Un flaconcino contiene 75 UI di lutropina alfa (ormone
luteinizzante umano ricombinante ŒLH). Lutropina alfa
è prodotta da cellule ovariche di Criceto Cinese (CHO)
modificate geneticamente.
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
- [Vedi Indice]
Luveris, in associazione con� una preparazione a base di
ormone follicolo stimolante (FSH), è raccomandato per la
stimolazione dello sviluppo follicolare in donne con grave
insufficienza di LH ed FSH . Negli studi clinici tali pazienti
venivano identificate in base a livelli sierici di LH endogeno
<1,2�UI/l.
�
Il trattamento con Luveris deve essere iniziato sotto la
supervisione di un medico esperto nel trattamento
dell’infertilità. L’auto-somministrazione di
Luveris deve essere eseguita solo da pazienti ben motivate,
adeguatamente istruite e che possano consultarsi con un
esperto.
In donne con insufficienza di LH ed FSH, l’obiettivo
della terapia con Luveris in associazione con� FSH è lo
sviluppo di un singolo follicolo di Graff maturo dal quale
verrà liberato l’ovocita dopo la somministrazione di
gonadotropina corionica umana (hCG). Luveris deve essere
somministrato con iniezioni giornaliere simultaneamente ad FSH.�
Poichè queste pazienti sono amenorroiche e hanno una
ridotta secrezione endogena di estrogeni, il trattamento
può iniziare in qualsiasi momento.
Ad oggi l’esperienza clinica con Luveris in questa
indicazione è stata acquisita con l’uso concomitante
di follitropina alfa.
Luveris si somministra per via sottocutanea.� La polvere deve
essere ricostituita, immediatamente prima dell’uso, con il
solvente fornito.
Il trattamento deve essere adattato in base alla risposta
individuale della paziente che va valutata (i) attraverso il
monitoraggio ecografico delle dimensioni del follicolo e (ii)
mediante il dosaggio degli estrogeni. Lo schema posologico
raccomandato comincia con 75 UI di lutropina alfa (cioè 1
flaconcino di Luveris) al giorno e 75-150 UI di FSH.
Se si ritiene opportuno un aumento della dose di FSH,
l’adattamento del dosaggio dovrà essere effettuato
preferibilmente con incrementi di 37,5 UI-75 UI ad intervalli di
7-14 giorni.
La durata della stimolazione di un ciclo può essere
estesa fino a 5 settimane.�
Una volta ottenuta la risposta ottimale, 24-48 ore dopo
l’ultima iniezione di Luveris ed FSH, è necessario
somministrare da 5.000 a 10.000 UI di hCG in dose unica. Si
raccomanda alla paziente di avere rapporti sessuali a scopi
procreativi il giorno della somministrazione dell’hCG e il
giorno successivo.
In alternativa, può essere eseguita una inseminazione
intrauterina (IUI).
Al fine di evitare una insufficienza precoce del corpo luteo
dopo l’ovulazione, dovuta alla carenza di sostanze ad
attività luteotropa (LH/hCG), deve essere valutata
l’opportunità di un supporto della fase luteale.
In caso di risposta eccessiva, il trattamento deve essere
interrotto e l’hCG non deve essere somministrato. Nel ciclo
successivo il trattamento deve essere ripreso con dosaggi di FSH
più bassi rispetto al ciclo precedente.
�
Luveris è controindicato in pazienti con:
ipersensibilità alle gonadotropine o ad uno degli
eccipienti;
carcinoma dell’ovaio, dell’utero o della
mammella;
tumori dell’ipotalamo e dell’ipofisi attivi, non
trattati;
ingrossamento ovarico o cisti non dovute a sindrome
dell’ovaio policistico;
emorragie ginecologiche ad eziologia sconosciuta;
�
Prima di iniziare il trattamento deve essere adeguatamente
studiata l’infertilità di coppia e devono essere
valutate le eventuali controindicazioni per la gravidanza. Questa
specialità medicinale non deve essere utilizzata se non
può essere ottenuta una risposta efficace come nel caso di
insufficienza ovarica, malformazioni degli organi sessuali
incompatibili con la gravidanza o fibromi uterini incompatibili
con la gravidanza. Inoltre le pazienti devono essere esaminate
per verificare l’eventuale presenza di ipotiroidismo,
insufficienza corticosurrenale, iperprolattinemia, tumori
ipotalamici o ipofisari ed essere opportunamente trattate per
tali patologie.
Le pazienti sottoposte alla stimolazione dello sviluppo
follicolare presentano un rischio maggiore di iperstimolazione in
considerazione di una possibile risposta estrogenica eccessiva e
dello sviluppo follicolare multiplo.
La sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) può
divenire un evento clinico serio caratterizzato da grandi cisti
ovariche che possono facilmente rompersi. In rari casi,
un’eccessiva risposta ovarica può dar luogo ad una
significativa iperstimolazione se si somministra hCG per indurre
l’ovulazione. E’ pertanto consigliabile in questi
casi non somministrare l’hCG e consigliare la paziente di
astenersi da rapporti sessuali o di usare metodi barriera di
contraccezione per almeno 4 giorni.
Si raccomanda un attento monitoraggio della risposta ovarica
tramite ecografia, prima e durante la terapia di stimolazione,
specialmente nelle pazienti affette da ovaio policistico.
Nelle pazienti sottoposte ad induzione dell’ovulazione,
l’incidenza di gravidanze multiple e nascite gemellari
è aumentata rispetto ai concepimenti naturali.
Si raccomanda l’esecuzione di ecografie ed il dosaggio
dei livelli sierici di estradiolo al fine di ridurre i rischi di
OHSS o di gravidanze multiple. In pazienti anovulatorie il
rischio di OHSS è aumentato in presenza di livelli di
estradiolo maggiori di 900 pg/ml (3300 pmol/l) e in presenza di
più di tre follicoli di diametro uguale o superiore a 14
mm.
L’osservanza dei dosaggi raccomandati di Luveris ed FSH
e dello schema posologico ed un attento monitoraggio della
terapia minimizzano l’incidenza dell’iperstimolazione
ovarica e delle gravidanze multiple.
In studi clinici, la specialità medicinale ha
dimostrato di aumentare la sensibilità ovarica alla
follitropina alfa.
Se si ritiene opportuno un aumento della dose di FSH,
l’adattamento del dosaggio dovrà essere effettuato
preferibilmente con incrementi di 37,5-75 UI ad intervalli di
7-14 giorni.
Nel corso di studi clinici, non sono stati descritti casi di
ipersensibilità alla lutropina alfa.
Non è stata eseguita una comparazione diretta tra
Luveris/FSH e gonadotropina umana menopausale (hMG). Un confronto
eseguito su dati storici indica che il tasso di ovulazione
ottenuto con Luveris/FSH sia simile a quello ottenibile con
hMG.
�
Luveris non deve essere somministrato con altre
specialità medicinali nella stessa siringa, ad eccezione
della follitropina alfa per la quale sono stati effettuati degli
studi che dimostrano che la somministrazione congiunta dei due
farmaci non altera significativamente l’attività, la
stabilità, le proprietà farmacocinetiche e
farmacodinamiche dei principi attivi.
�
Luveris non deve essere somministrato� durante la gravidanza o
l’allattamento.
�
Luveris non influisce sulla capacità di guidare veicoli
o di usare� macchinari.
�
Descrizione generale
Lutropina alfa viene utilizzata per la stimolazione dello
sviluppo follicolare in associazione a follitropina alfa. In
questo contesto è difficile attibuire gli effetti
indesiderati all’una o all’altra sostanza�
utilizzata.
Esiste una considerevole esperienza post-marketing sulla
tollerabilità di specialità medicinali contenenti
ormone luteinizzante umano (hLH) di origine urinaria. Si ritiene
che il profilo di sicurezza di Luveris sia molto simile a quello
degli hLH di origine urinaria, ad eccezione delle reazioni di
ipersensibilità e delle reazioni locali al sito di
iniezione.
In uno studio clinico sono state riportate reazioni locali al
sito di iniezione (ematoma, dolore, arrossamento, prurito o
gonfiore) di grado lieve o moderato, rispettivamente nella
percentuale del 7,4% e dello 0,9% delle iniezioni. Non sono state
riportate reazioni locali di grado severo. Ad oggi, non sono
state riportate reazioni allergiche a livello sistemico a seguito
della somministrazione di Luveris.
La sindrome da ipertimolazione ovarica è stata
osservata in una percentuale inferiore al 6% delle pazienti
trattate con Luveris. Non è stato riportato alcun caso di
sindrome da iperstimolazione ovarica di grado severo (paragrafo
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d’impiego).
In rare circostanze, alla terapia con gonadotropina umana
della menopausa, sono stati associati tromboembolismo, torsione
degli annessi (una complicazione dell’ingrossamento
ovarico) ed emoperitoneo.
Sebbene questi eventi avversi non furono osservati, esiste la
possibilità che essi si verifichino anche con il
Luveris.
Si possono verificare anche gravidanze ectopiche, soprattutto
in donne con una precedente storia di disordini alle tube.
�
b)������ Effetti indesiderati
E’ stata utilizzata la seguente convenzione per la
definizione della frequenza (eventi/n° pazienti): molto raro:
<1/10000, raro: >1/10000, <1/1000, non comune:
>1/1000, <1/100, comune: > 1/100, <1/10, molto
comune: > 1/10
Da analisi effettuate con il criterio del ‘best evidence
assessment’, a seguito della somministrazione di Luveris,
sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati.
