Interazioni - [Vedi Indice]
I dati da studi clinici pre-marketing indicano che Keppra non
influenza le concentrazioni sieriche degli antiepilettici
esistenti (fenitoina, carbamazepina, acido valproico,
fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone) e che questi
antiepilettici non influenzano la farmacocinetica di Keppra.
Probenecid (500 mg quattro volte al giorno), un agente
bloccante della secrezione tubulare renale, ha mostrato di
inibire la clearance renale del metabolita primario ma non di
levetiracetam. Tuttavia, la concentrazione di questo metabolita
rimane bassa.
E’ prevedibile che altri farmaci escreti con secrezione
tubulare attiva possano ridurre la clearance renale del
metabolita. L’effetto di levetiracetam sul probenecid non
è stato studiatoe l'effetto di levetiracetam su altri
farmaci secreti con meccanismo attivo,ad es FANS,
sulfamidici e metotrexato, è sconosciuto.
Levetiracetam 1.000�mg al giorno non ha influenzato la
farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e
levonorgestrel); i parametri endocrini (ormone luteinizzante e
progesterone) non sono stati modificati. Levetiracetam 2.000�mg
al giorno non ha influenzato la farmacocinetica di digossina e
warfarin; i tempi di protrombina non sono stati modificati. La
somministrazione concomitante di digossina, contraccettivi orali
e warfarin non ha influenzato la farmacocinetica di
levetiracetam.
Non sono disponibili dati sull'influenza degli antiacidi
sull'assorbimento di levetiracetam.
Il grado di assorbimento di levetiracetam non è stato
modificato dal cibo, ma la quota di assorbimento era lievemente
ridotta.
Non sono disponibili dati sulle interazioni di levetiracetam
con alcol.
�
Non ci sono dati adeguati sull'utilizzo di Keppra in donne
gravide. Studi su animali hanno mostrato una tossicità
riproduttiva (vedi paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per
l'uomo non è noto. Keppra non� deve essere utilizzato
durante la gravidanza se non strettamente necessario.
L’interruzione dei trattamenti antiepilettici può
comportare un aggravamento della malattia, nocivo per la madre e
per il feto.
Levetiracetam è escreto nel latte materno umano.
L’allattamento quindi non è raccomandato.
�
Non sono stati condotti studi in merito agli effetti sulla
capacità di guidare veicoli e sull’uso di
macchine.
Data la possibile differente sensibilità individuale,
all’inizio del trattamento o in seguito ad un incremento di
dose, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza o altri
sintomi legati all’azione sul sistema nervoso centrale. Si
raccomanda pertanto cautela nei pazienti che sono impegnati in
attività che richiedono elevata concentrazione, quali
guidare autoveicoli o azionare macchinari.
�
I dati globali di sicurezza tratti dagli studi clinici hanno
evidenziato che rispettivamente il 46,4�% dei pazienti nel gruppo
Keppra ed il 42,2�% dei pazienti nel gruppo placebo hanno
manifestato effetti indesiderati e che il 2,4�% dei pazienti nel
gruppo Keppra ed il 2,0�% dei pazienti nel gruppo placebo hanno
manifestato effetti indesiderati gravi.
Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono
stati: sonnolenza, astenia e capogiri. Nell’analisi globale
della sicurezza non si è evidenziata una chiara relazione
dose-risposta ma l’incidenza e la gravità degli
effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale
diminuiscono nel tempo.
Gli effetti indesiderati segnalati nel corso di studi clinici
o nell’esperienza post-marketing sono elencati nella
tabella seguente per Sistema-Organo-Classe e per frequenza. Per
gli studi clinici, la frequenza è così definita:
molto comune: >10%; comune: >�1-10%; non comune: >�0,1%
- 1%; raro: 0,01% - 0,1%; molto raro:<0,01%, comprese�
segnalazioni isolate. I dati disponibili dall’esperienza
post-marketing non sono sufficienti ad avvalorare una stima della
loro incidenza nella popolazione da trattare.
