatatori è richiesta una speciale attenzione nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica, o cardiomiopatia ostruttiva ipertrofica.
Aldosteronismo primario: i pazienti con aldosteronismo primario in genere non rispondono a farmaci antipertensivi che agiscono attraverso l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Quindi, l'uso di Karvezide non è raccomandato.
Effetti metabolici ed endocrini: l'uso dei tiazidici può interferire con la tolleranza al glucosio. In pazienti diabetici può rendersi necessario un adattamento delle dosi di insulina o dei farmaci ipoglicemizzanti orali. Durante la terapia con i tiazidici un diabete mellito latente può rendersi manifesto.
Incrementi nei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati con l'uso dei tiazidici; comunque, alla dose di 12,5 mg presente in Karvezide, nessun effetto o effetti minimi sono stati segnalati.
In alcuni pazienti in terapia con i tiazidici si possono verificare casi di iperuricemia o crisi di gotta.
Squilibrio elettrolitico: come per tutti i pazienti in terapia diuretica, è raccomandato un controllo periodico, ad intervalli adeguati, degli elettroliti sierici.
I tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono indurre uno squilibrio idro-elettrolitico (ipopotassiemia, iposodiemia e alcalosi ipocloremica). Sintomi di allarme per uno squilibrio idro-elettrolitico sono: secchezza delle fauci, senso di sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia, e disturbi gastrointestinali quale nausea o vomito.
Sebbene si possa verificare ipopotassiemia nei pazienti in terapia con i diuretici tiazidici, questa può essere ridotta dalla terapia concomitante con irbesartan. Il rischio di ipopotassiemia è massimo nei pazienti con cirrosi epatica, in pazienti sottoposti ad intensa diuresi, in pazienti che ricevano un insufficiente apporto orale di elettroliti e in pazienti in concomitante terapia con corticosteroidi o ACTH. Di contro, per la presenza di irbesartan in Karvezide, può manifestarsi iperpotassiemia, specialmente in presenza di disfunzione renale e/o scompenso cardiaco, e diabete mellito. Si raccomanda un adeguato controllo del potassio sierico nei pazienti a rischio. I diuretici risparmiatori di potassio, i supplementi di potassio o i sostituti salini contenenti potassio dovranno essere somministrati con cautela in concomitanza con Karvezide (vedi "Interazioni").
Non vi è evidenza che irbesartan riduca o prevenga l'iposodiemia indotta da diuretici. L'ipocloremia che si può verificare è generalmente di lieve entità e non richiede alcun trattamento.
I tiazidici possono ridurre l'eliminazione urinaria di calcio e possono causare un aumento intermittente e lieve nei livelli di calcio sierico in assenza di disordini accertati del metabolismo del calcio. Una spiccata ipercalcemia può rivelare un iperparatiroidismo non manifesto. La terapia con i tiazidici deve essere interrotta prima di effettuare esami della funzione paratiroidea.
È stato dimostrato che i tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, causando ipomagnesemia.
Esame antidoping: l'idroclorotiazide contenuta in questo prodotto può dare risultati positivi all'esame antidoping.
Avvertenze generali: in pazienti in cui il tono vasale e la funzionalità renale dipendono prevalentemente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (es. pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave o con patologie renali, inclusa la stenosi dell'arteria renale), il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina o antagonisti dei recettori dell'angiotensina-II, che interessano tale sistema, è stato associato alla comparsa di ipotensione acuta, azotemia, oliguria o raramente insufficienza renale acuta. Come per qualsiasi antipertensivo, un eccessivo calo della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cardiovascolare ischemica, può determinare infarto miocardico o ictus.
Reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide si possono manifestare in pazienti con o senza precedente storia di allergie o asma bronchiale; tuttavia, nei primi, tali reazioni sono più probabili.
Con l'uso dei diuretici tiazidici è stata descritta insorgenza e/o peggioramento del lupus erythematosus sistemico.
Esperienza successiva alla commercializzazione: come per altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina-II sono state riportati rari casi di reazioni di ipersensibilità (rash, orticaria, angioedema). Con irbesartan/idroclorotiazide, durante il periodo successivo alla commercializzazione, sono stati inoltre riportati molto raramente i seguenti eventi: astenia, diarrea, vertigine, dispepsia, cefalea, iperpotassiemia, mialgia, nausea, tachicardia, anormalità della funzionalità epatica, inclusa l'epatite e disfunzione renale, compresi casi di insufficienza renale in pazienti a rischio (vedi `04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso').
