1 ml di sciroppo contiene 5 mg di metadone cloridrato.
- [Vedi Indice]
Sindromi dolorose di entità severa in pazienti che non
rispondono più a un trattamento sequenziale con farmaci
analgesici, antinfiammatori non steroidei, oppioidi deboli.
Trattamento di disassuefazione da narcotico-stupefacenti.
Il trattamento disintossicante e il trattamento di
mantenimento devono essere seguiti sotto controllo medico.
Se il metadone viene somministrato per il trattamento
dell’eroino-dipendenza per più di tre settimane, il
procedimento passa dal trattamento della sindrome acuta
d’astinenza alla terapia di mantenimento.
�
Il prodotto è uno sciroppo di metadone cloridrato per
somministrazione orale soltanto e non deve essere usato per
iniezione.
Per il sollievo del dolore, la posologia deve essere regolata
a seconda della gravità del dolore e della risposta del
paziente. Talvolta, in casi di dolore eccezionalmente intenso o
nei pazienti che sono diventati tolleranti all’effetto
analgesico dei narcotici, può essere necessario superare
la dose usuale raccomandata.
La posologia media per gli adulti varia da 5 a 20 mg una o
più volte al giorno, secondo le indicazioni del
medico.
Per il trattamento degli stati di tossicodipendenza da
oppiodi, il farmaco verrà somministrato giornalmente
secondo il parere del medico e il programma di trattamento. Un
ciclo di trattamento di disintossicazione non supererà i
21 giorni e non potrà essere ripetuto prima di 4 settimane
dopo la conclusione del precedente ciclo. Gli schemi di dosaggio
indicati più avanti sono raccomandati, ma possono essere
mutati a seconda del giudizio clinico. Inizialmente una sola dose
di 15-20 mg di metadone sarà spesso sufficiente per
sopprimere i sintomi di astinenza. Si può somministrare
altro metadone in più, se i sintomi di astinenza non sono
eliminati oppure se ricompaiono. Quando i pazienti sono
fisicamente dipendenti da dosi elevate, può essere
necessario superare questi livelli. Di solito 40 mg al giorno a
dosi singole o suddivise costituiscono un livello di dose
adeguato. La stabilizzazione può essere continua per 2-3
giorni e poi la quantità di metadone verrà
gradualmente diminuita. La frequenza alla quale il metadone viene
diminuito verrà determinata individualmente per ciascun paziente. In
pazienti ospedalizzati, una riduzione giornaliera del 20% della
dose pro die totale in genere è ben tollerata. In pazienti
ambulatoriali può essere necessario uno schema di
riduzione più
lento. Se il metadone viene somministrato per più di tre
settimane, il procedimento viene considerato non più di
disintossicazione o di trattamento della sindrome acuta di astinenza, ma di mantenimento, anche se lo scopo e
l’intento possono essere l’eventuale astinenza�
totale.
Il trattamento di mantenimento può essere eseguito nel
caso di consumatori di oppioidi con comprovata dipendenza
stabilizzata, quando precedenti interventi multidisciplinari non
abbiano dato risultati positivi.
Tale trattamento è altresì indicato quando si
tratti di soggetti con comprovata dipendenza da oppioidi e con
infezione da HIV, in situazione immunitaria compromessa o con
AIDS conclamato se il medico ritenga che un altro tipo di
programma dia minori possibilità di astensione
dall’uso di oppioidi. La terapia sostitutiva, se ben
condotta, riesce ad abolire il “craving”, ovvero la
ricerca compulsiva dell’eroina e a dominare lo stato di
ansia del tossicodipendente.
Per l’impiego su soggetti in stato di dipendenza
consolidata da eroina, già noti alla struttura sanitaria,
non è necessaria l’effettuazione di accertamenti
mediante il test sistemico del naloxone, ma è certamente
indispensabile ricercare la presenza di morfinici nei liquidi
biologici.
Si deve sottolineare che l’analisi delle urine è
parte integrante del trattamento di mantenimento con metadone,
per il controllo della presenza di sostanze stupefacenti e
psicotrope. Deve essere altresì verificato
l’eventuale abuso di alcool.
