Principio attivo: Metotressato sale sodico mg 2,742
(equivalente a metotressato mg 2,5).
Principio attivo: Metotressato sale sodico mg 5,484
(equivalente a metotressato mg 5).
Principio attivo: Metotressato sale sodico mg 54,84
(equivalente a metotressato mg 50).
Principio attivo: Metotressato sale sodico mg
8,226 (equivalente a metotressato mg 7,5).
Principio attivo: Metotressato sale sodico mg 10,968 (equivalente a metotressato mg 10).
Principio attivo: Metotressato sale sodico mg 16,452 (equivalente a metotressato mg 15).
Principio attivo: Metotressato sale sodico �������� mg 21,936
(equivalente a metotressato mg 20).
- Soluzione iniettabile in siringa preriempita
monouso.
- [Vedi Indice]
Indicazioni oncologiche
Methotrexate è indicato per il trattamento della
leucemia acuta.
Ricerche cliniche hanno dimostrato che esso risulta
considerevolmente più efficace nella leucemia
dell'infanzia che in quella degli adulti. In alcuni casi di
leucemia acuta ha prodotto un miglioramento clinico ed ha
prolungato il tempo di sopravvivenza per un periodo variabile da
alcune settimane a 2 anni. Il quadro ematologico, ricavato
dall’esame del sangue e dagli strisci del midollo osseo
dopo somministrazione di Methotrexate, può divenire quasi
indistinguibile da quello normale per periodi variabili di tempo.
I migliori effetti sono stati osservati nelle leucemie acute
caratterizzate dalla presenza di forme altamente immature nel
midollo osseo e nel sangue. Sono stati resi noti risultati
favorevoli ottenuti con Methotrexate nel coriocarcinoma della
donna. Il dosaggio impiegato è stato considerevolmente
più elevato nei confronti di quello usato abitualmente. Il
trattamento è consistito in un ciclo di 5 giorni di
terapia ad un dosaggio giornaliero di 10 - 30 mg somministrati
per via intramuscolare ed orale. Cicli ripetuti possono essere
attuati secondo le esigenze del caso. L'intervallo abituale tra i
cicli può variare da 7 a 12 giorni e la somministrazione
del farmaco deve essere sospesa finché i segni eventuali
di tossicità provocati dal ciclo precedente non siano
scomparsi.
Artrite reumatoide
Methotrexate 2,5 mg compresse, Methotrexate 5 mg polvere
liofilizzata e Methotrexate soluzioni iniettabili in siringa
preriempita sono indicati, inoltre, nel trattamento dell'artrite
reumatoide nell'adulto. Il ricorso a Methotrexate è
consigliato nel caso di risposta non favorevole o di intolleranza
ai farmaci convenzionali.
�
Indicazioni oncologiche
All'inizio del trattamento i pazienti dovrebbero essere
ricoverati in ospedali o cliniche con adeguate attrezzature di
laboratorio. Le alte dosi di Methotrexate devono essere impiegate
soltanto da medici qualificati ed in ambiente ospedaliero
(preferibilmente in reparti oncologici). Il conteggio dei globuli
bianchi dovrebbe essere eseguito ogni giorno per il primo mese di
terapia e successivamente 3 volte la settimana. Un esame
emocromocitometrico completo deve essere eseguito una volta la
settimana. La biopsia del midollo osseo dovrebbe essere eseguita
ogni settimana oppure ogni mese.
Il tempo di emorragia, il tempo di coagulazione, la
determinazione dei gruppi sanguigni devono essere eseguiti prima
di una trasfusione o di un intervento chirurgico.
I pazienti che mostrano un ritardo nella fase di eliminazione
precoce del metotressato hanno più probabilità di
sviluppare un’insufficienza renale oligurica irreversibile.
In aggiunta ad un’appropriata terapia con calcio folinato,
questi pazienti richiedono una continua idratazione ed
alcalinizzazione delle urine e un monitoraggio stretto dello
stato dei liquidi e degli elettroliti, fino a che i livelli
sierici di metotressato non siano scesi sotto le 0,05 micromoli/l
e l’insufficienza renale non si sia risolta. Se necessario,
in questi pazienti può essere utile un’emodialisi
intermittente con un dializzatore ad alto flusso.
È preferibile somministrare Methotrexate per via orale,
in quanto il farmaco viene rapidamente e quasi completamente
assorbito; tuttavia è anche disponibile la forma
parenterale che può essere somministrata per via
intramuscolare, endovenosa, intraarteriosa, intratumorale o
intratecale.
