Interazioni - [Vedi Indice]
Losartan
Non sono state osservate interazioni clinicamente
significative.� Le sostanze valutate nel corso degli studi
clinici di farmacocinetica comprendono idroclorotiazide,
digossina. warfarin, cimetidina e fenobarbitale.
Idroclorotiazide
I seguenti farmaci, se somministrati in concomitanza, possono
interagire con la terapia tiazidica:
Alcool, barbiturici o narcotici: può verificarsi
un potenziamento dell'ipotensione ortostatica.
Farmaci antidiabetici (agenti orali e
insulina):può rendersi necessario un aggiustamento del
dosaggio del preparato antidiabetico.
Altri farmaci antiipertensivi: possono verificarsi
effetti additivi o potenziamento.
Colestiramina e resine di colestipolo: l'assorbimento
dell'idroclorotiazide viene compromesso dalla presenza di resine
a scambio anionico.� Dosi singole di colestiramina o di
colestipolo si legano con l'idroclorotiazide e ne riducono
l'assorbimento a livello del tratto gastrointestinale nella
misura dell'85% e del 43%, rispettivamente. LOSAZID deve,
pertanto, essere somministrato un'ora prima dell'assunzione della
resina.
Corticosteroidi, ACTH: possono intensificare la
deplezione elettrolitica, in particolare l'ipopotassiemia.
Amine pressorie (es. noradrenalina): è possibile
una riduzione della risposta alle amine pressorie, ma non tale da
precluderne la somministrazione.
Miorilassanti, non depolarizzanti (es. tubocurarina):
è possibile un potenziamento della responsività
al miorilassante.
Litio: non deve essere generalmente somministrato con i
diuretici.� I diuretici riducono la clearance renale del litio,
comportando di conseguenza un alto rischio di tossicità da
litio.� Leggere attentamente la scheda tecnica del preparato a
base di litio, prima di iniziare il trattamento con LOSAZID.
Farmaci antinfiammatori non steroidei: in alcuni
pazienti, la somministrazione di un antinfiammatorio non
steroideo può diminuire l'effetto diuretico, natriuretico
e antiipertensivo dei diuretici dell'ansa, risparmiatori di
potassio e tiazidici.
�
LOSAZID è controindicato in gravidanza e allattamento
(vedere Controindicazioni).
Uso in Gravidanza
I farmaci che agiscono direttamente sul sistema
renina-angiotensina, se somministrati durante il secondo o terzo
trimestre di gravidanza, possono causare danni o addirittura
morte del feto.� Quando viene accertato lo stato di gravidanza,
LOSAZID va sospeso al più presto possibile.
Sebbene non esistano informazioni sull'uso di LOSAZID nelle
donne in gravidanza, in studi su animali con losartan sono stati
osservati danni fetali e neonatali e morte e si ritiene che la
causa sia mediata farmacologicamente dagli effetti sul sistema
renina-angiotensina.� Nell'uomo, la perfusione renale del feto,
che dipende dallo sviluppo del sistema renina-angiotensina,
inizia nel secondo trimestre di gravidanza; quindi il rischio per
il feto aumenta se LOSAZID viene somministrato durante il secondo
o terzo trimestre di gravidanza.
I tiazidici attraversano la barriera placentare e sono
presenti nel sangue del cordone ombelicale. L'uso routinario di
diuretici in donne in gravidanza altrimenti sane è
controindicato, in quanto espone sia la madre che il feto ad un
inutile pericolo, che comprende ittero fetale o neonatale,
trombocitopenia e, forse, anche altre reazioni indesiderate che
sono state osservate negli adulti.� I diuretici non impediscono
l'insorgenza della tossiemia gravidica, e non è stata
sufficientemente dimostrata la loro utilità nel
trattamento di questa condizione.
Uso in Allattamento
Non è noto se losartan viene escreto nel latte umano.�
Nell'uomo i tiazidi vengono escreti nel latte materno.� Dati i
potenziali effetti indesiderati nel bambino in allattamento, si
deve decidere se interrompere l'allattamento o la terapia,
tenendo conto dell'importanza che il farmaco ha per la madre.
�
Non esistono dati che indicano che LOSAZID interferisce con la
capacità di guidare e sull'uso di macchinari.
�
Negli studi clinici condotti con losartan/idroclorotiazide non
sono stati osservati eventi indesiderati specifici di questo
farmaco di associazione.� Gli eventi indesiderati sono stati
limitati a quelli riportati in precedenza con losartan e/o
idroclorotiazide.� L'incidenza globale degli eventi indesiderati
osservata con questa terapia di associazione è risultata
sovrapponibile a quella del placebo.
