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Kaletra capsule molli

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02.0�COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Ogni capsula molle di Kaletra contiene 133.3 mg di lopinavir co-formulato con 33.3 mg di ritonavir come potenziatore farmacocinetico.

Per gli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

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Capsule molli.

Le capsule sono di colore arancione con impresso in nero il [logo Abbott] e “PK”.

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04.0�INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

04.1�Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

Kaletra è indicato, in associazione con altri agenti antiretrovirali, per il trattamento di adulti e bambini di età superiore ai due anni con infezione HIV-1.

La maggior parte dell’ esperienza con Kaletra deriva dall’uso del prodotto in pazienti mai sottoposti precedentemente a terapia antiretrovirale. I dati ottenuti in pazienti pluri-trattati con inibitori della proteasi sono limitati. Esistono dati limitati circa la terapia di salvataggio di pazienti in fallimento con la terapia di Kaletra.

La scelta di Kaletra per il trattamento di pazienti con infezione HIV-1 e con precedente esperienza di inibitori della proteasi deve basarsi su test di resistenza virale individuale e sulla storia dei trattamenti precedenti (vedere� paragrafo 4.4 Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l’uso e 5.1 Proprietà farmacodinamiche).

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04.2�Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Kaletra deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV.

Uso negli adulti e� negli adolescenti:� Il dosaggio consigliato di Kaletra è di tre capsule due volte al giorno per via orale preferibilmente con i pasti. E’ disponibile la soluzione orale per pazienti che hanno difficoltà di deglutizione.

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Uso pediatrico (2 anni di età o superiore) : il dosaggio raccomandato di Kaletra nei bambini con superficie corporea pari o superiore a 1.3 m², è di 3 capsule due volte al giorno da assumersi con i pasti. Per i bambini con una superficie corporea* inferiore a 1.3 m², si raccomanda l’uso di Kaletra soluzione orale (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Kaletra soluzione orale).

* la superficie corporea può essere calcolata con la seguente equazione:

SC (m²) = Ö(Altezza (cm) x Peso (kg)/3600)

Bambini di età inferiore ai 2 anni: Non si raccomanda l’uso di Kaletra in bambini di età inferiore ai 2 anni a causa dei limitati dati di sicurezza ed efficacia.

Insufficienza epatica: Kaletra va usato con cautela nei pazienti con lieve o moderata insufficienza epatica. Kaletra non va usato in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere par.� 4.3 Controindicazioni e 4.4 Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l’uso).

Insufficienza renale: � pazienti con insufficienza renale non necessitano di un aggiustamento del dosaggio. Si deve usare cautela quando si somministra Kaletra a pazienti con grave insufficienza renale (vedere� par. 4.4 Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l’uso).

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04.3�Controindicazioni - [Vedi Indice]

Kaletra è controindicato in pazienti con accertata ipersensibilità a lopinavir, ritonavir o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Pazienti con grave insufficienza epatica.

Kaletra è una combinazione fissa di lopinavir e ritonavir che sono inibitori del citocromo P450 isoforme CYP3A4. Kaletra non dovrebbe essere somministrato in concomitanza con altri farmaci altamente dipendenti dal CYP3A4 per la clearance e per i quali le elevate concentrazioni plasmatiche sono associate a gravi effetti collaterali. Questi farmaci comprendono: astemizolo, terfenadina,� midazolam, triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone, alcaloidi della segale cornuta (p. es. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina).

Inoltre Kaletra inibiscein vitro il citocromo CYP2D6 ma con una intensità minore del CYP3A4. La rilevanza clinica di questa inibizione non è stata studiata. In assenza di ulteriori conoscenze, Kaletra non deve essere somministrato con farmaci che sono altamente dipendenti dal metabolismo del CYP2D6 e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche sono associate con effetti collaterali gravi e/o pericolosi per la vita.

Questi farmaci includono flecanide e propafenone (vedere� paragrafo 4.5 Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione).

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Preparazioni di erboristeria contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforaturm) non devono essere usate durante l’assunzione di lopinavir e ritonavir per il rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e riduzione dei loro effetti clinici (vedere� paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione).

La rifampicina non deve essere usata in associazione con Kaletra poichè la co-somministrazione può causare gravi diminuzioni delle concentrazioni del lopinavir che possono dare luogo a significative riduzioni dell’effetto terapeutico del lopinavir (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).

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04.4�Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Pazienti con condizioni coesistenti

Lopinavir e ritonavir sono metabolizzati ed eliminati principalmente per via epatica, e pazienti con insufficienza epatica possono quindi presentare aumenti delle concentrazioni plasmatiche. Non ci sono dati clinici specifici di questi pazienti e quindi non possono essere indicate delle specifiche raccomandazioni del dosaggio (vedere par. 4.3 Controindicazioni).

Dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir è trascurabile, non si attendono aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti affetti da insufficienza renale. Poichè lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, la loro significativa rimozione attraverso l’emodialisi o la dialisi peritoneale è improbabile.

I pazienti con concomitanti epatiti di tipo B o C possono essere maggiormente a rischio di incremento dei livelli di transaminasi, pertanto la somministrazione di Kaletra va effettuata con cautela.

Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi.�� In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è stato possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d’ azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa la possibilitá di un aumento di tali episodi emorragici.

Aumento dei livelli lipidici

Il trattamento con Kaletra ha prodotto aumenti, a volte rilevanti, nella concentrazione del colesterolo totale e dei trigliceridi. Prima dell’inizio della terapia con Kaletra deve essere eseguito un esame di laboratorio che verifichi i livelli di colesterolo e trigliceridi e in seguito ad intervalli periodici durante la terapia. Particolare cautela deve essere usata in pazienti con elevati valori basali e con storia di alterazioni lipidiche. Le alterazioni lipidiche devono essere trattate in maniera clinicamente adeguata (Per informazioni supplementari sulle potenziali interazioni con inibitori della reduttasi HMG-CoA, vedere anche par.4.5 Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione).

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Pancreatite

Sono stati riportati casi di pancreatite in pazienti trattati con Kaletra, inclusi quelli che hanno sviluppato una ipertrigliceridemia.

Nella maggior parte di questi casi i pazienti hanno avuto una storia precedente di pancreatite e/o concomitante terapia con altri farmaci associati alla pancreatite. Marcati aumenti dei trigliceridi sono un fattore di rischio per lo sviluppo di pancreatiti. Pazienti affetti da malattia da HIV in stadio avanzato possono essere a rischio di aumento dei trigliceridi e pancreatite.

Una pancreatite deve essere presa in considerazione qualora si verifichino sintomi clinici (quali nausea, vomito, dolore addominale) o anormalità nei parametri di laboratorio (quali aumento del valore della lipasi o dell’amilasi sierica) che suggeriscano� una pancreatite. Pazienti che manifestano questi segni o sintomi devono essere valutati e la terapia con Kaletra deve essere sospesa se c’è una diagnosi di pancreatite (vedere par. 4.8 Effetti indesiderati).