Ulteriori informazioni relative ai singoli componenti: altri effetti indesiderati precedentemente riportati per ciascuno dei singoli componenti potrebbero essere potenziali effetti indesiderati per Karvezide, anche se non osservati in studi clinici.
Irbesartan: eventi avversi (indipendentemente dalla correlazione al farmaco) si sono verificati con frequenza simile nei gruppi di trattamento irbesartan e placebo, con l'eccezione di cefalea, traumi muscoloscheletrici e vampate. La cefalea si è riscontrata con frequenza significativamente maggiore nel gruppo trattato con placebo. I traumi muscoloscheletrici di diverso tipo ed eziologia si sono verificati con incidenza significativamente maggiore nel gruppo irbesartan; questi eventi sono stati giudicati dagli sperimentatori come non correlati al farmaco. Le vampate si sono verificate nello 0,6% dei pazienti trattati con irbesartan ed in nessuno dei pazienti trattati con placebo. La frequenza delle vampate non è stata correlata alla dose, né è stata accompagnata da altri segni clinici, e non è noto se esiste correlazione con irbesartan.
I seguenti ulteriori eventi avversi, indipendentemente dalla correlazione alla terapia, sono stati riportati con una frequenza ³1% in studi clinici con irbesartan in monoterapia e questa non ha mostrato differenze statisticamente significative dal placebo: infezioni respiratorie, dolore muscoloscheletrico/mialgia, tosse, dolore toracico, dispepsia/pirosi gastrica, dolore addominale, rash, ansia/nervosismo, infezioni dell'apparato urinario.
Nessuna variazione significativa dei parametri di laboratorio clinicamente rilevante è stata notata durante gli studi clinici controllati. Sebbene aumenti significativi della creatinchinasi plasmatica si sono verificati più frequentemente nei soggetti trattati con irbesartan rispetto al gruppo placebo (1,7% e 0,7% rispettivamente), nessuno di questi è stato classificato come grave, tale da richiedere interruzione del trattamento, o è stato associato ad eventi clinici muscoloscheletrici identificabili.
Idroclorotiazide: eventi avversi (indipendentemente dalla correlazione al farmaco) riportati con l'uso dell'idroclorotiazide in monoterapia includono: anoressia, perdita dell'appetito, irritazione gastrica, diarrea, costipazione, ittero (colestatico intraepatico), pancreatite, scialoadenite, xantopsia, leucopenia, neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, depressione midollare, reazioni di fotosensibilità, febbre, rash, reazioni lupoidi cutanee, riattivazione di lupus eritematoso cutaneo, orticaria, vasculite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea), reazioni anafilattiche, necrolisi epidermica tossica, difficoltà respiratoria (inclusi: polmonite ed edema polmonare), iperglicemia, glicosuria, iperuricemia, squilibrio elettrolitico (incluse iposodiemia e ipopotassiemia), aumenti di colesterolo e trigliceridi, disfunzione renale, nefrite interstiziale, spasmo muscolare, debolezza, irrequietezza, visione offuscata transitoria, stordimento, ipotensione posturale, vertigine, parestesia, aritmie cardiache, disturbi del sonno, depressione.
L'irbesartan è un antagonista, potente e selettivo, dei recettori dell'angiotensina-II (sottotipoAT1 ), attivo per somministrazione orale. Il farmaco si ritiene che blocchi tutti gli effetti dell'angiotensina-II mediati dai recettori AT1 , e ciò indipendentemente dall'origine o dalla via di sintesi dell'angiotensina-II. L'antagonismo selettivo per i recettori dell'angiotensina-II (AT1 ) provoca un aumento dei livelli plasmatici di renina e angiotensina-II ed una riduzione nella concentrazione plasmatica dell'aldosterone. In pazienti non a rischio di squilibrio elettrolitico (vedi `04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso' e `Interazioni') la potassiemia non viene invece sostanzialmente modificata da irbesartan in monoterapia, ai dosaggi raccomandati. L'irbesartan non inibisce l'ACE (chininasi-II), un enzima che genera angiotensina-II e degrada la bradichinina con produzione di metaboliti inattivi. L'irbesartan non richiede un'attivazione metabolica per esercitare la propria attività farmacologica.