�
Comuni
Disordini al sito di applicazione: reazioni al sito di
iniezione
Disordini generali: cefalea, sonnolenza
Disordini al sistema gastro-intestinale: nausea, dolore
addominale, dolore pelvico
Disordini riproduttivi: sindrome da iperstimolazione
ovarica, ciste ovarica, dolore mammario
Gli effetti indesiderati riportati coincidono con quanto
descritto con altre specialità medicinali contenenti hLH,
ad eccezione per le reazioni locali al sito di iniezione ove
l’incidenza era significativamente inferiore con il
trattamento con Luveris.
�
Gli effetti di un� sovradosaggio con lutropina alfa non sono
noti, tuttavia potrebbe verificarsi una sindrome da
iperstimolazione ovarica� così come descritto nel capitolo
“Avvertenze speciali e opportune precauzioni di
impiego”.
La somministrazione di dosi singole fino a 40.000 UI di
lutropina alfa in volontarie sane non ha causato eventi avversi
di grado severo ed è stata ben tollerata.
�
Categoria farmacoterapeutica: gonadotropine. Codice ATC:
G03G
�
La lutropina alfa è un ormone umano luteinizzante
ricombinante, una glicoproteina composta dalle subunità a
e b unite da legami non covalenti. L’ormone luteinizzante
si lega, sulle cellule ovariche della teca (e della granulosa) e
sulle cellule testicolari di Leydig,� ad un recettore che
condivide con l’ormone gonadotropina corionica umana (hCG).
Questo recettore transmembranario LH/CG fa parte della
superfamiglia dei recettori G proteici-accoppiati; nello
specifico, questo recettore ha un grande dominio
extracellulare.
In vitro l’affinità di legame
dell’hLH ricombinante ai recettori LH/CG su cellule
tumorali di Leydig� (MA-10) è intermedia tra quella
dell’hCG e quella dell’hLH ipofisario, ma entro lo
stesso ordine di magnitudo.
Nelle ovaie, durante la fase follicolare, l’LH stimola
le cellule della teca alla secrezione degli androgeni, che
verranno usati come substrati dall’enzima aromatasi della
cellula della granulosa per produrre estradiolo, supportando lo
sviluppo follicolare indotto dall’FSH.
A metà ciclo, alti livelli di LH provocano la
formazione del corpo luteo e l’ovulazione.
Dopo l’ovulazione, l’LH stimola la produzione di
progesterone nel corpo luteo incrementando la conversione del
colesterolo in pregnenolone.
Nella stimolazione dello sviluppo follicolare nelle donne
anovulatorie con deficit di LH ed FSH, l’effetto primario
dovuto alla somministrazione di lutropina alfa è un
incremento della secrezione di estradiolo da parte dei follicoli,
la cui crescita è stimolata dall’ FSH.
Negli studi clinici le pazienti venivano identificate in base
a livelli sierici di LH endogeno < 1,2 UI/l dosati da un
laboratorio centrale. Tuttavia è opportuno tenere conto
della variabilità della misurazione dell’LH eseguita
da differenti laboratori.
Il tasso di ovulazione ottenuto in questi studi è stato
il 70-75% per ciclo. Il trattamento combinato di r-hLH e r-hFSH
non è stato direttamente confrontato con quello a base di
hMG.
�
La farmacocinetica della lutropina alfa è stata
studiata� in donne volontarie sottoposte a desensibilizzazione
ipofisaria con dosaggi da 75 UI fino a 40.000 UI.
Il profilo di farmacocinetica della lutropina alfa,�
è simile a quello dell’hLH di origine urinaria. Dopo
somministrazione endovenosa , la lutropina alfa viene rapidamente
distribuita con un’emivita iniziale di circa un’ora
ed eliminata dall’organismo con un’emivita terminale
di circa 10-12 ore. Allo stadio stazionario il volume di
distribuzione è di circa 10-14 l. La lutropina alfa mostra
una farmacocinetica lineare, come valutato con l’ AUC, che
è direttamente proporzionale alla dose somministrata. La
clearance totale è di circa 2 l/h, e meno del 5% della
dose viene escreta nelle urine. Il tempo medio di permanenza
è di circa 5 ore.
Dopo somministrazione sottocutanea, la biodisponibilità
assoluta è di circa il 60%; l’emivita terminale
è leggermente prolungata. La farmacocinetica della
lutropina alfa dopo somministrazione singola e ripetuta di
Luveris è confrontabile ed il tasso di accumulo della
lutropina alfa è minimo. Non esiste interazione
farmacocinetica con la follitropina alfa se somministrata
simultaneamente.