Iperglicemia

Sono stati riportati casi iniziali di diabete mellito, iperglicemia o esacerbazione di diabete mellito preesistente in pazienti che hanno assunto inibitori della proteasi. In alcuni di questi l’iperglicemia è stata grave ed in alcuni casi anche associata a chetoacidosi. Molti pazienti presentavano� quadri clinici di difficile diagnosi differenziale, alcuni dei quali hanno richiesto� terapie con altri farmaci a loro volta� associati� con lo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.

Ridistribuzione dei grassi e alterazioni metaboliche

La terapia antiretrovirale combinata, inclusi i regimi che contengono un inibitore della proteasi, è associata, in alcuni pazienti, alla ridistribuzione del grasso corporeo. Gli inibitori della proteasi sono anche associati ad alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino-resistenza ed iperglicemia. L’esame obiettivo deve includere la valutazione dei segni fisici per la ridistribuzione del grasso.� Si deve prestare attenzione alla misurazione dei lipidi serici e della glicemia.. I meccanismi di questi eventi e le conseguenze a lungo termine, quali un aumentato rischio di malattie cardiovascolari, attualmente non sono noti (vedere par. 4.8 Effetti indesiderati).

Interazioni con altri farmaci

Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del P450 isoforme CYP3A4, ed in misura minore del CYP2D6.

Kaletra può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A4, e può verificarsi un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci che sono metabolizzati dal CYP2D6. Questi aumenti delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci co-somministrati possono aumentare o prolungare sia i loro effetti terapeutici che quelli collaterali (vedere par. 4.3 Controindicazioni e 4.5 Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione).

Si deve usare particolare cautela quando si prescrive sildenafil a pazienti in terapia con Kaletra. La contemporanea somministrazione di Kaletra e sildenafil può provocare un sensibile aumento delle concentrazioni di sildenafil che possono dare un aumento degli eventi avversi associati a sildenafil quali ipotensione, sincope, disturbi della vista ed erezione prolungata (vedere par. 4.5 Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione).

Gli inibitori della reduttasi HMG-CoA, quali simvastatina e lovastatina, da un punto di vista metabolico sono altamente dipendenti dal CYP3A4, cosicchè l’uso concomitante di Kaletra con simvastatina e lovastatina non è consigliabile per l’aumentato rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi. Si deve inoltre usare cautela e considerare una riduzione del dosaggio se Kaletra è usato in concomitanza con atorvastatina o cerivastatina che sono metabolizzati in misura minore dal CYP3A4. Se fosse necessaria una terapia con inibitori della reduttasi HMG-CoA, è consigliato l’uso di pravastatina o fluvastatina (vedere par. 4.5 Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione).

Si deve usare particolare cautela quando si prescrive Kaletra con farmaci noti per indurre un prolungamento dell’intervallo PR come: clorfeniramina, chinidina, eritromicina e claritromicina. Inoltre Kaletra può aumentare le concentrazioni dei farmaci somministrati contemporaneamente e questo può dare luogo ad un aumento dei loro effetti collaterali cardiaci. Sono stati riportati durante la fase preclinica di Kaletra eventi cardiaci; pertanto non possono escludersi i potenziali effetti cardiaci di Kaletra (vedere par. 4.8 Effetti indesiderati e 5.3 Dati preclinici di sicurezza).

E’ sconsigliata la contemporanea somministrazione di rifampicina e Kaletra perchè ciò può provocare una consistente diminuzione delle concentrazioni di lopinavir che può dare luogo a significative riduzioni dell’effetto terapeutico dello stesso (vedere par. 4.3 Controindicazioni e 4.5 Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione).

Contraccettivi orali: Poiché i livelli di etinil estradiolo possono diminuire, si devono usare misure contraccettive alternative o aggiuntive quando sono somministrati contemporaneamente contraccettivi orali a base di estrogeni (vedere par. 4.5 Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione).

Altro

Non si raccomanda l’uso di Kaletra in bambini di età inferiore ai 2 anni per i dati limitati di sicurezza ed efficacia (vedere par. 4.3 Controindicazioni).

Kaletra non è una cura per l’infezione da HIV o l’AIDS. Non riduce il rischio di transmissione dell’HIV attraverso i rapporti sessuali o contaminazione sanguigna. Devono essere prese appropriate precauzioni. Coloro che assumono Kaletra possono ancora sviluppare infezioni o altre malattie correlate con la malattia da HIV e l’AIDS.

Ci sono dati limitati sul salvataggio di pazienti che non rispondono alla terapia con Kaletra.

Ci sono studi in corso per stabilire l’utilità di un potenziale regime di salvataggio (p.es. amprenavir o saquinavir).

Ci sono attualmente dati limitati sull’uso del Kaletra in pazienti con esperienza pregressa di inibitori della proteasi.

Kaletra capsule molli contiene giallo tramonto (E110) come eccipiente, che può causare reazioni allergiche. L’allergia è più frequente in coloro che sono allergici all’aspirina.

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04.5�Interazioni - [Vedi Indice]

Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del citocromo P450 isoforme CYP3A4in vitro. La somministrazione concomitante di Kaletra con altri farmaci metabolizzati principalmente da CYP3A4 può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’altro farmaco che può aumentare o prolungare gli effetti terapeutici e collaterali. Kaletrain vitro� inibisce il CYP2D6, ma in misura minore del CYP3A4. La rilevanza clinica di questo effetto non è stata indagata. Kaletra a concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (vedere par. 4.3 Controindicazioni).

Kaletra ha mostratoin vivo di indurre il proprio metabolismo e di incrementare la biotrasformazione di alcuni farmaci metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 e dalla glucuronidazione. Questo può risultare in diminuite concentrazioni plasmatiche e potenziale diminuzione dell’efficacia dei farmaci co-somministrati.

I farmaci che sono controindicati per la gravità e l’ampiezza degli effetti collaterali sono elencati nella par. 4.3 Controindicazioni.

Agenti Antiretrovirali

Inibitori nucleosidici della trascriptasi inversa (NRTIs):

Stavudina e Lamivudina: non si sono osservati, in studi clinici, cambiamenti nella farmacocinetica del lopinavir quando il Kaletra è stato somministrato da solo o in associazione con la stavudina e la lamivudina.

Didanosina: si consiglia la somministrazione di didanosina a stomaco vuoto; di conseguenza, la didanosina va somministrata un’ora prima o due ore dopo il Kaletra (assunto ai pasti). Le formulazioni gastroresistenti di didanosina devono essere somministrate almeno 2 ore dopo il pasto.

Zidovudina e Abacavir:� Kaletra induce la glucuronidazione ed ha quindi il potenziale per ridurre le concentrazioni plasmatiche di zidovudina e abacavir. Il potenziale clinico di questa interazione non è noto.