Disordini generali e alterazioni del sito di
somministrazione
Molto comune: astenia
Disturbi del sistema nervoso
Molto comune: sonnolenza
Comuni: amnesia, atassia, convulsioni, capogiri, cefalea,
tremore
Disturbi psichiatrici
Comuni: depressione, labilità emotiva, ostilità,
insonnia, nervosismo
Esperienza post-marketing: comportamento anomalo,
aggressività, collera, ansia, confusione, allucinazioni,
irritabilità, disturbi psicotici
Disturbi gastrointestinali
Comuni: diarrea, dispepsia, nausea
Disturbi del metabolismo e nutrizione
Comune: anoressia
Disturbi dell’orecchio e del labirinto
Comune: vertigine
Disturbi oculari
Comune: diplopia
Lesioni, avvelenamento e complicazioni procedurali
Comune: lesioni accidentali
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: rash
Disordini del sistema ematico e linfatico
Esperienza post-marketing: leucopenia, neutropenia,
pancitopenia, trombocitopenia
�
Sintomi
Sonnolenza, agitazione e aggressività sono stati
osservati con overdosi di Keppra.
Trattamento del sovradosaggio
Dopo un sovradosaggio acuto� lo stomaco può essere
svuotato mediante lavanda gastrica o induzione del vomito. Non
esiste un antidoto specifico per levetiracetam. Il trattamento
del sovradosaggio di levetiracetam nell’uomo dovrà
essere sintomatico e può includere l’emodialisi.
L’efficienza di estrazione mediante dialisi è del
60�% per levetiracetam e del 74�% per il metabolita primario.
�
Gruppo farmacoterapeutico:
antiepilettici, codice ATC:�N03AX14.
La sostanza attiva, levetiracetam, è un derivato
pirrolidinico (S-enantiomero dell’
a-etil-2-oxo-1-pirrolidin acetamide), non correlato chimicamente
con sostanze ad attività antiepilettica esistenti.
Meccanismo d’azione
Il meccanismo d’azione di levetiracetam non è
noto, ma appare essere non correlato ai meccanismi dei farmaci
attualmente utilizzati. Studiin vitro ein vivo
suggeriscono che levetiracetam non altera le caratteristiche
cellulari di base e la normale neurotrasmissione .�
Effetti farmacodinamici
Levetiracetam� induce una� azione di protezione in un ampio
spettro di modelli animali� di epilessia parziale e generalizzata
primaria, senza avere un effetto pro-convulsivante. Il metabolita
primario è inattivo.
Nell’uomo l’attività in condizioni di
epilessia sia parziale che generalizzata (scarica
epilettiforme/risposta fotoparossistica) ha confermato
l’ampio spettro del profilo farmacologico preclinico.
�
Levetiracetam è un composto altamente solubile e
permeabile. Il profilo farmacocinetico è lineare� con una
scarsa variabilità intra- ed inter-individuale. Non
c'è modificazione della clearance dopo somministrazioni
ripetute. Non c’è evidenza di alcuna rilevante
variabilità circadiana e per sesso e razza. Il profilo
farmacocinetico è comparabile nei volontari sani e nei
pazienti con epilessia.
Dato il suo completo e lineare assorbimento, i livelli
plasmatici di levetiracetam possono essere predetti dalla dose
orale espressa come mg/kg di peso corporeo. Perciò non
c'è bisogno di monitorare i livelli plasmatici di
levetiracetam.
Assorbimento
Levetiracetam è assorbito rapidamente dopo
somministrazione orale. La biodisponibilità orale è
prossima al 100�%.
Le concentrazioni al picco plasmatico (Cmax) sono
raggiunte 1,3 ore dopo l’assunzione. Lo steady-state
è raggiunto dopo due giorni di somministrazione di due
dosi quotidiane.
Le concentrazioni al picco plasmatico (Cmax)� sono
tipicamente di 31 e 43� mg/ml in seguito rispettivamente ad una
singola dose di 1.000�mg ed a una dose di 1.000�mg ripetuta due
volte al giorno.