La dose per i neonati varia da 1,25 mg a 2,5 mg; quella per i
bambini da 2,5 mg a 5 mg; quella per gli adulti da 5 mg a 10 mg,
somministrati da 3 a 6 volte la settimana, in rapporto alla
tolleranza individuale ed alla gravità della malattia. Si
consiglia inoltre di consultare la più recente
letteratura.
Il tempo necessario per ottenere un risultato evidente
può variare considerevolmente: molti pazienti rispondono
soddisfacentemente entro 2-3 settimane; altri possono non
presentare alcun risultato fino al secondo mese di terapia.
È consigliabile, se le condizioni generali del soggetto lo
permettono, continuare questa terapia per 6-8 settimane prima di
considerarla inefficace per quel dato paziente.
Artrite reumatoide
Durante il trattamento dell'artrite reumatoide, si raccomanda
il monitoraggio dei seguenti parametri: esame ematologico su base
almeno mensile, livelli degli enzimi epatici e funzione renale
ogni 1-2 mesi. Un monitoraggio più frequente è
normalmente indicato durante la terapia antineoplastica. Si
raccomanda un monitoraggio più frequente all'inizio della
terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di
aumentato rischio di livelli elevati di Methotrexate nel sangue
(per es. disidratazione).
Nel trattamento dell'artrite reumatoide la posologia
consigliata, per via orale o per via intramuscolare è di
7,5 mg una volta alla settimana o a dosi refratte di 2,5 mg ogni
12 ore per un totale di 3 dosi per ciclo settimanale. La dose
cumulativa settimanale non deve eccedere comunque i 20 mg. La
posologia può essere gradualmente ridotta, in caso di
risposta favorevole, alla dose minima efficace.
�
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi
degli eccipienti.
Methotrexate è controindicato durante la gravidanza. Il
suo uso può causare effetti teratogeni, morte fetale,
embriotossicità e aborto se somministrato a donne in
gravidanza. Il methotrexate è controindicato in pazienti
in gravidanza con artrite reumatoide e nel trattamento di
malattie neoplastiche dovrebbe essere utilizzato solo se i
benefici potenziali superino il rischio per il feto.
Le donne in età feconda non devono iniziare la terapia
con Methotrexate fino a quando non è stato escluso uno
stato di gravidanza; esse devono essere esaurientemente informate
circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il
trattamento con Methotrexate si instaurasse una gravidanza. Se
uno dei due partner è in trattamento con Methotrexate, la
gravidanza deve essere evitata per tutto il periodo del
trattamento e per almeno 3 mesi dopo nel caso di pazienti maschi,
e per tutto il periodo del trattamento e per almeno un ciclo
ovulatorio dopo la terapia per le pazienti femmine.
Il methotrexate viene ritrovato nel latte umano materno.
Methotrexate è controindicato nelle donne che allattano a
causa della sua potenzialità nel produrre reazioni avverse
gravi nel lattante.
Methotrexate non deve essere utilizzato nel trattamento
dell'artrite reumatoide se il paziente è affetto da:
alcoolismo, epatopatie da alcoolismo, epatopatie croniche di
altro tipo; sindromi da immunodeficienza manifeste o evidenziate
da indagini di laboratorio; discrasie ematiche preesistenti,
quali ipoplasia midollare, leucopenia, trombocitopenia o anemia
significativa.
�
A causa della possibilità di reazioni tossiche gravi
(che possono essere fatali), il Methotrexate dovrebbe essere
utilizzato solo per malattie neoplastiche che mettono a
repentaglio la vita del paziente, o in pazienti con artrite
reumatoide con malattia grave, ostinata, invalidante e non
responsiva ad altre forme di terapia. Sono stati riportati casi
di morte con l'uso del methotrexate nel trattamento di neoplasie,
psoriasi e artrite reumatoide. A causa della possibilità
di gravi reazioni tossiche il paziente deve essere informato dal
medico dei rischi e deve rimanere sotto continuo controllo
medico.
L’utilizzo di dosaggi elevati di Methotrexate
raccomandati nel trattamento dell’osteosarcoma richiede
particolare attenzione.
Le formulazioni di Methotrexate con diluenti che contengono
conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione
intratecale o per la terapia ad alte dosi di Methotrexate.
Sono stati riportati casi di morte fetale e/o anomalie
congenite con l'uso di Methotrexate. Perciò non è
raccomandato il trattamento con Methotrexate in donne
potenzialmente fertili, a meno che non ci sia una chiara evidenza
medica che i benefici possano superare i rischi.
Il medico deve essere ben informato sulle varie
caratteristiche del farmaco e sul suo uso clinico.
I pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate devono essere
tenuti sotto stretto controllo al fine di individuare e valutare
nel più breve tempo possibile i segni e sintomi dei
possibili effetti tossici o collaterali. Un controllo
pretrattamento e periodici controlli ematologici sono necessari
per l'uso di Methotrexate in chemioterapia, a causa del possibile
effetto soppressivo sulla funzione ematopoietica attribuibile al
farmaco. Esso può presentarsi improvvisamente in qualsiasi
momento ed anche a basse dosi.
Qualsiasi brusca caduta nel conteggio delle cellule ematiche
indica che bisogna interrompere immediatamente la
somministrazione del farmaco ed instaurare un'appropriata
terapia. In pazienti affetti da neoplasie e con preesistente
aplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia,
il prodotto deve essere usato con precauzione e solo se
strettamente necessario. Methotrexate viene escreto
principalmente attraverso i reni. In presenza di alterata
funzionalità renale il Methotrexate deve essere assunto
con estrema cautela e a dosaggio ridotto, perché una
ridotta funzionalità renale determina una ritardata
eliminazione del methotrexate. La funzionalità renale del
paziente deve essere determinata prima e durante la terapia con
Methotrexate procedendo con molta cautela qualora si rivelasse
presente una insufficienza renale di una certa gravità. In
tal caso si dovrà ridurre il dosaggio o sospendere la
somministrazione del farmaco finché la funzione renale non
migliori.
Methotrexate causa epatiti acute ed epatotossicità
cronica (fibrosi e cirrosi). La tossicità cronica è
potenzialmente fatale e in genere si è manifestata dopo
l'uso prolungato (generalmente 2 anni o più) e dopo una
dose cumulativa complessiva di almeno 1,5 grammi. In studi
condotti su pazienti con psoriasi, l'epatotossicità appare
in relazione alla dose cumulativa totale e appare aumentata da
alcolismo, obesità, diabete ed età avanzata.
Transitorie anormalità dei parametri epatici vengono
frequentemente osservate dopo la somministrazione di methotrexate
e di solito non rappresentano un motivo di modificazione del
trattamento. Anormalità epatiche persistenti e/o riduzioni
dell'albumina sierica possono indicare grave tossicità
epatica.
Sono stati frequentemente osservati aumenti degli enzimi
epatici ad insorgenza acuta; questi generalmente sono transitori
ed asintomatici ed inoltre non appaiono predittivi di una
successiva epatopatia. La biopsia epatica dopo un uso prolungato
spesso mostra delle modifiche istologiche e sono state riportate
fibrosi e cirrosi; queste ultime lesioni possono anche non essere
precedute da sintomi o da test di funzionalità epatica
alterati nella popolazione di pazienti con psoriasi.
I pazienti che devono essere sottoposti a trattamento con
methotrexate devono essere monitorizzati attentamente in modo da
diagnosticare precocemente gli effetti collaterali.
Per una corretta valutazione clinica dei pazienti da
sottoporre o sottoposti a terapia con Methotrexate sono
consigliati i seguenti test di laboratorio: esame
emocromocitometrico completo con conteggio piastrinico,
ematocrito, analisi delle urine, test di funzionalità
renale e test di funzionalità epatica. È
consigliabile, inoltre, una radiografia del torace. Scopo di
questi accertamenti è di stabilire la presenza di
eventuali disfunzioni ed è necessario effettuarli prima,
durante ed alla fine della terapia. Un monitoraggio più
frequente può essere inoltre indicato all'inizio della
terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di
aumentato rischio di livelli elevati di Methotrexate nel sangue
(per es. disidratazione). L’esame emocromocitometrico
completo dovrebbe essere eseguito ogni giorno per il primo mese
di terapia e successivamente 3 volte alla settimana. Potrebbe
essere utile o importante eseguire la biopsia del fegato o una
biopsia del midollo osseo, in corso di terapia a lungo termine o
a dosi elevate.
Nel trattamento dell'artrite reumatoide, l'età del
paziente al momento della prima somministrazione di Methotrexate
e la durata della terapia, costituiscono dei fattori di rischio
per una epatotossicità. Anomalie persistenti nei test di
funzionalità epatica possono precedere la comparsa di
fibrosi o cirrosi nei pazienti affetti da artrite reumatoide. In
questi pazienti i test di funzionalità epatica devono
essere effettuati prima dell'inizio della terapia e poi ad
intervalli di 4 - 8 settimane.
Una biopsia epatica prima dell'inizio della terapia deve
essere effettuata in pazienti con: storia di eccessivo consumo di
alcool; valori di base dei test di funzionalità epatica
persistentemente anormali; epatite cronica di tipo B o C. Durante
la terapia deve essere effettuata una biopsia epatica in caso di
persistenti anomalie nei test di funzionalità epatica o
nel caso che i livelli di albumina sierica scendano al di sotto
dei valori normali (quando si è ottenuto un buon controllo
dell’artrite reumatoide).