L'idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo tramite il quale i diuretici tiazidici esplicano i loro effetti antipertensivi non è completamente noto. I tiazidici agiscono sui meccanismi tubulari renali del riassorbimento degli elettroliti, aumentando in modo diretto l'escrezione di sodio e cloruro in quantità sostanzialmente equivalenti. L'azione diuretica di idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l'attività della renina plasmatica, e aumenta la secrezione di aldosterone, con il conseguente aumento di perdita di potassio e bicarbonato urinari e calo in potassio sierico. Presumibilmente bloccando il sistema di renina-angiotensina-aldosterone, la somministrazione concomitante di irbesartan tende a correggere la perdita di potassio associata a questi diuretici. Con idroclorotiazide, la diuresi ha inizio entro 2 ore, il picco si presenta circa alla quarta ora, e l'effetto dura 6-12 ore circa.
All'interno del range terapeutico, l'associazione di idroclorotiazide e irbesartan determina una riduzione additiva dose-dipendente della pressione arteriosa. L'aggiunta di 12,5 mg di idroclorotiazide a 300 mg di irbesartan in monosomministrazione giornaliera in pazienti non adeguatamente controllati con irbesartan 300 mg in monoterapia ha determinato una ulteriore riduzione di 6,1 mmHg della pressione arteriosa diastolica rispetto al placebo (24 ore dopo la somministrazione). L'associazione di irbesartan 300 mg e idroclorotiazide 12,5 mg determina una riduzione complessiva della pressione arteriosa sistolica/diastolica, rispetto al placebo, fino a 13,6 / 11,5 mmHg.
In pazienti con ipertensione lieve-moderata la monosomministrazione giornaliera di 150 mg irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide ha prodotto una riduzione media di 12,9/6,9 mmHg nella pressione arteriosa sistolica/diastolica rispetto al placebo (24 ore dopo la somministrazione). Il picco antipertensivo viene raggiunto dopo 3-6 ore. Il monitoraggio continuo nelle 24 ore della pressione arteriosa evidenzia che l'associazione 150 mg di irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide in monosomministrazione giornaliera produce una simile riduzione nei valori pressori nelle 24 ore, con una media di riduzione sistolica/diastolica, rispetto al placebo, nelle 24 ore di 15,8/10,0 mmHg. Misurato con monitoraggio continuo nelle 24 ore l'effetto valle/picco di Karvezide 150/12,5 mg è stato del 100%. Misurato col bracciale durante visita ambulatoriale l'effetto valle/picco è stato del 68% e del 76% per Karvezide 150/12,5 mg e Karvezide 300/12,5 mg, rispettivamente. Questi effetti sono stati osservati durante le 24 ore senza eccessivo abbassamento della pressione arteriosa al picco e sono coerenti con gli abbassamenti sicuri e efficaci ottenuti con somministrazione unica giornaliera.
In pazienti non sufficientemente controllati con 25 mg di idroclorotiazide in monoterapia, l'aggiunta di irbesartan ha prodotto una ulteriore riduzione media nei valori sistolici/diastolici, rispetto al placebo, di 11,1/7,2 mmHg.
L'effetto antipertensivo di irbesartan in associazione con idroclorotiazide si manifesta dopo la prima dose ed è evidente entro 1-2 settimane, con un massimo dell'effetto ottenibile entro 6-8 settimane. Negli studi a lungo termine, l'effetto di irbesartan e idroclorotiazide risulta costante per più di un anno. Sebbene non specificatamente studiato con Karvezide l'ipertensione "rebound" non è stata osservata né con irbesartan né con idroclorotiazide.
L'effetto della combinazione di irbesartan ed idroclorotiazide sulla morbilità e la mortalità non è stato studiato. Studi epidemiologici hanno mostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare.
L'efficacia di Karvezide non è influenzata dall'età o dal sesso. Quando irbesartan viene somministrato insieme a basse dosi di idroclorotiazide (es.12,5 mg/die), la risposta antipertensiva nei pazienti neri si approssima a quella dei pazienti non neri.
Quando necessario Karvezide può essere somministrato con altri agenti antipertensivi (vedi `04.5 Interazioni').