Inibitori non-nucleosidici della trascriptasi inversa (NNRTIs):

Nevirapina:� volontari sani durante la contemporanea somministrazione di nevirapina e Kaletra non hanno mostrato variazioni nel profilo farmacocinetico del lopinavir. I risultati di uno studio su pazienti pediatrici HIV-positivi hanno evidenziato una diminuzione nelle concentrazioni di lopinavir durante la somministrazione concomitante di nevirapina.� Gli effetti della nevirapina negli adulti HIV-positivi sono essenzialmente simili a quelli nei pazienti pediatrici e le concentrazioni di lopinavir possono diminuire.� La rilevanza clinica dell’interazione farmacocinetica non è nota.� Non si può formulare alcuna raccomandazione formale circa l’aggiustamento posologico, quando Kaletra è usato in associazione a nevirapina. Tuttavia, sulla base dell’esperienza clinica, si può considerare l’aumento della dose di Kaletra fino a 533/133 mg (4 capsule) due volte al giorno quando somministrato contemporaneamente con nevirapina, particolarmente per pazienti in cui è verosimile una ridotta sensibilità al lopinavir.

Efavirenz:� in associazione con efavirenz e due inibitori della transcrittasi inversa in soggetti con esperienza multipla di inibitori della proteasi, aumentando le dosi di Kaletra del 33.3 % da 400/100 mg (3 capsule) due volte al giorno a 533/133 mg (4 capsule) due volte al giorno si sono avute concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle storicamente ottenute con dosi di Kaletra pari a 400/100 mg (3 capsule) due volte al giorno.

L’aumento del dosaggio di Kaletra da 400/100 mg (3 capsule) due volte al giorno a 533/133 mg (4 capsule) due volte al giorno deve essere considerato quando somministrato contemporaneamente a efavirenz.

Si deve usare cautela perchè questo aggiustamento del dosaggio potrebbe essere insufficiente in alcuni pazienti.

Inibitori della Proteasi (PIs):

Kaletra induce un aumento delle concentrazioni degli inibitori della proteasi, quali amprenavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir. I dati di farmacocinetica ottenuti in volontari sani trattati con una dose singola di indinavir e saquinavir, dopo almeno 10 giorni di trattamento con Kaletra 400/100 mg due volte al giorno, sono stati confrontati con i dati storici ottenuti in pazienti affetti da HIV.

Data la limitatezza dello studio non è possibile dare delle indicazioni definitive sul dosaggio.

Tuttavia, considerando questi confronti, amprenavir 750 mg due volte al giorno, indinavir 600 mg due volte al giorno e saquinavir 800 mg due volte al giorno, quando somministrati contemporaneamente a Kaletra 400/100 mg due volte al giorno, producono una AUC simile ed una più elevata C_min relativa ai loro rispettivi dosaggi clinici. Quando co-somministrato con� una dose aggiuntiva di 100 mg di ritonavir due volte al giorno, l’AUC del lopinavir aumenta del 33 % ed il C_min aumenta del 64 % se confrontato con Kaletra 400/100 mg (3 capsule) due volte al giorno. Non sono state stabilite appropriate dosi di inibitori della proteasi in combinazione con Kaletra relativamente alla sicurezza ed efficacia.

Altri farmaci:

Antiaritmici: (bepridil, lidocaina sistemica e chinidina): le concentrazioni di questi farmaci possono risultare aumentate quando vengano somministrati in associazione con Kaletra.� Si deve prestare attenzione e si raccomanda, ove disponibile, il monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche.

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Anticoagulanti: Le concentrazioni di warfarin possono subire variazioni se la sostanza viene somministrata in associazione con il Kaletra.� Si consiglia di monitorare l’INR (Rapporto Internazionale Unificato).

Anticonvulsivanti � (fenobarbital, fenitoina, carbamazepina): inducono il CYP3A4 e possono diminuire le concentrazioni di lopinavir.

Calcio-antagonisti diidropiridinici (felodipina, nifedipina, nicardipina): le concentrazioni sieriche di queste sostanze possono essere incrementate dall’uso concomitante di Kaletra.

Inibitori della riduttasi HMG-CoA:� Gli inibitori della riduttasi HMG-CoA, il cui metabolismo è altamente dipendente dal CYP3A4, quali lovastatina e simvastatina, manifestano notevoli innalzamenti delle loro concentrazioni plasmatiche quando somministrati contemporaneamente al Kaletra.

Dal momento che l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi, si sconsiglia la contemporanea somministrazione di questi con Kaletra.

Il metabolismo di atorvastatina e cerivastatina è dipendente in misura minore dal CYP3A4.

Quando atorvastatina è stata somministrata contemporaneamente a Kaletra, si è verificato un aumento medio di 4,7 volte e 5,9 volte rispettivamente nel C_max e nell’AUC dell’atorvastatina.

Se usate in concomitanza con Kaletra, si devono somministrare le dosi minori possibili sia di atorvastatina che di cerivastatina.

Uno studio di interazione con Kaletra e pravastatina non ha rivelato interazioni clinicamente significative.

Il metabolismo della pravastatina e fluvastatina non dipende dal CYP3A4, pertanto non sono previste interazioni con Kaletra. Se fosse necessaria una terapia con inibitori della riduttasi HMG-CoA, è consigliato l’uso di pravastatina o fluvastatina.

Dexametasone:� può influenzare il CYP3A4 e diminuire le concentrazioni di lopinavir.

Sildenafil: La contemporanea somministrazione di sildenafil 100 mg in dose singola e ritonavir

500 mg due volte al giorno, ha mostrato alla stato stazionario un incremento del 1000 % dell’AUC plasmatica del sildenafil. Sulla base di questi dati si sconsiglia la contemporanea somministrazione di sildenafil e Kaletra, e in nessun caso la dose iniziale di sildenafil deve essere superiore ai 25 mg entro le 48 ore successive (v. par. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso).

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Ciclosporina, sirolimus (rapamicina) e tacrolimus:� è probabile che� le concentrazioni aumentino in caso di somministrazione contemporanea con il Kaletra. Si consiglia un monitoraggio più frequente delle concentrazioni terapeutiche fino a che si siano stabilizzate le concentrazioni ematiche di questi prodotti.

Ketoconazolo e itraconazolo: le concentrazioni sieriche possono aumentare in seguito ad assunzione concomitante di Kaletra.� Si sconsigliano dosi elevate di ketoconazolo e itraconazolo (>�200 mg/die).

Claritromicina: Si presumono moderati aumenti della AUC della claritromicina quando somministrata contemporaneamente al Kaletra. Si deve considerare una riduzione della dose di claritromicina per pazienti con compromissione renale o epatica (vedere par. 4.4 Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l’uso).

Metadone: E’ stato dimostrato che Kaletra riduce le concentrazioni plasmatiche del metadone. Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche del metadone.

Contraccettivi orali: poichè la somministrazione contemporanea di Kaletra con un contraccettivo orale può determinare una riduzione dei livelli di etinilestradiolo, si consigliano misure contraccettive alternative o supplementari.

