Interazioni - [Vedi Indice]L'esperienza clinica con donepezil è attualmente limitata. Per questo motivo, non tutte le interazioni potrebbero essere state rilevate. Il Medico che prescrive donepezil deve essere consapevole che la somministrazione del farmaco può causare nuove interazioni ad oggi sconosciute.
Donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti non inibiscono nell'uomo il metabolismo della teofillina, del warfarin, della cimetidina o della digossina. Il metabolismo di donepezil cloridrato non è influenzato dalla somministrazione contemporanea di digossina o di cimetidina.
Gli studiin vitro hanno dimostrato che l'isoenzima 3A4 del citocromo P450, ed in minore misura il 2D6, sono coinvolti nel metabolismo di donepezil. Gli studi di interazione farmacologica condottiin vitro hanno evidenziato che il ketoconazolo e la chinidina, rispettivamente inibitori del CYP3A4 e del 2D6, inibiscono il metabolismo di donepezil.
Pertanto questi ed altri inibitori del CYP3A4, come l'itraconazolo e l'eritromicina e gli inibitori del CYP2D6, come la fluoxetina, possono inibire il metabolismo di donepezil. In uno studio condotto su volontari sani, il ketoconazolo ha determinato un aumento delle concentrazioni medie di donepezil di circa il 30%. Gli induttori enzimatici come la rifampicina, la fenitoina, la carbamazepina e l'alcool, possono ridurre i livelli di donepezil.
Poiché non si conosce l'entità di un effetto inibitorio o induttivo, la somministrazione delle suddette associazioni farmacologiche deve essere effettuata con cura.
Tuttavia Memac può interferire con altre sostanze aventi attività anticolinergica; altresì può potenziare in modo sinergico l'attività colinergica se somministrato contemporaneamente ad altre molecole quali la succinilcolina, altri bloccanti neuromuscolari o colinomimetici o con beta-bloccanti che agiscono sulla conduzione cardiaca.
Gravidanza
Studi teratologici condotti in ratte gravide e coniglie gravide con dosi rispettivamente 80 e 50 volte superiori alla dose utilizzata nell'uomo, non hanno evidenziato potenziali effetti teratogeni.
Tuttavia in uno studio in cui a ratte gravide sono state somministrate dosi corrispondenti a 50 volte la dose usata nell'uomo, dal 17° giorno di gestazione fino al 20° del post-partum, è stato evidenziato un lieve aumento dei nati morti ed una lieve diminuzione della sopravvivenza dei piccoli nei primi 4 giorni di vita.
Nessun effetto è stato osservato a dosi 15 volte superiori la dose utilizzata nell'uomo.
Memac non deve essere utilizzato durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se il donepezil cloridrato venga escreto nel latte materno e non ci sono studi clinici condotti in donne durante l'allattamento. Pertanto, le donne in trattamento con donepezil devono evitare l'allattamento al seno.
La demenza di Alzheimer può compromettere la capacità di guidare o di usare macchinari.
Inoltre, donepezil può causare affaticabilità, leggera vertigine e crampi muscolari, soprattutto nella fase iniziale del trattamento o quando si aumenta la posologia. Il Medico curante deve valutare costantemente la capacità dei pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer in trattamento con donepezil di continuare a guidare o usare macchinari complessi.
Gli eventi avversi più comuni (incidenza ³ 5% e frequenza doppia rispetto a quella riscontrata con placebo) sono diarrea, crampi muscolari, affaticabilità, nausea, vomito e insonnia.
Altri eventi avversi comunemente riportati (incidenza ³ 5% e ³ placebo) sono mal di testa, dolore, incidenti, raffreddori comuni, disturbi addominali e leggera vertigine.
Sono stati segnalati casi di sincope, bradicardia e rari casi di blocco seno-atriale, blocco atrio-ventricolare e convulsioni. Raramente sono stati segnalati casi di disfunzione epatica, inclusa epatite. Nei casi di disfunzione epatica ad eziologia sconosciuta, deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento con Memac.
Sono stati riportati sintomi psichiatrici tra cui allucinazioni, agitazione e comportamento aggressivo che si sono risolti con la riduzione della dose o con la sospensione del trattamento.
Sono stati inoltre segnalati casi di anoressia, ulcera gastrica e duodenale ed emoraggia gastrointestinale. Sono stati osservati alcuni minimi incrementi nelle concentrazioni sieriche della creatininchinasi muscolare.
La DL50 stimata di donepezil cloridrato dopo somministrazione orale di una dose singola nel topo e nel ratto è rispettivamente di 45 e 32 mg/kg; tale dose corrisponde approssimativamente a 225 e 160 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (10 mg al giorno).