Se le urine risultano positive agli oppioidi, è
indispensabile rivalutare il caso.
Il dosaggio deve essere definito individualmente dal medico,
in modo da prevenire l’insorgenza della necessità di
eroina, tenendo conto delle condizioni psicofisiche del soggetto
e delle patologie correlate.
Durante la fase di mantenimento alcuni pazienti ricevono per
anni la stessa dose di metadone; per altri invece questa va
periodicamente modificata in più o in meno.
In ogni caso essa deve essere fissata in modo che gli effetti
della somministrazione siano protratti per un periodo di almeno
24 ore.
A titolo puramente indicativo, si tenga presente che la
maggior parte dei pazienti si giova di dosi comprese tra 50 e 120
mg/die, a seconda del grado di tolleranza e della capacità
di metabolizzare il farmaco.�
�
Ipersensibilità verso i componenti del prodotto o verso
altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico.
Stipsi grave. Cardiopatie organiche. Compromissione della funzionalità
epatica e renale grave. Diabete non compensato. Porfiria.
Allattamento. Ipotensione. Ipertensione intracranica.
Traumi cranioencefalici. Attacco asmatico acuto.
Broncopneumopatie croniche ostruttive. Insufficienza
respiratoria. Cuore polmonare. Ipovolemia.
Il metadone è controindicato in gravidanza, per i
possibili effetti sullo sviluppo fetale, salvo nei casi indicati
al paragrafo 4.6. Gravidanza e allattamento.
Il metadone non è indicato nell’analgesia
ostetrica poiché la sua lunga durata di azione aumenta la
probabilità di depressione respiratoria nel neonato.
Il metadone non è raccomandato come analgesico nei
bambini, dato che l’esperienza clinica documentata è
stata insufficiente a stabilire uno schema di dosaggio adatto per
i soggetti in età pediatrica.
Il medicinale contiene saccarosio: 1 ml di sciroppo contiene
0.4 g di zucchero. La massima dose giornaliera (24 ml, pari a 120
mg di metadone cloridrato) comporta l'assunzione di 9.6 g di
zucchero; è quindi sconsigliato per i pazienti che
soffrono di intolleranza ereditaria al fruttosio, di disturbi
nell'assorbimento degli zuccheri (glucosio/galattosio) o di
mancanza degli enzimi necessari alla digestione degli zuccheri
(sucrasi/isomaltasi).
�
Farmacodipendenza. Il metadone può provocare una
farmacodipendenza di tipo morfinico. In seguito a ripetute
somministrazioni si possono
verificare dipendenza psichica, dipendenza fisica e tolleranza e
perciò esso deve essere prescritto e somministrato con la
stessa cautela che si adotta per la morfina.
Interazione con altri depressori del sistema nervoso
centrale. Il metadone deve essere usato con cautela e a dose
ridotta in pazienti che ricevono contemporaneamente altri
analgesici narcotici, anestetici generali, fenotiazine, altri
tranquillanti sedativi ipnotici, antidepressivi triciclici ed
altri depressori del sistema nervoso centrale, compreso
l’alcool. Si possono avere depressione e sedazione profonda
o coma.
Ansia. Il metadone non ha azione anti-ansia, per cui i
sintomi ansiosi che compaiono nel corso dei trattamenti non vanno
trattati aumentando la dose di metadone. L’azione del
Metadone nei trattamenti è limitata al controllo dei
sintomi da narcotici ed è inefficace per il sollievo
dell’ansia.
Lesioni craniche ed aumentata pressione intracranica.
Gli effetti di depressione respiratoria del metadone e la sua
capacità di aumentare la pressione del liquido
cerebrospinale possono essere notevolmente aumentati in presenza
di un aumento della pressione intracranica; inoltre i narcotici
producono effetti collaterali che possono confondere il decorso
clinico di pazienti con lesioni craniche (vedere paragrafo 4.3.
Controindicazioni).