Rifabutina:� Quando rifabutina e Kaletra sono state somministrate contemporaneamente per 10 giorni, il C_max e l’AUC della rifabutina (molecola base e il suo metabolita attivo 25-O-desacetil) risultarono aumentate rispettivamente di 3,5 e 5,7 volte. Sulla base di questi dati, si consiglia una riduzione del 75 % della dose di rifabutina (p. es. 150 mg a giorni alterni o 3 volte a settimana) se somministrata contemporaneamente a Kaletra. Possono essere necessarie ulteriori riduzioni.

Rifampicina: a causa di importanti a diminuzioni nelle concentrazioni di lopinavir, rifampicina non deve essere usata in associazione con Kaletra (v. par. 4.3 Controindicazioni e 4.4 Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l’uso).

Erba di San Giovanni: L’uso concomitante con preparazioni di erboristeria contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) può ridurre i livelli sierici di lopinavir e ritonavir. Quest’effetto è dovuto ad una induzione da parte dell’erba di San Giovanni sugli enzimi che metabolizzano il farmaco. Le preparazioni di erboristeria contenenti l’erba di Sn Giovanni non devono pertanto essere associate con lopinavir e ritonavir. Se un paziente sta già assumendo l’erba di San Giovanni, deve interromperne l’assunzione e se possibile, effettuare un controllo dela carica virale. I livelli di lopinavir e ritonavir possono aumentare interrompendo l’erba di San Giovanni. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di lopinavir e ritonavir. L’effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con l’erba di San Giovanni (v. par. 4.3 Controindicazioni).

In base ai profili metabolici conosciuti, non vi sono interazioni clinicamente significative fra Kaletra e fluvastatina, dapsone, trimetoprim/sulfametoxazolo, azitromicina, eritromicina, o fluconazolo.

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04.6�Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

Non ci sono dati sull’uso di Kaletra in donne in stato di gravidanza. Studi in animali hanno dimostrato tossicità nella riproduzione (vedere par. 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Non è noto il potenziale rischio per la specie umana. Kaletra non deve essere usato durante la gravidanza se non chiaramente necessario.

Studi sui ratti rivelano che il lopinavir è escreto nel latte. Non è noto se questo medicinale sia escreto nel latte umano. Le donne con infezione da HIV non devono in nessun caso allattare al seno i propri neonati, per evitare la trasmissione del virus.

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04.7�Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non sono stati effettuati studi degli effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchine.

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04.8�Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

La sicurezza di Kaletra è stata valutata in studi clinici di fase II/III, su 612 pazienti: di questi 442 hanno assunto una dose di 400/100 mg (3 capsule) due volte al giorno.� In alcuni studi Kaletra� è stato usato in associazione con efavirenz o nevirapina.

Il più comune effetto collaterale associato a Kaletra� è stata la diarrea ed era di gravità da lieve a moderata. La sospensione della terapia a causa di eventi avversi si è avuta nel 4,5% (pazienti mai trattati precedentemente) e nel 9% (pazienti pre-trattati) in un periodo� di 48 settimane.

E’ importante notare che sono stati riportati alcuni casi di pancreatite in pazienti in terapia con Kaletra, inclusi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia. Sono stati riportati inoltre rari casi di aumento dell’intervallo PR durante la terapia con Kaletra (vedere par. 4.4 Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l’uso: sezioni Pancreatite ed Aumento dei livelli lipidici).

PAZIENZI ADULTI:

Reazioni avverse

Sono state riportate le seguenti reazioni avverse di grado da moderato a grave con una possibile o probabile relazione con il Kaletra. Segnalazioni di diarrea sono state molto frequenti (>1/10)�; episodi frequenti segnalati (>1/100 ma <1/10) includevano nausea, vomito, dolore addominale, astenia, cefalea, rash, acne, sudorazione, feci anormali, dispepsia, flatulenza, disturbi gastrointestinali ed insonnia. Gli eventi infrequenti (>1/1000 ma <1/100) sono elencati di seguito per sistema corporeo:

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Sistema ematico e linfatico: anemia, leucopenia, e linfoadenopatia.

Sistema endocrino: Sindrome di Cushing, diabete mellito e ipotiroidismo.

Alterazioni metaboliche e nutrizionali: avitaminosi, disidratazione, edema, diminuzione della tolleranza al glucosio, acidosi lattica, obesità, edema periferico, aumento e perdita di peso.

Sistema nervoso: incubi, agitazione, amnesia, ansia, atassia, confusione, depressione, vertigini, discinesia, instabilità emotiva, encefalopatia, paralisi facciale, ipertonia, diminuzione della libido, nervosismo, neuropatia, parestesia, neurite periferica, sonnolenza, pensieri sconnessi e tremore.

Sistema sensoriale: visione anomala, alterazioni oculari, otite media, alterazione del gusto, e tinnito.

Apparato cardiovascolare: ipertensione, palpitazione, tromboflebite, vasculite e vene varicose.

Apparato respiratorio: bronchite, dispnea, edema polmonare, rinite e sinusite.

Apparato digerente: Aumento dell’addome, feci anormali, anoressia, colecistite, costipazione, secchezza delle fauci, disfagia, enterocolite, eruttazione, esofagite, incontinenza fecale, gastrite, gastroenterite, colite emorragica, aumento dell’appetito, ulcera buccale, pancreatite (per la pancreatite ed i lipidi vedere par. 4.4 Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l’uso), scialoadenite, stomatite, e stomatite ulcerativa.

Cute e annessi: alopecia, pelle secca, eczema, dermatite esfoliante, foruncolosi, rash maculopapuloso, alterazione delle unghie, prurito, seborrea, tumore cutaneo benigno, decolorazione e ulcera cutanea.

Apparato muscolo-scheletrico: artralgia, artrosi e mialgia.

Apparato urogenitale: eiaculazione anormale, ingrossamento del seno, ginecomastia, ipogonadismo, calcoli renali, anomalie urinarie.

Altro: dolore alla schiena, infezioni batteriche, dolore al petto, dolore sottosternale, brividi, cisti, edema del viso, febbre, sindrome influenzale, emicrania, malessere, dolore e infezione virale.

Parametri di laboratorio:

Le anormalità cliniche di laboratorio significative (Grado 3 o 4) registrate in pazienti adulti trattati comprendono segnalazioni molto frequenti di aumento dei trigliceridi, aumento del colesterolo totale ed aumento della GGT. Sono stati segnalati frequentemente aumento del glucosio, dell’amilasi, della SGOT/AST e della SGPT/ALT (vedere par. 4.4 Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l’uso: pancreatiti e lipidi).

PAZIENTI PEDIATRICI

In bambini di età 2 anni o superiore, la natura del profilo di sicurezza è simile a quella riscontrata negli adulti.

Il rash cutaneo è stato riportato molto frequentemente (>1/100 ma <1/10) come effetto clinico legato alla somministrazione del farmaco ed è stato di intensità moderata o grave in pazienti pediatrici sottoposti a una terapia che includeva il Kaletra in un periodo di 48 settimane. Altri episodi frequentemente segnalati includevano: reazione allergica, costipazione, pelle secca, febbre, epatomegalia, pancreatite, alterazione del gusto, infezione virale e vomito.