Negli animali sono stati osservati sintomi dose-dipendente da stimolazione colinergica quali diminuizione dell'attività motoria spontanea, posizione prona, instabilità dell'andatura, lacrimazione, convulsioni di tipo clonico, depressione respiratoria, salivazione, miosi, fascicolazioni ed abbassamento della temperatura corporea.
Il sovradosaggio da inibitori della colinesterasi può dare origine a crisi colinergiche caratterizzate da nausea grave, vomito, salivazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, depressione respiratoria, collasso e convulsioni.
È possibile che si instauri un aumento della debolezza muscolare che può causare morte se sono coinvolti i muscoli respiratori.
In caso di sovradosaggio devono essere utilizzate tutte le misure terapeutiche necessarie. Come antidoto in caso di sovradosaggio di Memac possono essere utilizzati gli anticolinergici terziari, come l'atropina.
Si raccomanda la somministrazione di atropina solfato endovena alla dose necessaria per ottenere l'effetto desiderato: una dose iniziale da 1,0 a 2,0 mg e.v. con un aggiustamento dei dosaggi successivi in base alla risposta clinica.
Sono state riportate risposte atipiche della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca dopo somministrazione contemporanea di altri colinomimetici in associazione con anticolinergici quaternari come il glicopirrolato.
Non è noto se donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti possano essere rimossi con dialisi (emodialisi, dialisi peritoneale, emofiltrazione).
Donepezil cloridrato è un inibitore specifico e reversibile dell'acetilcolinesterasi, la colinesterasi predominante nel cervello.
Donepezil cloridrato è un inibitorein vitro della colinesterasi cerebrale 1000 volte più potente della butirrilcolinesterasi, un enzima presente principalmente al di fuori del sistema nervoso centrale.
In pazienti con malattia di Alzheimer che hanno partecipato agli studi clinici, la somministrazione di singole dosi giornaliere di 5 o 10 mg di Memac produce un'inibizione dell'attività acetilcolinesterasica (misurata a livello delle membrane eritrocitarie) allo steady-state del 63,6 % e del 77,3 % rispettivamente quando misurati nella fase post-dose.
Si è visto che l'inibizione dell'acetilcolinesterasi eritrocitaria indotta da donepezil cloridrato è correlata alle variazioni registrate dalla scala ADAS-cog, una scala sensibile utilizzata per valutare specifici aspetti della funzione cognitiva. La capacità di donepezil cloridrato di alterare il decorso della patologia neurologica di base non è stata studiata. Pertanto, non è possibile affermare che Memac possa in alcun modo modificare l'evoluzione della malattia.
Negli studi clinici, alla conclusione del trattamento con donepezil della durata di 6 mesi, è stata effettuata un'analisi basata sulla combinazione di 3 criteri di efficacia ADAS-cog (scala per la misurazione della performance cognitiva), Clinical Interview Based Impression of Change with Caregiver Imput (scala per la misurazione delle funzioni globali) e Activities of Daily Living Subscale della Clinical Dementia Rating Scale (scala per la misurazione dei rapporti interpersonali e sociali, delle attività domestiche, degli hobby e della cura personale).
Sono stati definiti pazienti che hanno risposto al trattamento, tutti coloro che sono rientrati nei criteri qui di seguito elencati:
Risposta: Miglioramento alla ADAS-cog di almeno 4 punti.
Nessun deterioramento alla CIBIC.
Nessun deterioramento alla Activities of Daily
Living Subscale della Clinical.
Dementia Rating Scale.
| % di Risposta |
| Popolazione
"Intent to treat"
n.= 365 | Popolazione
valutabile
n = 352 |
| Gruppo placebo | 10% | 10% |
| Gruppo Memac 5 mg | 18% * | 18% * |
| Gruppo Memac 10 mg | 21% * | 22% ** |
* p < 0,05
** p < 0,01
Memac ha prodotto un aumento statisticamente significativo e dose-dipendente della percentuale di pazienti che sono stati giudicati responder al trattamento.
Assorbimento
I massimi livelli plasmatici vengono raggiunti circa 3-4 ore dopo la somministrazione orale.
Le concentrazioni plasmatiche e l'area sotto la curva aumentano proporzionalmente alla dose.
L'emivita di eliminazione è di circa 70 ore e, quindi, la somministrazione di dosi ripetute porta ad un graduale raggiungimento dello steady-state (entro tre settimane dall'inizio della terapia).