�
Sono stati condotti studi tossicologici approfonditi con
lutropina alfa su una varietà di modelli animali. Questi
hanno previsto il trattamento giornaliero di ratti e scimmie con
lutropina alfa per una durata di tre mesi ed� hanno portato ad
acquisizioni ben note sugli effetti farmacologici e morfologici
correlati all’LH. Nessuna tossicità è stata
osservata in entrambe le specie. Come atteso in base alla natura
di proteina eterologa dell’ormone, lutropina alfa ha
evocato, dopo qualche tempo, negli animali da esperimento, una
risposta anticorpale che ha ridotto i livelli di LH misurabili
nel siero senza però prevenire completamente la sua azione
biologica. Non sono stati osservati segni di tossicità
riconducibili allo sviluppo di anticorpi contro la lutropina
alfa.
La somministrazione ripetuta di lutropina alfa a ratte e
coniglie gravide, alle dosi di 10 UI/kg/die ed oltre, ha causato
alterazioni delle funzioni riproduttive con riassorbimento del
feto e riduzione dell’acquisto di peso corporeo da parte
delle gestanti. Comunque, non è stato osservato alcun
effetto teratogenico correlato al farmaco in entrambi i modelli
animali.
Altri studi hanno dimostrato che la lutropina alfa non
è mutagenica.
�
Dopo somministrazione endovenosa nei ratti di lutropina alfa
marcata con radioattivo, la captazione tissutale ha seguito in
parallelo il profilo di radioattività plasmatica con
unicamente una forte affinità per le ovaie di animali
gravide. La penetrazione fetale della radioattività era
bassa. Nei ratti in allattamento, la radioattvità nel
latte era uguale o superiore a quella plasmatica. A causa della
sua natura di proteina eterologa, la lutropina alfa ha prodotto
una moderata reazione allergica nelle cavie dopo
somministrazione� per via endovenosa.
Per la stessa ragione è stata osservata una moderata
sensibilizzazione nelle cavie dopo applicazione intradermica.
�
Saccarosio
Disodio fosfato biidrato
Sodio diidrogeno fosfato monoidrato
Polisorbato 20
Acido fosforico concentrato
Sodio idrossido�
Metionina
Azoto
�
Solvente:
Acqua per preparazioni iniettabili.
�
Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad
eccezione di quelli menzionati nella sezione 6.6.
�
24 mesi.
�
Conservare a temperatura non superiore ai 25°C.
Conservare nella confezione originale.
�
La polvere è confezionata in flaconcini da 3 ml in
vetro neutro incolore (tipo I). I flaconcini sono sigillati con
tappi in bromobutile protetti da ghiera e capsule pre-tagliate in
alluminio.
Il solvente è confezionato in flaconcini da 2 ml di
vetro neutro incolore (tipo I) con tappo in gomma� rivestito in
Teflon o in fiale da 2 ml in vetro neutro incolore (tipo I)
Il prodotto è disponibile in confezioni da 1, 3 e 10
flaconcini con il numero corrispondente di flaconcini o di fiale
di solvente. È possibile che� non tutte le confezioni�
siano� commercializzate.
�
Per uso singolo, da usare immediatamente dopo l’apertura
e la ricostituzione.
La polvere deve essere ricostituita con il solvente prima
dell’uso operando una leggera roteazione. La soluzione
ricostituita non deve essere somministrata se contiene particelle
o non è limpida.
Luveris� può essere ricostituito insieme alla
follitropina alfa e somministrato congiuntamente in una sola
iniezione.
In questo caso Luveris deve essere ricostituito per primo e
poi utilizzato per ricostituire la polvere di follitropina
alfa.
Per evitare l’iniezione di grossi volumi, un flaconcino
di Luveris può essere ricostituito insieme ad una o due
fiale/flaconcini di follitropina alfa da 37,5 UI, 75 UI o 150 UI,
in 1 ml di solvente.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale
medicinale devono essere smaltiti in conformità ai
requisiti di legge locali.
�
SERONO EUROPE LIMITED,
56 Marsh Wall,
Londra E14 9TP
Regno Unito
�
EU/1/00/155/001
EU/1/00/155/002
EU/1/00/155/003
EU/1/00/155/004
EU/1/00/155/005
EU/1/00/155/006
�
1�� flaconcino polvere�� +�� 1 fiala solv.�� ���������������
75 UI��������������������������� 034951018/E
3�� flaconcini polvere��� +�� 3 fiale solv.�� ���������������
75 UI��������������������������� 034951020/E
10 flaconcini polvere��� + 10 fiale solv.����������������� 75
IU���������������������������� 034951032/E
1�� flaconcino polvere�� +�� 1 flaconcino solv.�������� 75
UI���������������������������� 034951044/E
3�� flaconcini polvere��� +�� 3 flaconcini solv.��������� 75
UI���������������������������� 034951057/E
10 flaconcini polvere��� + 10 flaconcini solv.���������� 75
IU���������������������������� 034951069/E
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29 Novembre 2000
�
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15 Maggio 2002
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