Il trattamento con losartan/idroclorotiazide è stato
generalmente ben tollerato.� Nella maggior parte dei casi gli
effetti collaterali sono stati di natura lieve e transitoria e
non è stato necessario interrompere la terapia.� In studi
clinici controllati sull'ipertensione essenziale, il capogiro
è stato l'unico effetto collaterale riportato come
correlato al farmaco verificatosi con un'incidenza più
elevata di quella osservata con placebo, nell'1% o più dei
pazienti trattati con losartan/idroclorotiazide.
I seguenti effetti collaterali sono stati riportati con l'uso
commerciale del farmaco.
Ipersensibilità: raramente è stato
riportato angioedema (che comprende gonfiore del viso, delle
labbra, e/o della lingua) in pazienti trattati con losartan.
Parametri di laboratorio
Negli studi clinici controllati, variazioni clinicamente
importanti dei parametri standard di laboratorio sono state
raramente associate alla somministrazione di
losartan/idroclorotiazide.
Iperkaliemia (potassio sierico > 5,5 mEq/l) è stata
osservata nello 0,7% dei pazienti, ma ciò non ha richiesto
la sospensione del trattamento.
In casi rari è stato osservato un innalzamento dei
livelli di SGPT, che si è generalmente risolto con la
sospensione della terapia.
�
Losartan
Sono scarsi i dati disponibili sul sovradosaggio nell'uomo.�
Le più probabili manifestazioni di sovradosaggio sono
ipotensione e tachicardia; in seguito alla stimolazione vagale
potrebbe insorgere bradicardia.
Se si verifica ipotensione sintomatica, va intrapreso un
trattamento di supporto, come l'infusione endovenosa di soluzione
fisiologica.� Se l'ingestione è recente provocare il
vomito.
Né il losartan né il suo metabolita attivo
possono essere rimossi dal circolo mediante emodialisi.
Idroclorotiazide
I segni e sintomi più comunemente osservati sono quelli
prodotti dalla deplezione elettrolitica (ipokaliemia,
ipocloremia, iponatriemia) e dalla disidratazione conseguente ad
un'eccessiva diuresi.� In caso di trattamento concomitante con
digitale, l'ipokaliemia può aumentare il rischio di
aritmie cardiache.� Non si sa ancora fino a che punto
l'idroclorotiazide possa essere rimosso con emodialisi.
�
LOSAZID (losartan/idroclorotiazide) è l'associazione di
un antagonista recettoriale dell'angiotensina II, il losartan,
con un diuretico, l'idroclorotiazide.
Losartan
Il losartan è un antagonista recettoriale
dell'angiotensina II, attivo per via orale.� L'angiotensina II si
lega al recettore AT1, presente in molti tessuti (ad
es.: muscolatura liscia vascolare, ghiandola surrenale, reni e
cuore) e stimola importanti attività biologiche, tra le
quali la vasocostrizione e la secrezione di aldosterone.�
L'angiotensina II stimola, inoltre, la proliferazione cellulare
della muscolatura liscia.� Sulla base dei saggi biochimici di
farmacologia e di legame, losartan si lega selettivamente al
recettore AT1.� Siain vitro che in vivo
è stato osservato che il losartan ed il suo metabolita
carbossilico farmacologicamente attivo (E-3174), inibiscono ogni
attività fisiologicamente rilevante dell'angiotensina II,
e ciò indipendentemente dalla fonte e dalla
modalità di sintesi.
In corso di terapia con losartan, l'interruzione del feedback
negativo esercitato dall'angiotensina II sulla secrezione di
renina porta ad un aumento dell'attività reninica
plasmatica, il che a sua volta induce l'innalzamento dei livelli
plasmatici di angiotensina II.� Nonostante questi aumenti,
l'attività antiipertensiva e la soppressione della
concentrazione plasmatica di aldosterone rimangono immutate, il
che sta ad indicare che il recettore per l'angiotensina II viene
inibito in maniera efficace.
Il losartan si lega selettivamente al recettore per
l'AT1, ma non si lega o blocca altri recettori
ormonali o canali per gli ioni che svolgono un ruolo chiave nella
regolazione dell'attività cardiovascolare.� Inoltre, il
losartan non inibisce l'ACE (kininasi II), l'enzima che degrada
la bradichinina.� Di conseguenza, il trattamento con losartan non
è accompagnato da quegli effetti che non sono direttamente
correllati all'inibizione del recettore AT1, quali, ad
esempio, il potenziamento degli effetti mediati dalla
bradichinina o l'insorgenza di edema (losartan 1,7%, placebo
1,9%).