Asma e altre affezioni respiratorie. In pazienti con
attacco asmatico acuto, in quelli con pneumopatie croniche
ostruttive o cuore polmonare ed in individui con una riserva
respiratoria sostanzialmente ridotta nella depressione
respiratoria preesistente, nell’ipossia e
nell’ipercapnia, anche le dosi terapeutiche usuali di
narcotici possono ridurre gli stimoli respiratori ed aumentare
per contro le resistenze delle vie aeree fino all’apnea
(vedere paragrafo 4.3. Controindicazioni).
Affezioni addominali acute. La somministrazione di
metadone o di altri narcotici può confondere la diagnosi e
il decorso clinico in pazienti con affezioni addominali
acute.
Effetto ipotensivo. La somministrazione di Metadone
può determinare una grave ipotensione in soggetti
ipovolemici o in contemporaneo trattamento con farmaci come la
fenotiazina o certi anestetici.
Impiego in pazienti ambulatoriali. Nei pazienti
ambulatoriali il Metadone può provocare ipotensione
ortostatica.
Uso degli antagonisti dei narcotici. In un individuo
con dipendenza fisica da narcotici, la somministrazione della
dose abituale di un antagonista dei narcotici scatenerà
una sindrome acuta di astinenza.�
La gravità di questa sindrome dipenderà dal grado
di dipendenza fisica e dalla dose di antagonista somministrata.
L’uso di antagonisti dei narcotici in questo soggetto deve
essere possibilmente evitato. Se esso deve essere usato per
trattare una grave depressione respiratoria nel paziente
fisicamente dipendente, l’antagonista deve essere
somministrato con estrema cautela e graduandolo con dosi
inferiori a quelle abituali.
Pazienti a rischio particolare. Il metadone deve essere
somministrato con cautela e la dose iniziale deve essere ridotta
nei pazienti anziani e debilitati e in pazienti affetti da ipotiroidismo, morbo
di Addison, ipertrofia prostatica, stenosi uretrale.
Sodio benzoato: il medicinale contiene sodio benzoato,
che può aumentare il rischio di itterizia nel neonato.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
�
Interazioni farmacocinetiche. Il metadone è un
substrato della glicoproteina-P, pertanto i farmaci che la
inibiscono (chinidina, verapamil) possono aumentare le
concentrazioni seriche di metadone.
Il metadone viene metabolizzato ad opera dell’isoenzima
CYP3A4.
Gli induttori di tale isoenzima (barbiturici, carbamazepina,
fenitoina, nevirapina, rifampicina) possono indurre il
metabolismo epatico del metadone, che risulterà più
significativo se l’induttore viene aggiunto dopo che
è stata iniziata la terapia con metadone. A seguito di
tali interazioni, sono stati riportati casi di sindrome
d’astinenza, per cui si è reso necessario aumentare
la dose di metadone. Quando la terapia con farmaci induttori del
CYP3A4 viene sospesa, la dose di metadone deve essere
ridotta.
Gli inibitori del CYP3A4 (cannabinoidi, claritromicina,
delavirdina, eritromicina, fluconazolo, succo di pompelmo,
inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina,
itraconazolo, ketoconazolo e nefazodone) possono provocare
aumento della� concentrazione di metadone.
Il metadone riduce l’AUC e la Cmax della didanosina e
della stavudina, riducendo la biodisponibilità di tali
farmaci. Il metadone inoltre può rallentare
l’assorbimento e aumentare il metabolismo di primo
passaggio dei suddetti farmaci.
Il metadone aumenta la concentrazione plasmatica della
zidovudina sia per via orale che per via endovenosa, inoltre
provoca un aumento dell’AUC della zidovudina per via orale,
superiore a quella per via endovenosa. Tali effetti sono dovuti
all’inibizione della glucuronidazione della zidovudina e
sua ridotta clearance renale. Durante trattamento con metadone i
pazienti devono essere monitorati per una possibile
tossicità da zidovudina, per cui può essere
necessario ridurre la dose di zidovudina. I pazienti che ricevono
entrambi i farmaci possono sviluppare sintomi tipici della
sindrome di astinenza da oppioidi (cefalea, mialgia, fatica e
irritabilità). Gli inibitori delle proteasi
antiretrovirali possono inibire il metabolismo del metadone a
diversi gradi, ma le reazioni più significative si
verificano con il ritonavir, mentre la possibile interazione con
l’abacavir in genere non richiede aggiustamenti della
dose.