Insufficienza renale: per la presenza di idroclorotiazide Karvezide non è raccomandato in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). In questi pazienti i diuretici dell'ansa sono preferibili ai tiazidici. Non sono necessari aggiustamenti posologici in quei pazienti con disfunzione renale la cui clearance della creatinina sia ³30 ml/min (vedi "Controindicazioni" e "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Ipovolemia: l'ipovolemia e/o la deplezione di sodio devono essere corrette prima della somministrazione di Karvezide.
Insufficienza epatica: Karvezide non è indicato nei soggetti con una insufficienza epatica grave. I tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con disfunzione epatica. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di Karvezide nei pazienti con lieve o moderata disfunzione epatica (vedi "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Pazienti anziani: nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di Karvezide.
Bambini: non sono attualmente disponibili dati di efficacia e sicurezza sull'uso di Karvezide nei bambini (<18 anni).
Altri antipertensivi: l'effetto antipertensivo di Karvezide può aumentare con l'uso concomitante di altri antipertensivi. Irbesartan ed idroclorotiazide (a dosaggi fino a 300 mg di irbesartan / 25 mg di idroclorotiazide) sono stati somministrati con sicurezza con altri antipertensivi, compresi calcio-antagonisti e beta-bloccanti adrenergici. Un trattamento precedente con alte dosi di diuretici può determinare ipovolemia e, se questa non viene corretta prima (vedi "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso"), può comportare il rischio di ipotensione all'inizio della terapia con irbesartan con o senza diuretici tiazidici.
Litio: è stato riscontrato un aumento reversibile delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio quando questo sia somministrato in concomitanza con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Inoltre, la clearance renale del litio è ridotta dai tiazidici con aumento del rischio di tossicità da litio con Karvezide. La somministrazione concomitante di litio e Karvezide deve essere fatta con precauzione ed è raccomandato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.
Farmaci che influenzano i livelli di potassio: la deplezione di potassio determinata da idroclorotiazide è attenuata dall'effetto di risparmio del potassio indotto da irbesartan. Tuttavia, questo effetto dell'idroclorotiazide sul potassio sierico sarebbe potenziato da altri farmaci che inducono una perdita di potassio e ipopotassiemia (altri potassiuretici, lassativi, amfotericina, carbenoxolone, penicillinaG sodica, derivati dell'acido salicilico). Di contro, in base all'esperienza con altri farmaci che riducono l'attività del sistema renina-angiotensina, l'uso concomitante dei diuretici risparmiatori di potassio, dei supplementi di potassio, dei sostituti salini che contengono potassio o di altri farmaci in grado di aumentare i livelli sierici di potassio (es. eparina sodica) può causare incrementi della potassiemia.
Farmaci influenzati da alterazioni della potassiemia: nei casi in cui Karvezide è somministrato in associazione con altri medicinali potenzialmente pericolosi in caso di alterazioni del potassio sierico (es. glicosidi digitalici, antiaritmici), si raccomanda un monitoraggio periodico della potassiemia.
Ulteriori informazioni sulle interazioni di irbesartan: in maschi volontari sani, la farmacocinetica della digossina non è stata alterata da somministrazione concomitante di una dose di irbesartan pari a 150 mg. La farmacocinetica di irbesartan non è stata alterata dalla somministrazione concomitante di idroclorotiazide. Irbesartan è principalmente metabolizzato dall'enzima CYP2C9 e, per una quota minore, attraverso la glucuronizzazione. È improbabile che l'inibizione della glucoronil trasferasi porti ad interazioni clinicamente significative. Sono state osservate interazioni in vitro tra irbesartan e warfarin, tolbutamide (substrati del CYP2C9) e nifedipina (inibitore del CYP2C9). Tuttavia, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche significative in seguito a somministrazioni concomitanti di irbesartan con warfarin in volontari sani maschi. La farmacocinetica di irbesartan non è influenzata dalla contemporanea somministrazione di nifedipina. Non sono stati valutati gli effetti degli induttori del CYP2C9 come la rifampicina sulla farmacocinetica di irbesartan. In base ai dati in vitro, non dovrebbe verificarsi alcuna interazione con farmaci il cui metabolismo dipenda dagli isoenzimi del citocromo P450: CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4.