E' stato dimostrato che il losartan inibisce la risposta
all'angiotensina I e all'angiotensina II, senza interferire con
la risposta alla bradichinina, un risultato che è in linea
con il meccanismo di azione specifico del losartan.� Al
contrario, è stato dimostrato che gli ACE-inibitori
inibiscono la risposta all'angiotensina I, mentre stimolano la
risposta alla bradichinina senza alterare la risposta
all'angiotensina II.� Questo rappresenta una distinzione
farmacodinamica tra losartan e ACE-inibitori.
Uno studio controllato della durata di 8 settimane è
stato specificamente realizzato per valutare l'incidenza della
tosse nei pazienti ipertesi con anamnesi di tosse in corso di
terapia con ACE-inibitori.� In questo studio fra i pazienti
trattati con losartan e fra quelli trattati con idroclorotiazide
l'incidenza di tosse è stata simile ed è risultata
significativamente inferiore a quella osservata fra i pazienti
trattati nuovamente con un ACE-inibitore.� Inoltre, in un'analisi
globale di 16 studi clinici in doppio cieco condotti su 4.131
pazienti, l'incidenza della tosse riferita spontaneamente dai
pazienti trattati con losartan è risultata simile (3,1%) a
quella dei pazienti trattati con placebo (2,6%) o con
idroclorotiazide (4,1%), mentre nel gruppo trattato con gli
ACE-inibitori l'incidenza è stata dell'8,8%.
Negli ipertesi non diabetici con proteinuria, la
somministrazione di losartan riduce in maniera significativa la
proteinuria, nonché la frazione di escrezione di albumina
e di lgG.
Il losartan mantiene immutata la velocità di
filtrazione glomerulare e riduce la frazione di filtrazione.� In
genere, il losartan abbassa i livelli dell'acido urico nel siero
(di solito < 0,4 mg/dl), un reperto che si è rivelato
persistente nella terapia cronica.
Il losartan non influisce sui riflessi autonomi e non ha alcun
effetto prolungato sulla noradrenalina plasmatica.
Nei pazienti affetti da insufficienza ventricolare sinistra,
la somministrazione di dosi di losartan da 25 mg e 50 mg ha
prodotto effetti positivi emodinamici, aumento dell'indice
cardiaco, riduzione della pressione capillare polmonare di
incuneamento, delle resistenze vascolari sistemiche, della
pressione arteriosa sistemica media e della frequenza cardiaca -
e neuroormonali - abbassamento dei livelli circolanti di
aldosterone e noradrenalina.� In questi pazienti, affetti da
insufficienza cardiaca, l'insorgenza di ipotensione è
risultata dose-dipendente.
Losartan-idroclorotiazide
Gli effetti antiipertensivi di losartan e idroclorotiazide
sono additivi.� Alcuni studi clinici hanno rivelato che dopo 12
settimane di terapia con losartan (50 mg) e idroclorotiazide
(12,5 mg) la pressione arteriosa diastolica a fine effetto in
posizione seduta era diminuita in media di 13,2 mmHg.� Negli
studi clinici, durati anche un anno, l'effetto antiipertensivo si
è mantenuto immutato per tutta la durata dello studio.�
Nonostante la riduzione della pressione arteriosa sia stata
significativa, la somministrazione dell'associazione losartan e
idroclorotiazide non ha avuto effetti clinicamente significativi
sulla frequenza cardiaca.
LOSAZID è efficace nel ridurre la pressione arteriosa
in pazienti di sesso maschile e femminile, di età avanzata
(> 65 anni) e non (< 65 anni) ed è efficace
nel trattamento di tutti i gradi di ipertensione.
�
Losartan
Assorbimento
Il losartan dopo somministrazione orale viene ben
assorbito e viene sottoposto ad un metabolismo di primo
passaggio, che dà origine ad un metabolita carbossilico
attivo e ad altri metaboliti inattivi.� La
biodisponibilità sistemica di losartan compresse è
di circa il 33%.� La media delle concentrazioni massime di
losartan e del suo metabolita attivo vengono raggiunte
rispettivamente entro un'ora e 3-4 ore dalla somministrazione.�
Quando il farmaco è stato somministrato insieme ad un
pasto standardizzato, non sono stati osservati effetti
clinicamente significativi sul profilo della concentrazione
plasmatica del losartan.