Anomalie significative a livello clinico (Grado 3 o 4) negli esami di laboratorio frequentemente riportate in pazienti pediatrici comprendono aumento del sodio, del potassio, del calcio, aumento della bilirubina, aumento nei valori delle SGPT/ALT, aumento dei valori di SGOT/AST, innalzamento dei livelli totali di colesterolo, dei trigliceridi, innalzamento dell’amilasi, aumento dgli acidi urici, aumento del tempo di tromboplastina parziale, diminuzione dei livelli di sodio, di potassio, di calcio, diminuzione dell’emoglobina, della conta delle piastrine e dei neutrofili.

La terapia con inibitori della proteasi, specialmente in associazione a inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa ha dato luogo a aumenti della creatinfosfochinasi, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi.

La terapia antiretrovirale in associazione, inclusi regimi contenenti un inibitore della proteasi,� ha dato luogo in alcuni pazienti a una ridistribuzione del grasso corporeo.

Gli inibitori della proteasi sono anche associati ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all’insulina ed iperglicemia. L’esame obiettivo deve includere la valutazione dei segni vitali e la distribuzione del grasso corporeo.

Va considerato il controllo dei lipidi sierici e della glicemia. Il meccanismo di questi eventi e le loro conseguenze a lungo termine, quali aumento del rischio cardiovascolare, sono attualmente sconosciuti (vedere par. 4.4 Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l’uso).

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04.9�Sovradosaggio - [Vedi Indice]

A tutt’oggi, l'esperienza di sovradosaggio acuto di Kaletra nell’uomo è limitata.

Le reazioni avverse di rilevanza clinica osservate nei cani comprendono la salivazione, l’emesi e la diarrea/evacuazione anormale.�

I segni di tossicita’ osservati nei topi, nei ratti e nei cani comprendono ridotta attività, atassia, pallore, disidratazione e tremori.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da Kaletra. Il trattamento consisterà in misure generali di supporto, tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. Se necessario, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con emesi, lavanda gastrica o con somministrazione di carbone vegetale attivo. Poiché Kaletra è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione del farmaco.

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05.0�PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1�Proprieta’ farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Gruppo farmaco-terapeutico: antivirale per uso sistemico. Codice ATC: J05AE06

Meccanismo d’azione: il lopinavir determina l’azione antivirale del Kaletra. Il lopinavir è un inibitore della proteasi dell’HIV-1 e HIV-2. L’inibizione della proteasi dell’HIV rende l’enzima incapace di trasformare il precursore poliproteico gag-pol, con conseguente produzione di particelle HIV di morfologia immatura, incapaci di iniziare nuovi cicli di infezione.

Attività antiviralein vitro: l’attività antiviralein vitro del lopinavir contro ceppi di HIV clinici e di laboratorio è stata testata rispettivamente in una linea cellulare linfoblastica con infezione acuta e in linfociti periferici.

In assenza di siero umano, la EC₅₀ media di lopinavir contro cinque ceppi di laboratorio differenti di HIV-1 è stata di 19 nM. In assenza e presenza del 50�% di siero umano, la EC₅₀ media di lopinavir contro l’HIV-1_IIIB nelle cellule MT4 è stata rispettivamente di 17 nM e 102 nM.� In assenza di siero umano, la EC₅₀­ media del lopinavir è di 6.5 nM contro ceppi clinici isolati di HIV-1.

Resistenza

Sono stati selezionati i ceppi HIV con sensibilità ridotta al lopinavirin vitro. Il virus è stato postoin vitro con il lopinavir e con il lopinavir più ritonavir a concentrazioni che rappresentano il range delle concentrazioni plasmatiche osservate durante la terapia con Kaletra.� L’analisi del virus sia genotipica che fenotipica indica che la presenza del ritonavir, a questi livelli di concentrazione non influisce in maniera determinante nella selezione dei virus resistenti al lopinavir. In conclusione, la caratterizzazionein vitro dei fenotipi resistenti sia al lopinavir che ad altri inibitori della proteasi, suggerisce una riduzione della sensibilità al lopinavir strettamente correlata con la diminuzione della sensibilità al ritonavir o all’indinavir, ma non strettamente correlata a una diminuzione della sensibilità all’amprenavir, saquinavir e nelfinavir.

Correlazioni genotipiche della ridotta sensibilità fenotipica al lopinavir in virus selezionati da altri inibitori della proteasi.� E’ stata valutata l’attività antiviralein vitro del lopinavir contro 112 ceppi clinici isolati in pazienti sottoposti senza successo alla terapia con uno o più inibitori della proteasi.�

In questo quadro, le mutazioni nella proteasi dell’HIV che seguono, sono state associate con la sensibilità ridotta al lopinavirin vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V e L90M. La EC₅₀ media del lopinavir contro ceppi con mutazioni 0�-�3, 4�-�5, 6�-�7 e 8�-�10 nelle posizioni di aminoacidi sopra riportate è stata rispettivamente di 0.8, 2.7 13.5 e 44.0 volte più alta rispetto alla EC₅₀ contro il tipo selvaggio di HIV. I 16 virus che hanno mostrato un cambiamento di >�20 volte nella sensibilità al farmaco contenevano tutte le mutazioni alle posizioni 10, 54, 63 più 82 e/o 84. Inoltre, questi contenevano una media di 3 mutazioni nelle posizioni di aminoacidi 20, 24, 46, 53, 71 e 90.

Attività antivirale del Kaletra in pazienti in fallimento alla terapia con inibitori della proteasi.� La rilevanza clinica della ridotta sensibilità al lopinavir in vitro è stata valutata in 56 pazienti attraverso la risposta virologica alla terapia con Kaletra, rispetto al genotipo e al fenotipo virale di base. I 56 pazienti erano stati trattati senza successo con una terapia a base di inibitori multipli della proteasi. La EC₅₀ del lopinavir attiva su 56 ceppi di base isolati variava da 0.6 a 96 volte in più rispetto all’EC₅₀ attivo contro il tipo selvaggio del virus HIV. Dopo 48 settimane di trattamento con Kaletra, efavirenz� e NRTIs, l’RNA virale osservato è stato rispettivamente di £� 400 copie/ml nel 93�% (25/27), 73% (11/15) e 25% (2/8) dei pazienti con <�10 volte, 10 a 20 volte,� e >�40 volte di sensibilità ridotta al lopinavir ai livelli di base.� Inoltre, la risposta virologica osservata è stata del 91�% (21/23), 71% (15/21) e 33�% (2/6) nei pazienti con mutazioni 0�-�5, 6�-�7, e 8�-�10 fra le mutazioni sopra descritte nella proteasi dell’HIV associata alla sensibilità ridotta al lopinavirin vitro.� Poiché questi pazienti non sono stati precedentemente esposti sia a Kaletra che a efavirenz, parte del risultato può essere attribuito all’attività antiretrovirale di efavirenz, particolarmente in pazienti affetti da virus altamente resistenti al lopinavir.