Ulteriori informazioni sulle interazioni di idroclorotiazide: quando somministrati in concomitanza, i seguenti farmaci possono interagire con i diuretici tiazidici:
Alcool, barbiturici o narcotici: si può verificare il potenziamento dell'ipertensione ortostatica;
Farmaci antidiabetici (antidiabetici orali e insulina): può essere richiesto un aggiustamento posologico dell'antidiabetico (vedi "Speciali avvertenze e precauzini per l'uso");
Colestiramina e colestipol: l'assorbimento di idroclorotiazide è alterato in presenza delle resine a scambio anionico;
Corticosteroidi, ACTH: può essere aumentata la deplezione degli elettroliti, in particolare del potassio;
Glicosidi digitalici: l'ipopotassiemia e l'ipomagnesiemia indotta dai tiazidici favoriscono la comparsa di aritmie cardiache da digitale (vedi "Speciali avvertenze e precauzini per l'uso");
Farmaci antinfiammatori non steroidei: in alcuni pazienti la somministrazione di un farmaco antinfiammatorio non steroideo può ridurre gli effetti diuretici, sodiuretici e antipertensivi dei diuretici tiazidici;
Amine pressorie (es. noradrenalina): l'effetto delle amine pressorie può essere diminuito, ma non tanto da precluderne l'uso;
Miorilassanti muscolo-scheletrici non depolarizzanti (es. tubocurarina): l'effetto dei rilassanti muscolo-scheletrici non depolarizzanti può essere potenziato dall'idroclorotiazide;
Farmaci antigottosi: potrà essere necessario un aggiustamento posologico dei farmaci antigottosi visto che l'idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Un aumento nel dosaggio di probenecid o sulfinpirazone può essere necessario. La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici può aumentare l'incidenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo;
Sali di calcio: i diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa della ridotta escrezione. Se è necessario somministrare supplementi di calcio o farmaci risparmiatori di calcio (es. terapia con Vitamina D), la calcemia deve essere controllata ed il dosaggio di calcio modificato di conseguenza.
Altre interazioni: i tiazidici possono aumentare l'effetto iperglicemico dei beta-bloccanti e del diazossido. I farmaci anticolinergici (es. atropina, beperiden), possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico attraverso una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico. I tiazidici possono aumentare il rischio di effetti indesiderati da amantidina. I tiazidici possono ridurre l'escrezione renale di farmaci citotossici (es. ciclofosfamide, metotressato) e potenziare il loro effetto mielodepressivo.
Gravidanza: Karvezide è controindicato in gravidanza.
Sebbene non vi siano esperienze con Karvezide in donne in stato di gravidanza, l'esposizione in utero ad inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina somministrati durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza è associata a lesioni o morte del feto. Come per ogni altro farmaco che agisce direttamente sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, Karvezide non deve essere somministrato durante la gravidanza.
I tiazidici attraversano la barriera placentare e si ritrovano nel cordone ombelicale potendo determinare alterazioni a carico degli elettroliti del feto ed altre possibili reazioni osservate negli adulti. È stato documentato come l'uso da parte della madre di tiazidici abbia causato casi di trombocitopenia neonatale o ittero fetale o neonatale.
Per evitare il rischio associato all'esposizione fetale durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza le pazienti dovranno essere indirizzate ad un'adeguata terapia alternativa prima di pianificare una gravidanza.
Se durante la terapia sopraggiunge una gravidanza, Karvezide dovrà essere sospeso appena possibile (vedi "Controindicazioni").
Allattamento: a causa dei potenziali effetti secondari sul bambino, Karvezide è controindicato durante l'allattamento (vedi "Controindicazioni"). Non è noto se irbesartan sia escreto nel latte umano. Irbesartan è escreto nel latte dei ratti. I tiazidici si ritrovano nel latte umano e possono inibire la lattazione.
L'influenza di Karvezide sulla capacità di guida e sull'uso di macchinari non è stata studiata; ma in relazione alle sue proprietà farmacodinamiche è improbabile che Karvezide influenzi tali capacità. In caso di guida di veicoli o uso di macchinari, è da tener presente che occasionalmente vertigini o stanchezza possono verificarsi durante il trattamento dell'ipertensione.
In pazienti in trattamento con Karvezide gli effetti indesiderati sono generalmente modesti e transitori.
In studi clinici condotti con irbesartan in associazione a idroclorotiazide e controllati con placebo, l'interruzione del trattamento dovuto ad eventi avversi, clinici o alterazione dei parametri di laboratorio è stata meno frequente nei pazienti trattati con l'associazione irbesartan/idroclorotiazide, rispetto ai pazienti trattati con placebo. L'incidenza degli eventi avversi non è risultata correlata con il sesso, l'età, la razza o la posologia.