Una volta raggiunto lo steady-state, la concentrazione plasmatica e l'attività farmacodinamica di donepezil cloridrato mostrano una variabilità minima nel corso della giornata.
Il cibo non modifica l'assorbimento di donepezil cloridrato.
Distribuzione
Il donepezil cloridrato si lega per circa il 95% alle proteine plasmatiche.
Non si conosce il legame alle proteine plasmatiche del metabolita attivo 6-O-desmetildonepezil.
Non esistono dati definitivi sulla distribuzione di donepezil cloridrato nei vari tessuti corporei.
Tuttavia circa il 28% del principio attivo è ancora rilevabile nell'organismo dopo 240 ore dalla somministrazione di una singola dose di 5 mg di donepezil cloridrato marcato con 14 C in volontari sani. Ciò suggerisce che donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti possono persistere all'interno dell'organismo per più di 10 giorni.
Metabolismo ed escrezione
Donepezil cloridrato viene escreto sia per via urinaria in forma immodificata che metabolizzato dal sistema microsomiale citocromo P450 a metaboliti multipli che ancora non sono stati tutti identificati. La radioattività plasmatica, espressa come percentuale della dose somministrata, dopo somministrazione di una singola dose di 5 mg di donepezil cloridrato marcato con 14 C, è presente principalmente come donepezil cloridrato immodificato (30%), come derivato 6-O-desmetil (11%, unico metabolita con attività simile a quella del donepezil), come derivato cis N-ossido (9%), come derivato 5-O-desmetil (7 %), come glucuronide del 5-O-desmetil-donepezil (3%). Circa il 57% della radioattività totale somministrata viene ritrovata nelle urine (il 17% sotto forma di farmaco immodificato) ed il 14,5% nelle feci; ciò suggerisce che l'escrezione urinaria e la biotrasformazione siano le vie primarie di eliminazione.
Non ci sono evidenze di un ricircolo entero-epatico di donepezil cloridrato e dei suoi metaboliti.
La concentrazione plasmatica di donepezil cloridrato diminuisce con un'emivita di circa 70 ore.
Il sesso, la razza e il tabagismo non influenzano la concentrazione plasmatica del donepezil.
La farmacocinetica di donepezil non è stata espressamente studiata nei soggetti anziani sani o nei pazienti Alzheimer. Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche medie in questi pazienti corrispondono strettamente a quelle rilevate nei volontari giovani sani.
Ampi studi sperimentali negli animali hanno dimostrato che il donepezil cloridrato causa un numero esiguo di effetti diversi da quelli che rientrano negli effetti farmacologici propri del farmaco, coerenti con la sua azione colinomimetica (vedi "Sovradosaggio").
Donepezil non ha prodotto effetti mutageni nei test di mutazione condotti sulle cellule dei batteri e dei mammiferi. Alcuni effetti clastogenici sono stati osservatiin vitro in corrispondenza di concentrazioni chiaramente tossiche per le cellule e 3000 volte maggiori delle concentrazioni plasmatiche steady-state. Non sono stati osservati effetti clastogenici o genotossici nel modello in vivo del micronucleo del topo. Gli studi di carcinogenesi a lungo termine, condotti sia su ratti che su topi non hanno evidenziato potenziale oncogeno.
Nel ratto non ha dimostrato avere effetti sulla fertilità, nel ratto e nel coniglio non presenta attività teratogena, ma ha un lieve effetto sul numero dei nati morti e sulla sopravvivenza dei neonati prematuri quando somministrato a ratte gravide a dosi 50 volte superiori alla massima dose impiegata nell'uomo (vedi "Gravidanza e allattamento").
Lattosio monoidrato, amido di mais, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato.
Film di rivestimento: talco, polietilenglicole, hypromellosio, titanio biossido, ossido di ferro giallo sintetico (come colorante solo nelle compresse da 10 mg).
Nessuna.
36 mesi.
Conservare a temperatura inferiore ai 30 °C.
Natura del contenitore
Memac 5 - confezione in blister opaco PVC contenente 28 compresse
Memac 10 - confezione in blister opaco PVC contenente 28 compresse
Confezioni e relativi prezzi
Memac 5 - 28 compresse da 5 mg
Memac 10 - 28 compresse da 10 mg
Nessuna.
BRACCO S.p.A.
Via E. Folli, 50 - 20134 Milano (MI)
Memac 5 - 28 compresse da 5 mg AIC n. 033255011
Memac 10 - 28 compresse da 10 mg AIC n. 033255023
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica rilasciata dallo specialista.
19/08/97
Non compete.
13.06.2000
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