Lo studio non conteneva un gruppo di controllo di pazienti che non assumevano Kaletra.

Selezione della resistenza virale durante la terapia con Kaletra. In studi di fase II, su 227 pazienti naive e già trattati con inibitori della proteasi, i ceppi di quattro pazienti con carica virale quantificabile (> 400 copie/ml) successivi al trattamento con Kaletra per ³ 12 settimane hanno mostrato un’evidente riduzione della sensibilità al lopinavir rispetto ai ceppi di riferimento basali. La EC₅₀ media del lopinavir contro i quattro ceppi di base è stata più elevata di 2.8 volte (range: 0.7 – 5.2 volte) rispetto alla EC₅₀ contro il tipo selvaggio HIV e ciascuno dei quattro ceppi di base conteneva quattro o più mutazioni nella proteasi dell’HIV associata alla resistenza a PIs. Dopo il trattamento dei quattro pazienti con Kaletra la EC₅₀ media del lopinavir è aumentata di 55 volte (range: 9.4 – 99 volte) rispetto al tipo selvaggio di HIV, e sono state osservate 2 –3 mutazioni supplementari negli aminoacidi 10, 24, 33, 46, 54, 63, 71 e/o 82.

Resistenza crociata:� in questa fase di sviluppo non sono disponibili molte informazioni sulla resistenza crociata dei virus selezionati durante la terapia con Kaletra. Ceppi isolati in quattro pazienti precedentemente trattati con uno o più inibitori della proteasi che avevano sviluppato un aumento della resistenza fenotipica a lopinavir durante la terapia con Kaletra, sono rimasti resistenti o hanno sviluppato una resistenza crociata al ritonavir, indinavir e nelfinavir.

Tutti i virus di rebound sono rimasti completamente sensibili o hanno dimostrato una modesta riduzione della sensibilità all’amprenavir (fino a 8.6 volte rispetto ai 99 di resistenza al lopinavir). I ceppi provenienti da due di questi pazienti non sottoposti a trattamento con saquinavir hanno dimostrato una completa sensibilità al saquinavir.

Dati clinici farmacodinamici

Gli effetti del Kaletra (in associazione con altri farmaci antiretrovirali) sui markers biologici di patologia, quali la conta dei CD₄ e i livelli di HIV nell’RNA, sono stati valutati in uno studio controllato della durata di 24 settimane e in studi supplementari della durata di 72 settimane, tutti effettuati su pazienti sottoposti a trattamento con Kaletra.

Uso negli adulti:

Pazienti senza una precedente terapia antiretrovirale

Lo studio M98-863 è uno studio randomizzato in doppio cieco su 653 pazienti sottoposti a trattamento antiretrovirale con Kaletra (400/100 mg due volte al giorno) comparato con nelfinavir (750 mg tre volte al giorno) più inibitore nucleosidico della transcriptasi inversa.All’analisi «�intent to treat�», dove i pazienti con valori mancanti sono considerati insuccessi virologici, la proporzione di pazienti a 48 settimane con l’RNA virale pari a < 400 copie/ml nel gruppo trattato con Kaletra è stata del 75% e del 36% nel gruppo nelfinavir. La conta media di CD₄ basale è stata di 259 cellule/mm³ (range: da 2 a 949 cellule/mm³) la base media di RNA virale nel plasma è stata di 4.9 log₁₀ copie/ml (range: da 2.6 a 6.8 log₁₀ copie/ml).

Dopo 48 settimane di terapia, la proporzione di pazienti nel gruppo sottoposto a Kaletra con valori di RNA plasmatici pari a < 50 copie/ml è stato del 67% e del 52% nel gruppo nelfinavir. L’aumento medio rispetto alla linea di base nella conta delle cellule CD₄ è stato di 207 cellule/mm³ nel gruppo trattato con Kaletra e di 195 cellule/mm³ nel gruppo nelfinavir. Dopo 48 settimane di terapia, l’RNA virale in una proporzione, statisticamente e significativamente maggiore, di pazienti sottoposti a Kaletra era <50 copie/mL rispetto al gruppo nelfinavir.

La prolungata risposta virologica al Kaletra (in associazione con lamivudina e stavudina) è stata osservata in un piccolo studio di fase II (M97-720) della durata di 72 settimane.

Pazienti trattati con una precedente terapia antiretrovirale

Lo studio M97-765 è uno studio randomizzato, in doppio cieco per valutare Kaletra in due gruppi di dosaggio (400/100 mg e 400/200 mg, entrambi due volte al giorno), più nevirapina (200 mg due volte al giorno) e due inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa, su 70 pazienti� con singola esperienza di inibitori della proteasi e pazienti mai precedentemente trattati con inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa.

La conta mediana di CD₄ basale è stata di 349 cellule/ mm³ (range: da 72 a 807 cellule/ mm³) la base media di RNA virale nel plasma è stata di 4.0 log₁₀ copie/ml (range: da 2.9 a 5.8 log₁₀ copie/ml).

Con analisi di tipo intent-to-treat, dove i pazienti con valori mancanti sono considerati insuccessi virologici, la proporzione a 24 settimane di pazienti con RNA virale con un valore < 400 (< 50) copie/ml è stato del 75 % (58 %) e l’aumento medio rispetto alla linea di base nella conta delle cellule CD⁴ è stato di 174 cellule/mm³ per i 36 pazienti trattati con dosi di 400/100 mg di Kaletra.

Lo studio M98-957 è uno studio aperto randomizzato, per valutare il trattamento di Kaletra a due gruppi di dosaggio (400/100 mg e 533/133 mg, entrambi tre volte al giorno), più efavirenz (600 mg una volta al giorno) e inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa su 57 pazienti pluri-trattati precedentemente con inibitori della proteasi e pazienti mai trattati precedentemente con� inibitori non-nucleosidici della transcriptasi inversa. Fra la 24^ e la 48^ settimana, i pazienti randomizzati che ricevevano una dose di 400/100 mg hanno modificato la dose a 533/133 mg.

La conta mediana di CD₄ basale è stata di 220 cellule/ mm³ (range: da 13 a 1030 cellule/ mm³).

Con analisi di tipo intent-to-treat di entrambi i gruppi combinati (n=57), dove i pazienti con valori mancanti sono considerati insuccessi virologici, la proporzione di pazienti con valori di RNA plasmatici pari a <400 copie/ml a 48 settimane è stata del 65% e l’aumento medio rispetto alla linea di base nella conta delle cellule CD₄ è stato di 94 cellule/mm³.

Uso pediatrico:

Lo studio M98-940 è uno studio aperto pediatrico che ha valutato la somministrazione di Kaletra, in una formulazione liquida, su 100 soggetti naive (44 %) e già trattati (56 %). Tutti i bambini non erano mai stati trattati con inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa.