Nella tabella seguente sono riportati gli eventi clinici avversi, con correlazione probabile, possibile o incerta alla terapia, riscontrati nell'1% o più dei pazienti ipertesi trattati con differenti dosaggi (range: da 37,5 mg / 6,25 mg a 300 mg / 25 mg di irbesartan/idroclorotiazide) in studi clinici controllati con placebo:
| % di pazienti |
| Eventi avversi | Irbesartan/HCTZ n=898 | Placebo
n=236 |
| Cefalea | 6,6 | 10,2 |
| Vertigini | 5,6 | 3,8 |
| Astenia | 4,9* | 1,7 |
| nausea/vomito | 1,8 | 0,0 |
| disturbi urinari | 1,4 | 0,8 |
* Differenza statisticamente significativa tra il gruppo irbesartan/HCTZ ed il gruppo placebo.
Altri eventi clinici probabilmente o possibilmente correlati, o di incerta correlazione alla terapia verificatisi con frequenza da 0,5% a <1% e con un'incidenza leggermente superiore in pazienti trattati con l'associazione irbesartan/idroclorotiazide rispetto a pazienti trattati con placebo sono: edema, disfunzione sessuale, diarrea, vertigini (ortostatiche), vampate, modificazioni della libido, tachicardia, gonfiore delle estremità. Nessuno di questi eventi ha mostrato una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi di trattamento.
In rari casi, in pazienti trattati con l'associazione irbesartan/idroclorotiazide, si sono verificate delle variazioni dei parametri di laboratorio generalmente associate alla terapia tiazidica (aumento di azotemia, creatinina e creatininchinasi, diminuzione di potassiemia e sodiemia). Queste variazioni sono state raramente significative.
Non sono disponibili informazioni specifiche per il trattamento del sovradosaggio da Karvezide. Il paziente deve essere strettamente monitorato, il trattamento dovrà essere sintomatico e di supporto e dipenderà dal tempo trascorso dall'ingestione e dalla severità dei sintomi. Le misure suggerite includono induzione del vomito e/o lavanda gastrica. Nel trattamento del sovradosaggio può essere utilizzato il carbone attivo. Gli elettroliti sierici e la creatinina devono essere frequentemente controllati. Se sopraggiunge ipotensione il paziente deve essere posto supino e prontamente reintegrato con sali e liquidi.
Le principali manifestazioni da sovradosaggio di irbesartan sono ipotensione e tachicardia; potrebbe verificarsi anche bradicardia.
Il sovradosaggio da idroclorotiazide è associato a deplezione elettrolitica (ipopotassiemia, ipocloremia, iposodiemia) e disidratazione conseguente a diuresi eccessiva. I principali segni e sintomi da sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L'ipopotassiemia può determinare spasmi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate all'uso concomitante di glicosidi digitalici o di alcuni farmaci anti-aritmici.
Irbesartan non è dializzabile. La quantità di idroclorotiazide rimossa per emodialisi non è nota.
Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell'angiotensina-II, associazioni; Codice ATC: C09DA04.
Karvezide è un'associazione di un antagonista dei recettori dell'angiotensina-II, l'irbesartan e un diuretico tiazidico, l'idroclorotiazide. L'associazione di questi principi attivi determina un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in misura maggiore dei singoli componenti.
La somministrazione concomitante di idroclorotiazide e irbesartan non ha alcuna influenza sulla farmacocinetica di entrambi.
Irbesartan e idroclorotiazide sono attivi per via orale come tali e non richiedono biotrasformazione per essere attivi. Dopo somministrazione orale di Karvezide la biodisponibilità orale assoluta è del 60-80% per l'irbesartan e 50-80% per l'idroclorotiazide. Il cibo non influenza la biodisponibilità di Karvezide. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo 1,5-2 ore dalla somministrazione orale per l'irbesartan e 1-2,5 ore per l'idroclorotiazide.
Il legame proteico è approssimativamente pari al 96% con una quota di legame alle cellule ematiche del tutto trascurabile. Il volume di distribuzione dell'irbesartan è di 53-93 litri. Il legame proteico per l'idroclorotiazide è del 68%, con volume di distribuzione apparente di 0,83-1,14 l/kg.