Se i risultati della biopsia epatica mostrano lievi
cambiamenti (scala Roenigk I, II, IIIa), la terapia con
Methotrexate può essere continuata monitorando il paziente
in accordo alle raccomandazioni sopra riportate. La terapia con
Methotrexate deve essere sospesa in tutti quei pazienti che
mostrano anomalie persistenti nei test di funzionalità
epatica e rifiutano di sottoporsi ad una biopsia epatica, e in
tutti quei pazienti nei quali la biopsia epatica mostra delle
modifiche da moderate a gravi (scala Roenigk IIIb o IV).
È necessario far notare al paziente che la dose
raccomandata per l'artrite reumatoide è settimanale, e che
le stesse dosi assunte giornalmente per errore hanno determinato
tossicità fatale.
Il tempo di emorragia, il tempo di coagulazione e la
determinazione del gruppo sanguigno devono essere eseguiti prima
di una trasfusione o di un intervento chirurgico.
Methotrexate è legato parzialmente, dopo assorbimento,
all'albumina sierica e la sua tossicità potrebbe essere
aumentata in seguito allo spiazzamento indotto da certi farmaci,
quali salicilati, sulfamidici, difenilidantoina ed agenti
antibatterici vari, quali le tetracicline, il cloramfenicolo e
l'acido para-amino-benzoico. Questi farmaci, specialmente i
salicilati ed i sulfamidici, siano essi antibatterici,
ipoglicemizzanti o diuretici, non devono essere somministrati in
concomitanza con Methotrexate, finché non venga stabilita
l'importanza ed il significato di questi dati clinici. I
preparati vitaminici contenenti acido folico od i suoi derivati
possono alterare la risposta al Methotrexate fino alla sua
completa neutralizzazione.
L'eliminazione di Methotrexate dal "terzo spazio" (p.es.
versamento pleurico o ascite) avviene lentamente. Ciò
determina un prolungamento dell’emivita plasmatica
terminale ed una tossicità inattesa. In pazienti con un
significativo accumulo di liquidi nel terzo spazio, è
consigliabile aspirare il versamento prima del trattamento con
Methotrexate e monitorarne i livelli plasmatici.
Methotrexate dovrà essere usato con estrema cautela in
presenza di infezioni, ulcera peptica, colite ulcerosa,
debilitazione e nei pazienti molto giovani o molto anziani.
Diarrea e stomatite ulcerativa richiedono l'interruzione del
trattamento, altrimenti possono verificarsi enterite emorragica e
morte a seguito di perforazione intestinale.
Il Methotrexate deve essere utilizzato con estrema cautela in
presenza di infezioni in atto, e di solito è
controindicato nei pazienti con sindrome da immunodeficienza
manifesta o evidenziata da indagini di laboratorio.
Se durante la terapia si manifesta una leucopenia grave,
può verificarsi un'infezione batterica; in tal caso, si
consiglia di sospendere l'uso del farmaco e di iniziare una
terapia adeguata a base di antibiotici. Nelle gravi forme di
depressione dell'attività del midollo osseo, sono
necessarie trasfusioni di sangue o di piastrine.
Sono state riportate gravi e inaspettate mielodepressioni
(talvolta fatali) e tossicità gastrointestinali con la
somministrazione concomitante di methotrexate (di solito ad alte
dosi) e alcuni FANS.
La malattia polmonare indotta da Methotrexate può
insorgere in modo acuto in qualsiasi momento durante la terapia;
essa è stata riportata anche con dosaggi bassi, quali 7,5
mg/settimana. Non sempre è completamente reversibile.
Sintomi polmonari (specialmente tosse secca, non-produttiva),
possono richiedere l’interruzione del trattamento ed un
attento esame.
Segni e sintomi polmonari, ad esempio tosse secca non
produttiva, febbre, tosse, dolore toracico, dispnea, ipossiemia,
e un infiltrato alla radiografia del torace, o una polmonite
aspecifica che si manifestino in corso di trattamento con
methotrexate possono indicare lesioni potenzialmente dannose e
richiedere l'interruzione del trattamento e un attento controllo.
Lesioni polmonari possono verificarsi a qualsiasi dosaggio. E'
necessario escludere un'infezione.
È stato rilevato che Methotrexate può esplicare
un'azione immunosoppressiva; questo effetto deve essere preso in
considerazione nel valutare l'uso del farmaco quando la risposta
immunologica in un paziente può essere importante o
essenziale.