L’entità di assorbimento non è dose
dipendente e non è influenzata dal cibo.
Distribuzione
Non sono disponibili dati sulla distribuzione tissutale
nell’uomo.
Né levetiracetam né il suo� metabolita primario
si legano significativamente alle proteine plasmatiche
(<�10�%).
Il volume di distribuzione va approssimativamente da 0,5 a
0,7�l/kg, ed è un valore prossimo al volume totale
corporeo di acqua.
Biotrasformazione
Levetiracetam non è ampiamente metabolizzato
nell’uomo. La principale via metabolica (24�% della dose)
è l’idrolisi� enzimatica del gruppo acetamide. La
produzione del metabolita primario, ucb�L057 non è
supportata dalle isoforme del citocromo P450
epatico.
L’idrolisi del gruppo acetamide è stata
misurabile in numerosi tessuti comprese le cellule ematiche. Il
metabolita ucb�L057 è farmacologicamente inattivo.
Sono stati inoltre identificati due metaboliti minori. Uno
è stato ottenuto dall’idrossilazione
dell’anello pirrolidinico (1,6�% della dose) e
l’altro dall’apertura dell’anello pirrolidinico
(0,9�% della dose).
Altri componenti non noti erano responsabili soltanto dello
0,6�% della dose.
In vivo non sono state evidenziate interconversioni
enantiomeriche né per levetiracetam né per il suo�
metabolita primario.
In vitro, levetiracetam ed il suo metabolita primario
hanno mostrato di non inibire le attività delle principali
isoforme del citocromo P450 epatico umano (CYP3A4,
2A6, 2C8/9/10, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), della glucuronil
transferasi (UGT1*6, UGT1*1 e UGT [pl6.2]) e dell’epossido
idrossilasi. Inoltre levetiracetam non influenza la
glucuronidazionein vitro dell'acido valproico. In colture
di epatociti umani, levetiracetam non provoca induzione
enzimatica. Quindi, l’interazione di Keppra con altre
sostanze, ovice versa, è improbabile.
Eliminazione
L’emivita plasmatica negli adulti è di
7,±1�ore e non si modifica in relazione alla dose, alla
via di somministrazione o alla somministrazione ripetuta. La
clearance totale corporea media era di� 0,96�ml/min/kg.
La principale via di escrezione è lavia
urinaria, responsabile in media dell’eliminazione del 95�%
della dose somministrata (approssimativamente il 93�% della dose
viene escreta nelle 48 ore). L’eliminazione fecale ha
rappresentato solo lo 0,3�% della dose.
L’escrezione cumulativa urinaria di levetiracetam� e del
suo metabolita primario era responsabile rispettivamente
dell'eliminazione del 66�% e del 24�% della dose, nell’arco
delle prime 48 ore.
La clearance renale di levetiracetam e di ucb L057 è
rispettivamente di 0,6 e 4,2�ml/min/kg, indicando che
levetiracetam è escreto mediante filtrazione glomerulare
con successivo riassorbimento tubulare e che il metabolita
primario� è escreto anche mediante secrezione tubulare
attiva oltre che con filtrazione glomerulare.
L’eliminazione di levetiracetam è correlata alla
clearance delle creatinina.
Anziani
Nell’anziano l’emivita è aumentata di circa
il 40�% (da 10 a 11 ore). Ciò è dovuto alla
riduzione della funzionalità renale in questa popolazione
(vedi il paragrafo 4.2 “Posologia”).
Bambini (dai 6 ai 12 anni)
In seguito ad una singola somministrazione (20�mg/kg) in
bambini con epilessia, l’emivita di levetiracetam è
risultata di 6 ore. La clearance corporea apparente è
risultata approssimativamente più alta del 30�% rispetto
agli adulti con epilessia.