I pazienti sono stati randomizzati a dosaggi di 230 mg di lopinavir associato a 57.5 mg di ritonavir per m², o a dosaggi di 300 mg di lopinavir associato a 75 mg di ritonavir per m².

I pazienti sottoposti a trattamento per la prima volta sono stati trattati anche con inibitori non nucleosidici della trascriptasi inversa.� I pazienti già trattati hanno ricevuto dosi di nevirapina insieme a inibitori nucleosidici della trascriptasi inversa fino a un massimo di due.

La sicurezza, l’efficacia e i profili farmacocinetici dei due schemi terapeutici sono stati valutati dopo 3 settimane di terapia, in ciascun paziente.

Successivamente, tutti i pazienti hanno continuato con uno schema terapeutico di 300/75 mg per dose a m². I pazienti reclutati avevano un’età media di 5 anni, (range: da 6 mesi a 12 anni) con 14 pazienti di età inferiore a 2 anni e 6 pazienti di età inferiore a 1 anno.

La conta media di CD₄ basale è stata di 838 cellule/ mm³ e la base media di RNA virale nel plasma è stata di 4.7 log₁₀ copie/ml (range: da 2.9 a 5.8 log₁₀ copie/ml).

Dopo 48 settimane di terapia, la proporzione di pazienti con RNA virale con un valore <400 (<50) copie/ml è stata dell’84% per i pazienti naive e del 75% per i pazienti antiretrovirali già trattati e l’aumento medio rispetto alla linea di base nella conta delle cellule CD₄ è stato rispettivamente di 404 e 284 cellule/mm³.

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05.2�Proprieta’ farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Le caratteristiche farmacocinetiche del lopinavir somministrato in associazione con il ritonavir sono state studiate in volontari sani adulti e in pazienti affetti da HIV; non sono state rilevate differenze sostanziali fra i due gruppi. Il lopinavir è, in pratica, completamente metabolizzato dal CYP3A4. Il ritonavir inibisce il metabolismo del lopinavir, aumentando di conseguenza i livelli plasmatici dello stesso.

Nei vari studi, la somministrazione di dosi pari a 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno produce concentrazioni plasmatiche di lopinavir allo stato stazionario da 15 a 20 volte più elevate rispetto a quelle del ritonavir in pazienti affetti da HIV. I livelli plasmatici del ritonavir sono più bassi del 7 % di quelli ottenuti dopo una doppia dose giornaliera di 600 mg di ritonavir.

L’EC₅₀ antivirale del lopinavirin vitro è di circa 10 volte inferiore a quella del ritonavir. Di conseguenza, l’attività antivirale del Kaletra è da attribuire al lopinavir.

Assorbimento: dosi multiple di 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno per 3 o 4 settimane e senza restrizioni alimentari hanno prodotto valori medi di concentrazioni al picco (C_max) di lopinavir ± DS pari a 9.6 ± 4.4 mg/ml, concentrazioni verificatesi circa� 4 ore dopo la somministrazione. Lo stato stazionario medio alle concentrazioni più basse� prima della dose del mattino è stato di 5.5 ± 4.0 mg/ml. L’AUC del lopinavir a dosaggi di 12 ore è stata in media di 82.8 ± 44.5 mg h/ml. Non è stata stabilita la biodisponibilità assoluta del lopinavir, negli esseri umani, in co-formulazione con il ritonavir.

Effetti del cibo sull’assorbimento orale: Le capsule molli e la soluzione di Kaletra hanno dimostrato essere bioequivalenti non a digiuno (pasto con moderato consumo di grassi). La somministrazione di una dose singola (400/100 mg) di Kaletra capsule molli con un pasto moderato (500-682 kcal,

22.7- 25.1 % dai grassi) è stata associata a un aumento medio del 48% e del 23% rispettivamente nell’AUC e nella C_max del lopinavir, in relazione al digiuno.

Nella soluzione orale, gli aumenti corrispondenti nella_� AUC e nella C_max del lopinavir sono stati rispettivamente dell’80 % e del 54 %. La somministrazione del Kaletra durante un pasto ad elevato contenuto di grassi (872 kcal, 55.8 % di grasso) ha determinato un incremento nell’AUC e nella C_max del lopinavir rispettivamente del 96 % e 43 % per quanto riguarda le capsule molli e del 130 % e

56 % per la soluzione orale.

Al fine di potenziare la biodisponibilità e ridurre al minimo la variabilità, il Kaletra deve essere assunto durante i pasti.

Distribuzione: Allo stato stazionario, il lopinavir si lega per circa il 98 –99 % alle proteine sieriche. Il lopinavir si lega contemporaneamente alla glicoproteina acida alfa-1 (AAG) ed all’albumina, comunque ha una maggiore affinità per la AAG. Allo stato stazionario, il legame proteico del lopinavir rimane costante nel range delle concentrazioni osservate dopo la somministrazione di 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno ed è simile fra volontari sani e pazienti HIV positivi. �

Metabolismo: Gli esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il lopinavir subisce in primo luogo un metabolismo ossidativo. è stato osservato che il lopinavir è ampiamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 epatico, in particolare dall’isoenzima CYP3A4. Il ritonavir è un potente inibitore del CYP3A4 che inibisce i metabolismi del lopinavir ed aumenta quindi i livelli plasmatici del lopinavir stesso.� Uno studio su esseri umani con lopinavir marcato C14 ha dimostrato che l’89 % della radioattività plasmatica dopo una dose singola di Kaletra da 400/100 mg è dovuta al farmaco progenitore. Nell’uomo sono stati identificati almeno 13 metaboliti ossidativi.

I due metaboliti epimerici (4-oxo e 4-idrossimetabolita) sono i maggiori metaboliti con attività antivirale, ma comprendono solo minute quantità di radioattività plasmatica

Il ritonavir ha dimostrato di indurre gli enzimi metabolici, risultando nell’induzione del proprio metabolismo, così come probabilmente l’induzione del metabolismo del lopinavir. Le concentrazioni di lopinavir pre-dose diminuiscono con il tempo durante la somministrazione di dosi multiple, stabilizzandosi dopo un periodo compreso fra 10 giorni e 2 settimane.

Eliminazione: Dopo la somministrazione di una dose da 400/100 mg di lopinavir/ritonavir marcato ¹⁴C, circa il 10.4 ± 2.3�% e il 82.6� ±�2.5�% della dose somministrata di lopinavir marcato ¹⁴C può essere rinvenuta rispettivamente nelle urine e nelle feci. Il lopinavir immodificato risulta per circa il 2.2 % e il 19.8 % della dose somministrata rispettivamente nelle urine e nelle feci. Dopo la somministrazione di dosi multiple, una percentuale di lopinavir inferiore al 3 % viene escreto immodificato nelle urine.� L’emivita effettiva (dal valore di picco al valore minimo) del lopinavir nel dosaggio ad intervalli di 12 ore è stata in media di 5-6 ore, e la clearance orale apparente (CL/F) del lopinavir è di 6/7 l/h.

Categorie particolari

Pediatria: Ci sono dati limitati di farmacocinetica in bambini di età inferiore ai 2 anni.