L’efavirenz induce il metabolismo del metadone
attraverso la via del citocromo P4503A4. In seguito a una terapia
di tre settimane con efavirenz, le concentrazioni medie di picco
di metadone e l’AUC si sono ridotte rispettivamente del 48%
e del 57%. Alcune segnalazioni suggeriscono che se viene aggiunto
efavirenz in un paziente in terapia con metadone, si può
sviluppare una sindrome d’astinenza, che di solito inizia
dopo due settimane di terapia con efavirenz, ma che si può
protrarre fino a 28 giorni. Per tale motivo può essere
necessario aggiustare la dose.
Il metadone è una base debole. Gli acidificatori
urinari (cloruro di ammonio) possono aumentare la clearance
renale del metadone. In questa situazione, le dosi di metadone
devono essere aumentate.
Interazioni farmacodinamiche. Gli antagonisti oppioidi
(naloxone e naltrexone) svolgono un’azione farmacologica
opposta a quella del metadone. Tali farmaci possono bloccarne
l’azione e provocare sindrome d’astinenza.
Gli agonisti/antagonisti (butorfanolo, nalbufina, pentazocina)
possono bloccare parzialmente l’analgesia, la depressione
respiratoria e la depressione del sistema nervoso centrale (SNC)
dovute al metadone. Usati contemporaneamente possono provocare un
aumento degli effetti neurologici, respiratori ed ipotensivi. Gli
effetti additivi o antagonisti dipendono dalla dose del metadone;
gli effetti antagonisti sono più frequenti quando il
metadone è usato a dosi basse o moderate. In pazienti in
terapia cronica con metadone, tali farmaci possono causare
sindrome d’astinenza.
I farmaci che esercitano un’azione depressiva sul SNC
possono provocare un aumento della depressione respiratoria,
pertanto si può rendere necessario ridurre la dose di uno
dei farmaci o di entrambi.
L’uso concomitante di metadone ed antidiarroici
(difenoxilato, loperamide) può portare a stipsi severa e
possibilmente ad un aumento della depressione del SNC. Gli
analgesici oppioidi combinati con antimuscarinici possono causare
severa stipsi o ileo paralitico, specialmente con l’impiego
cronico. L’octreotide può ridurre l’effetto
analgesico del metadone e della morfina, pertanto se si verifica
una perdita o una riduzione del controllo del dolore, bisogna
prendere� in considerazione la sospensione
dell’octreotide.
�
In presenza di un’evidente incapacità della
tossicodipendente gravida di sospendere l’uso di eroina, il
medico può decidere l’attuazione di un trattamento
di mantenimento con metadone. Tale trattamento deve essere
protratto fino al termine della gravidanza a dosaggi
tendenzialmente stabili, allo scopo di evitare l’eventuale
comparsa di sintomi di astinenza nella madre e nel feto. Qualora
necessario, è possibile aumentare le dosi di metadone
durante le ultime fasi della gravidanza per mantenere adeguato il
livello di farmaco ed evitare così un eventuale abbandono
della terapia. Tuttavia, come per ogni altro trattamento
farmacologico, dovranno essere attentamente valutati gli aspetti
di rischio e di beneficio che esso comporta. La riduzione del
farmaco, se indispensabile, dovrà essere molto graduale,
dovendosi evitare l’insorgenza di sintomi di astinenza.
L’eventuale sospensione del trattamento, per la quale
è indispensabile la supervisione di uno specialista
ostetrico, deve essere effettuata non prima della 14a
settimana di gestazione e non dopo la 32a onde
evitare, rispettivamente, il rischio di aborto e di parto
pre-termine.