Irbesartan, nell'intervallo di dosaggio da 10-600 mg, mostra una farmacocinetica lineare e proporzionale al dosaggio. È stato osservato un incremento meno che proporzionale nell'assorbimento orale alle dosi superiori ai 600 mg; il meccanismo con cui ciò si determina risulta sconosciuto. La clearance corporea totale e quella renale sono rispettivamente di 157-176 e 3-3,5 ml/min. L'emivita di eliminazione terminale di irbesartan è di 11-15 ore. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono raggiunte entro 3giorni dall'inizio delle monosomministrazioni giornaliere. Un ridotto accumulo di irbesartan (<20%) viene osservato nel plasma dopo ripetute monosomministrazioni giornaliere. In uno studio, sono state osservate concentrazioni plasmatiche leggermente superiori nelle pazienti ipertese. In ogni caso, non sono emerse differenze nell'emivita né nell'accumulo di irbesartan. Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nelle pazienti. I valori di AUC e Cmax dell'irbesartan sono risultati leggermente superiori anche in pazienti anziani (
³65 anni) rispetto ai soggetti giovani (18-40 anni). Comunque l'emivita finale non è risultata significativamente modificata. Non sono necessari, nei pazienti anziani, aggiustamenti del dosaggio. L'emivita plasmatica media di idroclorotiazide varia tra 5-15 ore.
Dopo somministrazione orale o endovenosa di irbesartan marcato con 14 C, una quota pari a 80-85% della radioattività plasmatica rilevata è attribuibile a irbesartan immodificato. Irbesartan viene metabolizzato per via epatica mediante ossidazione e glicurono-coniugazione. Il principale metabolita circolante (approssimativamente 6%) è l'irbesartan glucuronide. Studi in vitro indicano che irbesartan viene principalmente ossidato tramite il citocromo P450-enzima CYP2C9; l'isoenzima CYP3A4 ha un effetto trascurabile. L'irbesartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare sia renale. Dopo somministrazione orale o endovenosa di irbesartan 14 C, il 20% circa della radioattività può essere rinvenuto nelle urine, mentre il rimanente è rilevabile nelle feci. Meno del 2% della dose assunta viene escreta nelle urine come irbesartan immodificato. L'idroclorotiazide non viene metabolizzata ma viene eliminata rapidamente per via renale. Almeno il 61% della dose orale viene eliminata immodificata nelle 24 ore. L'idroclorotiazide attraversa la placenta, ma non è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica, ed è escreta nel latte materno.
Insufficienza renale: in soggetti con insufficienza renale o in pazienti emodializzati, i parametri di farmacocinetica di irbesartan non risultano significativamente modificati. Irbesartan non viene rimosso durante il processo di emodialisi. Viene riportato che nei pazienti con clearance della creatinina <20 ml/min, l'emivita di eliminazione dell'idroclorotiazide aumenta a 21ore.
Insufficienza epatica: in soggetti con cirrosi di grado lieve-moderato, i parametri di farmacocinetica di irbesartan non risultano significativamente modificati. Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza epatica grave.
Irbesartan/idroclorotiazide: la potenziale tossicità dell'associazione irbesartan/idroclorotiazide dopo somministrazione orale è stata valutata in ratti e macachi in studi fino a 6 mesi. Non ci sono state osservazioni tossicologiche di rilevanza per l'uso terapeutico umano.
Le seguenti modificazioni, osservate in ratti e macachi trattati con l'associazione irbesartan/idroclorotiazide a 10/10 e a 90/90 mg/kg/die sono state anche osservate con uno dei due farmaci in monoterapia e/o erano secondarie a diminuzioni della pressione arteriosa (non sono state osservate interazioni tossicologiche significative):
modificazioni renali, caratterizzate da lievi aumenti dell'uricemia e della creatininemia, e da iperplasia/ipertrofia dell'apparato juxtaglomerulare, che sono una conseguenza diretta dell'interazione di irbesartan col sistema renina-angiotensina;lievi diminuzioni dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito);discolorazioni gastriche, ulcere e necrosi focali della mucosa gastrica sono state osservate in pochi ratti in uno studio di tossicità a 6 mesi con irbesartan somministrato alla dose di 90 mg/kg/die, idroclorotiazide 90 mg/kg/die e irbesartan/idroclorotiazide 10/10 mg/kg/die. Queste lesioni non sono state osservate nei macachi;diminuzioni della potassiemia dovute all'idroclorotiazide e parzialmente prevenute quando questa era somministrata insieme con irbesartan.