Distribuzione
Sia il losartan che il suo metabolita attivo si legano per
oltre il 99% alle proteine plasmatiche soprattutto all'albumina.�
Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri.�
Alcuni studi condotti sui ratti dimostrano che il passaggio di
losartan attraverso la barriera ematoencefalica è scarso o
nullo.
Biotrasformazione
Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via
endovenosa o orale viene convertita nel metabolita attivo.� Dopo
somministrazione endovenosa o orale di losartan marcato con
C14, la radioattività plasmatica viene
attribuita principalmente al losartan e al suo metabolita.� In
circa l'l% dei soggetti che hanno partecipato agli studi è
stata osservata una conversione minima del losartan nel suo
metabolita attivo.
Oltre al metabolita attivo, si formano anche dei metaboliti
inattivi.
Eliminazione
Le clearance plasmatiche del losartan e del suo metabolita
attivo sono pari a circa 600 ml/min e 50 ml/min, rispettivamente,
mentre quelle renali sono pari a circa 74 ml/min e 26 ml/min,
rispettivamente.� Circa il 4% della dose orale di losartan viene
escreto immodificato con le urine, mentre il 6% circa sotto forma
di metabolita attivo.� Le cinetiche di losartan e del suo
metabolita attivo, fino ad un dosaggio orale massimo di 200 mg di
losartan hanno un andamento lineare.� Dopo somministrazione
orale, la concentrazione plasmatica del losartan e del suo
metabolita attivo diminuiscono con andamento poliesponenziale con
un'emivita terminale di circa 2 ore e 6-9 ore, rispettivamente.�
A dosaggi di 100 mg una volta al dì, né il losartan
né il suo metabolita attivo si accumulano in maniera
significativa nel plasma.
Il losartan e i suoi metaboliti vengono escreti con la bile e
con le urine.� Nell'uomo, dopo somministrazione di una dose orale
di losartan marcato con C14 circa il 35% della
radioattività viene recuperato nelle urine e il 58% nelle
feci.
Caratteristiche nei pazienti
Dopo somministrazione orale in pazienti affetti da cirrosi
alcolica lieve/moderata, sono state rilevate concentrazioni
plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo pari
rispettivamente a 5 volte e a 1,7 volte quella osservata in un
gruppo di volontari giovani di sesso maschile.� Le concentrazioni
plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo osservate in
uomini anziani ipertesi non differivano significativamente da
quelle osservate in uomini giovani ipertesi.� Le concentrazioni
plasmatiche di losartan non sono alterate in pazienti con
clearance della creatinina > 10 ml/min.� L'AUC del
losartan in pazienti emodializzati è circa 2 volte
maggiore di quella in pazienti con funzione renale normale. � Le
concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo non sono
alterate in pazienti con insufficienza renale o in
emodializzati.� Né il losartan né il metabolita
attivo possono essere rimossi dal circolo mediante
emodialisi.
Idroclorotiazide
Tenendo sotto controllo i livelli plasmatici per almeno 24 ore
si è rilevato che l'emivita plasmatica oscilla tra 5,6 e
14,8 ore.� L'idroclorotiazide non viene metabolizzato ma viene
eliminato rapidamente per via renale.� Almeno il 61% della dose
orale viene eliminato immutato entro 24 ore.� L'idroclorotiazide
attraversa la barriera placentare, ma non quella
ematoencefalica.
Losartan/idroclorotiazide
Nell'ambito di uno studio sull'interazione farmacocinetica
è stato rilevato che l'idroclorotiazide in dose pari a
12,5 mg non interferisce con la farmacocinetica del losartan 50
mg, e viceversa.
�
Losartan
Tossicità acuta
La DL50, orale di losartan è 2248 mg/kg
(6744 mg/m2) in topi maschi (1124 volte la dose
massima giornaliera raccomandata per l'uomo).� Una significativa
mortalità è stata osservata su topi e ratti con un
dosaggio rispettivamente di 1000 mg/kg (3000 mg/m2) e
di 2000 mg/kg (11.800 mg/m2) (500 e 1000 volte la dose
massima giornaliera raccomandata nell'uomo, considerando un
paziente di 50 kg).
Tossicità cronica
La tossicità potenziale di losartan è stata
valutata in una serie di studi con dosi orali ripetute di durata
fino a tre mesi (scimmie) e fino ad un anno (ratti e cani).� Non
sono stati rilevati dati che precludano la somministrazione ai
dosaggi terapeutici.