�
Il metadone può alterare le capacità mentali e/o
fisiche necessarie per compiere lavori potenzialmente pericolosi
come la guida di un autoveicolo od il funzionamento di macchine.
Il paziente deve essere quindi avvisato.
�
I rischi principali del metadone sono rappresentati dalla
depressione respiratoria e in minor misura da depressione
circolatoria, arresto respiratorio, shock ed arresto
cardiaco.
Le reazioni negative osservate più frequentemente
comprendono: senso di vuoto alla testa, vertigini, sedazione,
nausea, vomito, sudorazione e ipotensione ortostatica. Alcuni di
questi effetti, più frequenti in soggetti in trattamento
ambulatoriale, sono ovviabili tenendo i pazienti sdraiati.
Altre reazioni negative sono:
Sistema nervoso centrale: euforia, disforia, debolezza,
cefalea, insonnia, agitazione, disorientamento e disturbi
visivi.
Apparato gastroenterico: bocca secca, anoressia, stipsi
e spasmo delle vie biliari.
Apparato cardiovascolare: rossore al viso, bradicardia,
palpitazioni, svenimento e sincope.
Apparato genito-urinario: ritenzione urinaria o
difficoltà alla minzione, effetto antidiuretico e ridotta
libido e/o impotenza sessuale.
Manifestazioni allergiche: prurito, orticaria, altre
reazioni cutanee, edema e raramente orticaria emorragica.
Possibili effetti indesiderati dovuti agli eccipienti:
il medicinale contiene i seguenti eccipienti, che possono
provocare effetti indesiderati:
Glicerolo. Dannoso ad alte dosi; può provocare mal di
testa, distrubi di stomaco e diarrea.
Sodio benzoato. Leggermente irritante per le mucose.
Può aumentare il rischio di itterizia nel neonato.
�
Sintomi: in seguito a notevole sovradosaggio di
metadone si manifesta depressione respiratoria (diminuzione della
frequenza respiratoria e/o della capacità vitale, respiro
di Cheyne-Stokes, cianosi), estrema sonnolenza che giunge fino
allo stupore o al coma, notevole miosi, flaccidità dei
muscoli scheletrici, cute fredda e viscida e talvolta bradicardia
e ipotensione.
Nell’iperdosaggio grave, specialmente per via
endovenosa, si possono avere: apnea, collasso circolatorio,
arresto cardiaco e morte.
Trattamento: bisogna rivolgere soprattutto attenzione a
ripristinare un adeguato scambio respiratorio liberando le vie
aeree e istituendo una ventilazione assistita e controllata. Se
una persona non tollerante, specialmente un bambino, prende o
assume per sbaglio una grande dose di metadone, sono disponibili
efficaci antagonisti dei narcotici per contrastare la depressione
respiratoria, che è potenzialmente letale.
Il medico deve ricordare però che il metadone è
un depressore ad azione protratta (da 36 a 48 ore), mentre gli
antagonisti utilizzati per il trattamento del sovradosaggio
agiscono per periodi assai più brevi (da 1 a 3 ore).
Pertanto il paziente deve essere continuamente controllato per
accertare una ricomparsa della depressione respiratoria e deve
essere trattato ripetutamente con l’antagonista dei
narcotici, a seconda della necessità. Se la diagnosi
è esatta e la depressione respiratoria è dovuta
soltanto ad un
iperdosaggio di metadone, l'uso di altri stimolanti del respiro
non è indicato.
Un antagonista non deve essere somministrato in assenza di
depressione respiratoria o cardiovascolare clinicamente
significativa. Gli antagonisti dei narcotici somministrati per
via endovenosa (naloxone, nalorfina e levallorfano) sono farmaci
di elezione per eliminare i sintomi di intossicazione.
Questi farmaci devono essere somministrati ripetutamente fino
a quando le condizioni del paziente non restano soddisfacenti. Il
rischio che l’antagonista dei narcotici deprima
ulteriormente la respirazione è meno probabile se si usa
il naloxone.
A seconda dell’indicazione dovranno essere impiegati
ossigeno, liquidi endovena, vasopressori e altre misure di
sostegno.