Con il trattamento con Methotrexate possono verificarsi
infezioni opportunistiche potenzialmente fatali, soprattutto
polmoniti daPneumocystis carinii. Quando un paziente
presenta sintomi polmonari la possibilità di una polmonite
da Penumocystis carinii deve essere sempre presa in
considerazione.
È necessario seguire i pazienti in trattamento con
methotrexate molto attentamente. Il methotrexate può
causare gravi tossicità. In ogni caso, quando Methotrexate
viene usato in chemioterapia, il medico deve valutare la
necessità e l'utilità del preparato rispetto al
rischio di effetti tossici o di effetti collaterali. Gli effetti
tossici possono essere correlati, per frequenza e gravità,
alla dose o alla frequenza di somministrazione, ma è stata
osservata tossicità a tutti i dosaggi e può
insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento. La maggior
parte delle reazioni avverse è reversibile se la diagnosi
è precoce. Quando si verificano tali reazioni occorre
ridurre la dose o interrompere la somministrazione del farmaco ed
intraprendere le cure appropriate (vedere Sovradosaggio). Se
necessario, tali cure possono comprendere l'uso del calcio
folinato e/o l'emodialisi intermittente con un dializzatore ad
alto flusso. La ripresa della terapia con Methotrexate deve
avvenire con molta cautela sulla base di una reale
necessità del farmaco e ricordandosi che la
tossicità può sempre ripresentarsi.
Da tenere presente che nel corso di una terapia con
Methotrexate ad alte dosi è fondamentale assicurare una
diuresi di almeno 2 litri nelle 24 ore e un pH urinario non
inferiore a 6,5.
Alte dosi di methotrexate come quelle utilizzate nel
trattamento dell'osteosarcoma, possono causare danno renale fino
all'insufficienza renale acuta. Si raccomanda di porre estrema
attenzione alla funzione renale compresa una adeguata
idratazione, alcalinizzazione delle urine, il dosaggio della
methotrexatemia e la valutazione della funzionalità
renale.
Methotrexate può causare grave depressione dei tessuti
ematopoietici e deve essere utilizzato con cautela in pazienti
con compromissione della funzionalità midollare e
precedente o concomitante radioterapia a campi allargati. Tutti i
pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate devono essere
accuratamente sorvegliati e si deve tenere presente che i
seguenti sintomi rappresentano manifestazione della sua
tossicità: ulcerazione ed emorragia gastrointestinale,
compresa stomatite, depressione del midollo osseo, principalmente
a carico degli elementi della serie bianca, e alopecia.
Generalmente in ciascun individuo, la tossicità è
in rapporto diretto con la dose.
Se dovessero manifestarsi vomito, diarrea, stomatite con
conseguente disidratazione, il methotrexate deve essere sospeso
fino a risoluzione dei sintomi.
Il methotrexate può deprimere l'emopoiesi e causare
anemia, leucopenia e/o trombocitopenia. Il methotrexate deve
essere utilizzato con cautela, soprattutto nei pazienti con
patologie maligne e deficit emopoietico preesistente. Nella
terapia delle neoplasie il trattamento con methotrexate deve
essere continuato solo se i benefici potenziali superano il
rischio di una grave mielodepressione. Nella psoriasi e
nell'artrite reumatoide, il methotrexate deve essere
immediatamente interrotto in caso di una importante caduta nel
conteggio delle cellule ematiche.
Reazioni cutanee gravi, occasionalmente fatali, come la
sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica
(sindrome di Lyell) sono state riportate a seguito di dosi
singole o multiple di methotrexate.
Le reazioni si sono verificate entro un periodo di giorni
dalla somministrazione di Methotrexate per via orale,
intramuscolare, endovenosa o intratecale. È stata
riportata guarigione con l'interruzione del trattamento.
Le lesioni da psoriasi possono essere aggravate da una
concomitante esposizione alle radiazioni ultraviolette. Dermatiti
da radiazioni e ustioni solari possono essere riacutizzate dal
trattamento con methotrexate.
In pazienti che ricevono Methotrexate a basse dosi possono
comparire linfomi maligni, che possono regredire dopo sospensione
del trattamento con Methotrexate, e pertanto possono non
richiedere un trattamento citotossico. Sospendere prima
Methotrexate e se il linfoma non regredisce, istituire un
trattamento appropriato.
Come altri farmaci citotossici, Methotrexate può
indurre una "sindrome da lisi tumorale" in pazienti che
presentano tumori a crescita rapida. Appropriate misure di
supporto e farmacologiche possono prevenire o alleviare questa
complicanza.
Methotrexate, somministrato contemporaneamente alla
radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei
tessuti molli e osteonecrosi.
Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia dopo
somministrazione endovenosa di Methotrexate in pazienti
sottoposti a irradiazione craniospinale. Grave
neurotossicità, manifestatasi frequentemente sotto forma
di crisi epilettiche focali o generalizzate, è stata
riportata con una frequenza inaspettatamente aumentata in
pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta, trattati
con dosaggi intermedi di Methotrexate somministrato per via
endovenosa (1 g/m2). In pazienti sintomatici si
è comunemente osservato leucoencefalopatia e/o
calcificazioni di tipo microangiopatico in studi che utilizzavano
metodiche di diagnostica per immagini. Leucoencefalopatia cronica
è stata anche riportata in pazienti che hanno ricevuto
ripetutamente alte dosi di Methotrexate con "rescue"
(salvataggio) con calcio folinato, anche senza irradiazione del
cranio. La sospensione di Methotrexate non sempre porta a
completa guarigione.
Una sindrome neurologica acuta transitoria è stata
osservata in pazienti trattati con regimi ad alto dosaggio. Le
manifestazioni di questa sindrome neurologica possono includere
anomalie comportamentali, segni sensitivomotori focali e riflessi
anomali. La causa esatta è sconosciuta.
Dopo somministrazione intratecale di Methotrexate, la
tossicità che può determinarsi a livello del
sistema nervoso centrale, può essere classificata come
segue: aracnoidite acuta di tipo chimico manifestantesi con
sintomi quali cefalea, dolore dorsale, rigidità nucale e
febbre; mielopatia subacuta caratterizzata da
paraparesi/paraplegia associata con coinvolgimento di una o
più radici dei nervi spinali; leucoencefalopatia cronica
manifestantesi con confusione, irritabilità, sonnolenza,
atassia, demenza, crisi epilettiche e coma. Questa�
neurotossicità può essere progressiva e anche
fatale. È provato che l'irradiazione craniale combinata
con la somministrazione intratecale di Methotrexate aumenta
l'incidenza di leucoencefalopatia. I segni di
neurotossicità (irritazione meningea, paresi permanente o
transitoria, encefalopatia) devono essere monitorizzati a seguito
della somministrazione intratecale di methotrexate.
Methotrexate deve essere somministrato sotto la personale e
stretta sorveglianza del medico, il quale non dovrebbe
prescrivere al paziente, in unica volta, quantitativi superiori
al dosaggio occorrente per 6-7 giorni di terapia. Ogni settimana
deve essere eseguito un esame emocromocitometrico completo.
È necessario sospendere la somministrazione o ridurre il
dosaggio immediatamente dopo la comparsa dei primi segni di
ulcerazione, di emorragia, di diarrea o di notevole
depressione.
Methotrexate, come del resto la maggior parte dei farmaci
antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprietà
cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali.
Methotrexate deve essere usato solo da medici che hanno
un'esperienza nel campo degli antimetaboliti.
I pazienti dovrebbero essere informati dei potenziali rischi e
benefici dell'uso di Methotrexate (compresi gli iniziali sintomi
e segni di tossicità), della necessità di
consultare il medico rapidamente se occorre, e della
necessità di un follow-up stretto, comprensivo di esami di
laboratorio, per monitorare la tossicità. I rischi di
effetti sulle capacità riproduttive dovrebbero essere
discussi con i pazienti, sia di sesso femminile che maschile, che
sono in trattamento con Methotrexate.
Stati di carenza di folati possono aumentare la
tossicità del Methotrexate.
Durante la terapia con Methotrexate l'immunizzazione
può risultare inefficace. L'immunizzazione con vaccini
contenenti virus vivi non è raccomandata. Sono stati
descritti casi di infezione vaccinica disseminata da virus del
vaiolo in pazienti in trattamento con Methotrexate.
Uso nei pazienti anziani:
A causa della ridotta funzionalità epatica e renale e
delle ridotte riserve di folati nei pazienti anziani, dovrebbero
essere considerate dosi ridotte e questi pazienti andrebbero
strettamente monitorizzati per i individuare i più precoci
segni di tossicità.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
�
La neomicina somministrata per via orale provoca fenomeni di
malassorbimento di molte sostanze, compreso Methotrexate. Gli
aminoglicosidi, con lo stesso meccanismo della neomicina, possono
determinare un ridotto assorbimento intestinale di Methotrexate.
I salicilati, alcuni sulfamidici, l'acido para-amino-benzoico
(PABA), il fenilbutazone, la difenilidantoina, le tetracicline ed
il cloramfenicolo possono spiazzare Methotrexate dal legame con
le proteine plasmatiche. Il methotrexate si lega parzialmente
all'albumina sierica e la tossicità può essere
aumentata dallo spiazzamento causato da altri farmaci con legame
forte alle proteine plasmatiche, come i salicilati, il
fenilbutazone, la fenitoina e le sulfonamidi.