Ridotta funzionalità renale
La clearance corporea apparente sia di levetiracetam che del
suo metabolita primario è correlata con la clearance della
creatinina. Nei pazienti con insufficienza renale di grado
moderato e grave si raccomanda pertanto di aggiustare la dose
giornaliera di mantenimento di Keppra, basandosi sulla clearance
della creatinina (vedi il paragrafo 4.2
“Posologia”).
Nei soggetti anurici con insufficienza renale allo stadio
terminale l’emivita è risultata approssimativamente
pari a 25 e 3,1 ore, rispettivamente nei periodi tra le dialisi e
durante la dialisi.
La frazione di levetiracetam rimossa era del 51�% nel corso di
una dialisi tipica di 4 ore.
Insufficienza epatica
In soggetti con insufficienza epatica lieve e moderata non
è stata rilevata una significativa modificazione della
clearance del levetiracetam. Nella maggioranza dei soggetti con
insufficienza epatica grave, la clearance di levetiracetam
è stata ridotta di oltre il 50�% a causa della
concomitante insufficienza renale (vedi il paragrafo 4.2
“Posologia”).
�
I dati preclinici non hanno evidenziato alcun rischio
particolare per l’uomo, basandosi sugli studi convenzionali
di sicurezza farmacologica, genotossicità e�
carcinogenicità. Benché non sia stata osservata
evidenza di carcinogenicità, la potenziale
carcinogenicità non è stata completamente valutata
per alcune lacune negli studi eseguiti.
Gli eventi avversi non osservati negli studi clinici, ma visti
nel ratto e con minore entità nel topo, a livelli di
esposizione simili ai livelli di esposizione nell'uomo e con
possibile rilevanza per l'uso clinico, sono stati delle
variazioni epatiche indici di risposta adattativa, quali aumento
ponderale ed ipertrofia centrolobulare, infiltrazione adiposa ed
innalzamento degli enzimi epatici nel plasma.
In studi di tossicità riproduttiva nei ratti,
levetiracetam ha indotto una tossicità sullo sviluppo
(aumento di variazioni scheletriche/anomalie minori, crescita
ritardata, aumento di mortalità nei piccoli) a livelli di
esposizione simili o più elevati rispetto ai livelli di
esposizione nell'uomo. Nel coniglio sono stati osservati, in
presenza di tossicità materna, effetti sul feto (morte
embrionale, aumento di anomalie scheletriche ed aumento di
malformazioni).
Nel coniglio l'esposizione sistemica di una dose priva di
effetti fu circa 4 o 5 volte superiore a quella dell'esposizione
umana.
�
Nucleo: amido di mais, povidone K�30, talco, silice colloidale
anidra, magnesio stearato
Rivestimento: Opadry O5-F-32867 (idrossipropilmetilcellulosa,
macrogol�4000, titanio biossido (E�171), indigotina (E�132),
ossido di ferro giallo (E�172)).
�
Non pertinente.
�
2 anni
�
Non conservare al di sopra di 25°C.
�
Le compresse rivestite con film di Keppra�500�mg sono
confezionate in blisters di alluminio/PVC inseriti in scatole di
cartone contenenti 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120, 200 compresse
rivestite con film.
Non tutte le confezioni potrebbero essere
commercializzate.
�
Nessuna istruzione particolare.
�
UCB S.A.
Allée de la Recherche 60
B – 1070 Bruxelles
Belgio
�
EU/1/00/146/006
A.I.C. N. 035039066
EU/1/00/146/007
A.I.C. N. 035039078
EU/1/00/146/008
A.I.C. N. 035039080
EU/1/00/146/009
A.I.C. N. 035039092
EU/1/00/146/010
A.I.C. N. 035039104
EU/1/00/146/011
A.I.C. N. 035039116
EU/1/00/146/012
A.I.C. N. 035039128
EU/1/00/146/013
A.I.C. N. 035039130
�
-----
�
29 Settembre 2000
�
-----
�
14 Gennaio 2003
�
Prontuariofarmaci. - Copyright � 2000-2012 - Anibaldi.it@Network -
Tutti i diritti riservati.
[http://www.carloanibaldi.com/terapia/schede/summary.htm]