La maggior parte degli effetti sopra riportati sembra sia dovuta all'attività farmacologica di irbesartan (blocco dell'inibizione del rilascio di renina indotto dall'angiotensina-II, con stimolazione delle cellule produttrici di renina) e si verifica anche con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Queste osservazioni sembrano non avere rilevanza sui dosaggi terapeutici di irbesartan/idroclorotiazide impiegati nell'uomo.
Nessun effetto teratogeno è stato osservato in ratti trattati con l'associazione di irbesartan e di idroclorotiazide alle dosi che producono tossicità materna. Gli effetti dell'associazione ibersartan/idroclorotiazide sulla fertilità non sono stati ancora valutati in studi sugli animali, dato che non si hanno evidenze di effetti sulla fertilità negli animali o nell'uomo sia con l'irbesartan sia con l'idroclorotiazide, se somministrati da soli. Tuttavia, un altro antagonista dell'angiotensina-II ha influenzato i parametri di fertilità quando somministrato da solo, in studi sugli animali. Queste evidenze sono state osservate anche con basse dosi di questo antagonista dell'angiotensina-II quando è stato somministrato insieme all'idroclorotiazide.
Non c'è evidenza di mutagenicità o clastogenicità con l'associazione irbesartan/idroclorotiazide. Il potenziale carcinogenico di irbesartan e idroclorotiazide in associazione non è stato valutato in studi sugli animali.
Irbesartan: ai dosaggi utilizzati in clinica non si riscontrano segni di tossicità sistemica o d'organo bersaglio. In studi di sicurezza preclinica, alte dosi di irbesartan (
³250 mg/kg/die nei ratti e ³100 mg/kg/die nei macachi) hanno causato una riduzione di alcuni parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito). A dosi molto elevate (³500 mg/kg/die) sono stati indotti da irbesartan, nel ratto e nel macaco alterazioni degenerative nei reni (come nefrite interstiziale, dilatazione tubulare, tubuli basofili, aumentate concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina). Tali effetti vengono considerati secondari all'effetto ipotensivo del farmaco, che comporta una diminuita perfusione renale. Inoltre, l'irbesartan ha indotto iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari (³90 mg/kg/die nei ratti e ³10 mg/kg/die nei macachi). Si considera che tutte queste alterazioni siano state indotte dall'azione farmacologica di irbesartan. L'iperplasia/ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere rilevanza alle dosi terapeutiche di irbesartan utilizzate nell'uomo.
Non sono stati rilevati effetti di mutagenicità, clastogenicità o carcinogenicità.
Gli studi con irbesartan condotti su animali evidenziano effetti tossici transitori (dilatazione della pelvi renale, idrouretere e edema sottocutaneo) nei feti di ratto, che regrediscono dopo la nascita. Nei conigli ai dosaggi in grado di determinare tossicità materna, compresa la morte, sono stati riscontrati aborto o precoce riassorbimento dell'embrione. Non sono stati osservati effetti teratogeni né nel ratto né nel coniglio.
Idroclorotiazide: sebbene evidenze non certe di genotossicità e carcinogenicità siano state osservate in alcuni modelli sperimentali, la vasta esperienza di impiego nell'uomo con idroclorotiazide non ha evidenziato una correlazione tra il suo impiego e un aumento di neoplasie.
Cellulosa microcristallina, carmelloso sodico reticolato, lattosio monoidrato, magnesio stearato, silice colloidale idrata, amido di mais pregelatinizzato, ossidi di ferro rosso e giallo (E172).
Non applicabile.
36 mesi.
Conservare a temperature non superiori ai 30 °C.
Conservare nella confezione originale.
Le compresse di Karvezide sono confezionate in astucci di cartone contenenti blister in PVC/PVDC/alluminio da 28 compresse.
Nessuna particolare istruzione.
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Swakeleys House, Milton Road
Ickenham UB 10 8 PU (Regno Unito)
28 compresse: EU/1/98/085/001 (150 mg/12,5 mg)
(AIC n. 034190013)
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Ottobre 1998
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Novembre 2000
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