Dal momento che Methotrexate è eliminato immodificato
per escrezione renale dopo filtrazione glomerulare, secrezione
tubulare attiva, nonché riassorbimento tubulare passivo,
qualsiasi farmaco nefrotossico può ridurre l'escrezione
renale di Methotrexate. Pertanto, in corso di trattamento con
Methotrexate è buona norma non somministrare tali farmaci.
Il trasporto tubulare renale di methotrexate viene ridotto dal
probenecid, l'uso del methotrexate con questo farmaco dovrebbe
essere attentamente monitorizzato. Il fenilbutazone in
associazione a Methotrexate ha causato in qualche caso
tossicità con febbre e ulcerazioni cutanee, depressione
midollare e morte in setticemia. Il meccanismo di tale azione
è triplice: spiazzamento di Methotrexate dal legame con le
plasmaproteine, inibizione della secrezione tubulare renale e
depressione midollare. Inoltre, il fenilbutazone sembra causare
anche danno renale che può portare ad un accumulo di
Methotrexate.
I farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non devono
essere somministrati prima o concomitantemente con i regimi ad
alte dosi di Methotrexate, quali quelli utilizzati nel
trattamento dell'osteosarcoma. È stato riportato, che la
somministrazione concomitante di alcuni FANS con la terapia ad
alte dosi di Methotrexate aumenta e prolunga nel tempo i livelli
sierici di Methotrexate causando casi di morte dovuti a grave
tossicità ematologica e gastrointestinale (vedere
"Speciali Avvertenze e Precauzioni per l'uso"). È stato
riportato che FANS e salicilati riducono la secrezione tubulare
del methotrexate in un modello animale e possono aumentarne la
tossicità incrementando la methotrexatemia. Prudenza deve
essere usata nel caso di somministrazione concomitante di FANS o
salicilati con dosi più basse di Methotrexate.
È stato osservato un aumento della
nefrotossicità indotta dalle alte dosi di methotrexate
quando viene somministrato in combinazione con agenti
chemioterapici potenzialmente nefrotossici (es. cisplatino).
Antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo e
antibiotici gastrointestinali (non assorbibili) ad ampio spettro
possono diminuire l'assorbimento intestinale di Methotrexate o
interferire con la circolazione enteroepatica inibendo la flora
intestinale e sopprimendo il metabolismo del farmaco da parte dei
batteri.
Le penicilline possono ridurre la clearance renale di
Methotrexate; sono state osservate, sia a dosaggi bassi che a
dosaggi elevati, concentrazioni sieriche aumentate di
Methotrexate con concomitante tossicità ematologica e
gastrointestinale. Pertanto, l'uso di Methotrexate con le
penicilline deve essere attentamente monitorizzato.
Il potenziale aumento di epatotossicità legato alla
somministrazione contemporanea del metotressato con altri agenti
epatotossici non è stato valutato. In tali casi, comunque,
è stata riportata epatotossicità. Pertanto pazienti
in trattamento con Methotrexate che assumono altri farmaci
potenzialmente epatotossici (p. es. leflunomide, azatioprina,
retinoidi, sulfasalazina) devono essere monitorizzati
accuratamente per un possibile aumentato rischio di
epatotossicità.
Methotrexate può diminuire la clearance della
teofillina; i livelli di teofillina devono essere monitorizzati
quando questa viene somministrata in concomitanza a
Methotrexate.
È stato riportato che Trimetoprim/sulfametossazolo,� in
rari casi, ha determinato un incremento della soppressione
midollare in pazienti trattati con Methotrexate, probabilmente
per un effetto antifolico additivo.
Preparazioni di vitamine che contengono acido folico o
derivati possono ridurre la risposta al methotrexate
somministrato per via sistemica. Alte dosi di leucovorin possono
ridurre l'efficacia del methotrexate somministrato per via
intratecale.
Methotrexate, somministrato contemporaneamente alla
radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei
tessuti molli e osteonecrosi.
Effetti del cibo
La biodisponibilità del methotrexate somministrato
oralmente viene ridotta dal cibo in particolare latte e
derivati.
�
Vedere al paragrafo "Controindicazioni".
�
Methotrexate non interferisce sulla capacità di guidare
o sull'uso di macchine.
�
Gli effetti collaterali più comuni includono: stomatite
ulcerativa, leucopenia, nausea e disturbi addominali. Meno
frequenti risultano sensazioni di malessere e di eccessivo
affaticamento, brividi di freddo e febbre, vertigini, minor
resistenza alle infezioni. Gravità ed incidenza degli
effetti collaterali sono generalmente connessi al dosaggio ed
alla frequenza della somministrazione.