�
Il metadone cloridrato è un analgesico oppioide di
sintesi, avente attività quantitativamente simile a quella
della morfina, verso la quale mostra tollerabilità
crociata.
Il metadone provoca una sindrome di astinenza simile alla
morfina, diversificandosi per l’inizio più graduale,
un decorso mediamente più duraturo e con sintomi meno
gravi.
L’utilizzo per via orale provoca un inizio graduale, una
diminuzione del livello massimo e una maggiore durata
dell’effetto analgesico.
�
Il metadone viene rapidamente assorbito dal tratto
gastrointestinale (grazie ad una azione mediata dalla
glicoproteina P, vedi 4.5. Interazioni) e si ritrova nel plasma
entro 30 minuti dalla somministrazione per via orale,
raggiungendo le massime concentrazioni ematiche nelle 3-4 ore
successive.
Circa l'85% del metadone presente nel plasma circola legato
alle proteine: in vitro si è osservato che il 44% si lega
all'albumina, per il 17% alle gammaglobuline, per cui dal
confronto con il dato per le proteine totali, ne deriva che una
frazione si lega anche alle alfa-globuline e beta-globuline.
Il metadone viene metabolizzato soprattutto a livello epatico
(ad opera dell’isoenzima CYP3A4, vedi 4.5. Interazioni): i
principali metaboliti sono escreti con le urine e nella bile
insieme a piccole quantità di farmaco non metabolizzato.
In soggetti non tolleranti, l'emivita media apparente dopo una
singola dose è di circa 15 ore, mentre dopo
somministrazione cronica, l'emivita apparente è di 22
ore.
�
Il metadone cloridrato racemo ha mostrato nel ratto
DL50 pari a 95 mg/kg per via orale, mentre per via
endovenosa la DL50 è risultata di 32 mg/kg nel
topo e 29 mg/kg nel cane.
La somministrazione in gravidanza può provocare, nei
neonati, effetti a carico del sistema nervoso centrale e
dell’accrescimento. In particolare la dose minima alla
quale si evidenziano effetti tossici sul neonato è, per
via intraperitoneale nel ratto gravido, pari a 135 mg/kg
complessivi, somministrati tra il 1° e il 22° giorno
della gestazione.
�
Saccarosio, glicerolo, sodio benzoato, aroma di limone, acido
citrico, acqua depurata
�
Non segnalate (per le interazioni farmacologiche V. paragrafo
"Interazioni con altri medicinali e altre forme di
interazione").
�
24 mesi dalla data di preparazione, a confezionamento
integro.
Confezione da 1000 ml: validità del medicinale a
contenitore aperto: 8 mesi.
�
Conservare protetto dalla luce.
Confezione da 1000 ml: dopo la prima apertura,
conservare a temperatura non superiore a 25°C e protetto
dalla luce.
�
Confezioni da 5-10-20 ml
Flacone PVC ambra con capsula di chiusura a vite in alluminio,
guarnizione di polietilene e sovratappo di sicurezza a prova di
bambino.
Confezione da 1000 ml
Flacone PCV ambra con capsula di chiusura a vite in
polipropilene e guarnizione di polietilene corredato di bicchiere
dosatore.
�
Confezioni da 5-10-20 ml
Per aprire premere e contemporaneamente ruotare in senso
antiorario
Per chiudere premere a contemporaneamente ruotare in senso
orario.
Confezione da 1000 ml
Nessuna particolare istruzione.
�
L. Molteni & C. dei F.lli Alitti Società di
Esercizio SpA, S.S. 67, Fraz. Granatieri, Scandicci (FI)
�
Metadone cloridrato sciroppo 0.5% flacone da 5 ml: AIC N.
029610096/G
Metadone cloridrato sciroppo 0.5% flacone da 10 ml: AIC N.
029610108/G
Metadone cloridrato sciroppo 0.5% flacone da 20 ml: AIC N.
029610110/G
Metadone cloridrato sciroppo 0.5% flacone da 1000 ml: AIC N.
029610122/G
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Dicembre 2000
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Giugno 2002
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