Carcinogenesi
Losartan non è stato cancerogeno quando somministrato
ai massimi dosaggi tollerati a ratti e topi rispettivamente per
105 e 92 settimane.� I margini dell'esposizione sistemica per il
losartan e il suo metabolita farmacologicamente attivo
conseguente a tali dosaggi sono stati maggiori di quelli
osservati in uomini trattati con 50 mg di losartan di circa 270 e
150 volte (ratti) e 45 e 27 volte (topi).
Mutagenesi
I test di mutagenesi microbica e su cellule di mammifero V-79
con losartan sono risultati negativi.� Inoltre non è stata
evidenziata genotossicità diretta in test invitro
di aberrazione cromosomica e di eluzione alcalina a
concentrazioni circa 1700 volte superiori al livello plasmatico
massimo raggiunto nell'uomo al livello di dosaggio terapeutico
raccomandato.� Similmente non sono state indotte aberrazioni
cromosomiche in cellule di midollo osseo di topi maschi e femmine
trattati con dosi orali tossiche fino a 1500 mg/kg (4500
mg/m2) (750 volte la dose giornaliera massima
raccomandata nell'uomo).� Anche il metabolita attivo non ha
mostrato evidenza di genotossicità in test di aberrazione
cromosomica "in vitro", di eluzione alcalina "in vitro" e di
mutagenesi microbica.
Studi sulla riproduzione
In studi su ratti maschi e femmine trattati con dosaggi orali
di losartan fino a circa 150 e 300 mg/kg/die rispettivamente, non
sono state osservate interferenze con la fertilità e la
riproduzione.� I margini dell'esposizione sistemica per losartan
e per il suo metabolita farmacologicamente attivo conseguente a
questi dosaggi sono stati superiori a quelli raggiunti nell'uomo
con la dose giornaliera raccomandata di circa 150 e 125 volte
(ratti maschi) e 300 e 170 volte (ratti femmine).� Losartan ha
mostrato di indurre effetti indesiderati nel feto e nel neonato
di ratto.� Gli effetti comprendono: diminuzione ponderale,
mortalità e/o tossicità renale.� Sulla base di
valutazioni farmacocinetiche, questi dati vengono attribuiti
all'esposizione al farmaco durante il periodo avanzato della
gravidanza o durante l'allattamento.
Idroclorotiazide
In studi di tossicologia acuta e cronica è stato
osservato che l'idroclorotiazide presenta una tossicità
relativamente bassa.� In studi di tossicologia animale acuta la
DL50, nei topi è maggiore di 10.000 mg/kg in
sospensione per os e 884 mg/kg per endovena.� Nei ratti la
DL50 acuta è maggiore di 10.000 mg/kg in
sospensione per os e 3.130 mg/kg in sospensione per via
intraperitoneale.� Nei conigli la DL50 acuta endovena
e 461 mg/kg e nel cane circa 1.000 mg/kg.� I cani tollerano fino
a 2.000 mg/kg per os senza segni di tossicità.� Negli
studi di tossicologia orale cronica nel ratto utilizzando dosi
fino a 2.000 mg/kg/die per 5 giorni a settimana per 26 settimane
non sono stati osservati segni dell'effetto del farmaco,
nè alterazioni farmaco-relate all'autopsia.�
L'idroclorotiazide è stato somministrato in ratti in uno
studio di due cucciolate, nel topo in uno studio di 2 generazioni
e in conigli con test di gravidanza positivo. Nessuno di questi
studi ha mostrato effetti teratogeni dell'idroclorotiazide.� La
prole accresciuta fino allo svezzamento o alla maturità
non ha mostrato segni di effetti correlabili al trattamento.
�
Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, amido
pregelatinizzato, magnesio stearato, idrossipropilcellulosa,
ipromellosa, titanio diossido, E 104 giallo chinolina su
alluminio idrato, cera carnauba.
�
Non sono note incompatibilità con altri
farmaci.
�
A confezionamento integro: 24 mesi
�
Non ci sono speciali precauzioni per la conservazione.
�
Le compresse sono contenute in blister opaco in PVC/PE/PVDC e
alluminio.
14 compresse da 50/12,5 mg�
28 compresse da 50/12,5 mg
�
Nessuna istruzione particolare.
�
Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Viale Shakespeare, 47 - 00144 Roma
Via Pontina km 30,400 - 00040 Pomezia (Roma).
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14 compresse 50/12,5 mg��������� �������������� AIC n.
031497023
28 compresse 50/12, 5 mg��������� �������������������������������������� AIC n.
031497050
�
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Autorizzazione: Gennaio 1997(14 compresse)
���������������� ������� � Luglio 2002(28
compresse)
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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
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�
Luglio 2002�
�
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