La farmacocinetica del Kaletra somministrato in dosi da 300/75 mg/m² due volte al giorno e 230/57.5 mg/m² due volte al giorno è stata osservata in un totale di 53 pazienti pediatrici, con un’età compresa fra i 6 mesi e i 12 anni. L’AUC media del lopinavir allo stato stazionario, la C_max, e la C_min sono state rispettivamente 72.6� ±�31.1 mg·h/ml, 8.2� ±�2.9 mg/ml e 3.4� ±�2.1 mg/ml, dopo la somministrazione di 230/57.5 mg/m² di Kaletra due volte al giorno senza la nevirapina (n=12), e rispettivamente 85.8� ±�36.9 mg·h/ml, 10.0 ±�3.3 mg/ml e 3.6 ± 3.5 mg/ml, dopo la somministrazione di 300/75 mg/m²� due volte al giorno unitamente alla� nevirapina (n=12).�

Lo schema terapeutico da 230/57.5 mg/m² due volte al giorno senza nevirapina e 300/75 mg/m² due volte al giorno con nevirapina ha prodotto concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle ottenute in pazienti adulti sottoposti a dosi di 400/100 mg due volte al giorno senza nevirapina. Le capsule molli e la soluzione orale di Kaletra sono bioequivalenti in condizioni di digiuno.

Genere, razza, età: La farmacocinetica del Kaletra non è stata studiata nei pazienti anziani. Non vi sono state differenze farmacocinetiche dovute all’età o al sesso nei pazienti adulti. Non sono state individuate differenze farmacocinetiche dovute alla razza.

Insufficienza renale: La farmacocinetica del Kaletra non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale; tuttavia, poiché la clearance renale del lopinavir è trascurabile, non è prevista una diminuzione della clearance totale in pazienti con insufficienza renale.

Insufficienza epatica: Kaletra è metabolizzato ed eliminato principalmente dal fegato. Il Kaletra non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica (v. par. 4.3 Controindicazioni e 4.4 Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l’uso).

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05.3�Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Gli studi di� tossicità con dosi ripetute su roditori e cani hanno identificato come principali organi bersaglio il fegato, la milza, la ghiandola tiroidea, il rene e le emazie. Le alterazioni epatiche indicano un edema cellulare con degenerazione focale. Mentre l’esposizione che ha determinato questi cambiamenti è paragonabile o inferiore all’esposizione clinica nell’uomo, i dosaggi negli animali sono stati maggiori di 6 volte della dose clinica consigliata. Una lieve degenerazione renale tubulare è stata limitata ai topi esposti almeno a una dose doppia dell’esposizione umana consigliata; il rene non è stato interessato negli studi su ratti e cani.� La riduzione della tiroxina sierica ha portato all’aumento del rilascio di TSH con la conseguente ipertrofia cellulare e follicolare nella ghiandola tiroidea dei ratti. Queste mutazioni si sono dimostrate reversibili dopo interruzione del trattamento� ed assenti nei topi e nei cani. La anisocitosi e la poichilocitosi negative al test di Coombs si sono osservate nei ratti, ma non nei topi e nei cani. Nei ratti, ma non in altre specie, si è verificato un ingrossamento della milza con istiocitosi. Il colesterolo sierico si è innalzato nei roditori ma non nei cani, mentre il livello dei trigliceridi si è innalzato solo nei topi.

In cani sono state osservate onde U prominenti nell’elettrocardiogramma, associate con prolungato intervallo PR e bradicardia. Si presume che questi effetti siano stati causati da disturbi elettrolitici.In ogni modo, queste osservazioni non possono escludere qualsiasi potenziale effetto cardiaco del farmaco negli uomini (vedere par. 4.4 Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l’uso e 4.8 Effetti indesiderati).

A dosaggi tossici per la gravidanza, sono stati osservati nei ratti, embriotossicità fetale (aborto, diminuzione della vitalità fetale, diminuzione del peso corporeo dei feti, aumento della frequenza e delle variazioni scheletriche) e tossicità di sviluppo post-fetale (diminuzione della sopravvivenza dei cuccioli).

L’esposizione sistemica a dosaggi di lopinavir/ritonavir tossici per la gravidanza e per lo sviluppo� è stata inferiore all’esposizione considerata terapeutica per l’uomo.

Gli studi a lungo termine con lopinavir/ritonavir sulla carcinogenicità� negli animali non sono stati completati.

Non è stata dimostrata mutagenicità o clastogenicità dovuta al lopinavir/ritonavir in una serie di testin vitro edin vivo, che includono il test di mutazione batterica inversa di Ames su S. typhimurium ed E. coli , il test del linfoma murino, il test del micronucleo ed i tests di aberrazione cromosomica in linfociti umani.

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06.0�INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice]

06.1�Eccipienti - [Vedi Indice]

La capsula contiene:

acido oleico

glicole propilenico

olio di ricino poliossile 35

acqua purificata

Involucro della capsula:

gelatina

sorbitolo liquido anidrizzato (composto da sorbitolo, sorbitol-anidride e mannitolo),

glicerolo,

titanio biossido (E171)

giallo tramonto (E110)

trigliceridi a catena media

lecitina

Inchiostro nero contenente:

Glicole propilenico

Ossido di ferro nero (E172)

Polivinilacetato ftalato,

polietilenglicole 400

Ammoniaca

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06.2�Incompatibilita’ - [Vedi Indice]

Non pertinente.

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06.3�Periodo di validita’ - [Vedi Indice]

18 mesi.

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- [Vedi Indice]

Conservare Kaletra capsule molli tra 2°C e 8°C (in frigorifero).

Conservazione durante l’uso: se tenuto fuori dal frigorifero, non conservare ad una temperatura superiore ai 25°C e gettare eventuali rimanenze dopo 42 giorni (6 settimane).

E’ consigliabile scrivere sulla confezione la data in cui il prodotto viene posto fuori dal frigorifero.

Evitare l'esposizione al calore eccessivo.

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06.5�Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]

Flaconi di polietilene ad alta densità (HDPE) chiusi con un tappo in polipropilene. Ogni flacone contiene 90 capsule. Ogni confezione contiene 2 flaconi (180 capsule).

Blister di PVC/fluoropolimero. Ogni scatola contiene 6 blister con 6 capsule (36 capsule). Ogni confezione contiene 5 scatole (180 capsule).

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06.6�Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

Nessuna istruzione particolare.

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07.0�TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

Abbott Laboratories Limited

Queenborough

Kent ME11 5EL

Regno Unito

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08.0�NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

EU/1/01/172/001���������� 2 flaconi da 90 capsule molli������������������������������ AIC n. 035187018/E

EU/1/01/172/002���������� 5 scatole contenenti 6 blister da 6 capsule molli��� AIC n. 035187020/E

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spazio01 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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10.0�DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

20 MARZO 2001

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- [Vedi Indice]

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� - [Vedi Indice]

MAGGIO 2002