Qui di seguito sono elencati i possibili effetti
collaterali.
Cute: rash eritematoso, eritema multiforme, necrolisi
epidermica tossica (sindrome di Leyll), sindrome di
Stevens-Johnson, necrosi cutanea, dermatite esfoliativa,
ulcerazione cutanea, prurito, orticaria, fotosensibilità,
modifiche della pigmentazione, alopecia, ecchimosi,
telangectasia, acne, foruncolosi.
Sangue: depressione dell'attività del midollo
osseo, leucopenia, trombocitopenia, anemia, ipogammaglobulinemia,
emorragie a varia localizzazione, setticemia.
Apparato digerente: pancreatite, enterite, gengivite,
faringite, stomatite, anoressia, nausea, vomito, diarrea,
ematemesi, melena, ulcera ed emorragia gastrointestinale,
tossicità epatica risultante in atrofia acuta del fegato,
necrosi, degenerazione grassa, fibrosi periportale o cirrosi
epatica, epatite acuta, riduzione dei livelli di albumina
sierica, aumenti degli enzimi epatici.
Apparato urogenitale: nefropatia grave o insufficienza
renale, iperazotemia, cistite, ematuria, alterazioni
nell'ovogenesi o spermatogenesi, oligospermia transitoria,
disturbi mestruali, leucorrea,� disuria, sterilità,
aborto, malformazioni fetali, perdita della libido/impotenza.
S.N.C.: cefalea, sonnolenza, visione offuscata,
disturbi del linguaggio comprendenti disartria ed afasia,
emiparesi, paresi e convulsioni. Sono stati riportati, con regimi
a basse dosi, disfunzione cognitiva lieve e transitoria,
alterazioni dell'umore, sensazioni craniche insolite, e molto
raramente episodi di leucoencefalopatia, encefalopatia. Afasia,
emiparesi, paresi e convulsioni, se riscontrate, sono di solito
correlate a emorragia o complicazioni da cateterismo
intra-arterioso. Convulsioni, paresi, aumentata pressione del
liquido cerebrospinale, sono state riscontrate dopo
somministrazione intratecale.
Apparato cardiocircolatorio: pericardite, versamento
pericardico, ipotensione e eventi tromboembolici (comprendenti
trombosi arteriosa, trombosi cerebrale, trombosi venosa profonda,
trombosi della vena retinica, tromboflebite ed embolia
polmonare).
Infezioni: sono stati riportati casi di infezioni
opportunistiche, a volte fatali, in pazienti sottoposti a terapia
con Methotrexate per malattie neoplastiche e non. L'infezione
più comune è stata la polmonite da Pneumocystis
carinii. Altre infezioni riportate includono nocardiosi,
istoplasmosi, criptococcosi, Herpes zoster, epatite da Herpes
simplex e Herpes simplex disseminato; sepsi.
Apparato oculare: congiuntivite, gravi cambiamenti del
visus ad eziologia ignota.
Apparato polmonare: fibrosi polmonare, insufficienza
respiratoria; sono stati riportati casi di morte da polmonite
interstiziale e occasionalmente si è verificata malattia
polmonare cronica ostruttiva interstiziale.
Altri effetti indesiderati : comparsa di noduli,
vasculiti, artralgie/mialgie, alterazioni metaboliche, diabete,
osteoporosi, linfomi reversibili, sindrome da lisi tumorale,
necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi, atipia delle cellule di
vari tessuti, erosioni dolorose delle placche psoriasiche,
fratture da stress. Sono state inoltre riportate reazioni
anafilattoidi e morti improvvise.
�
Nell'esperienza di postmarketing, si sono verificati casi di
sovradosaggio di methotrexate generalmente con somministrazioni
orali e intratecali, anche se sono stati riportati casi di
sovradosaggio con la somministrazione endovenosa e
intramuscolare.
I casi di sovradosaggio, con assunzione orale, si sono
verificati per errata assunzione giornaliera della dose
settimanale (dose singola o refratta). I sintomi comunemente
riportati a seguito di sovradosaggi orali sono stati simili a
quelli riportati per dosi farmacologiche, in particolare reazioni
gastrointestinali ed ematologiche. Per esempio leucopenia,
trombocitopenia, anemia, pancitopenia, mielodepressione,
mucosite, stomatite, ulcerazioni orali, nausea, vomito,
ulcerazioni gastrointestinali ed emorragie gastroenteriche. In
alcuni casi non sono stati riportati sintomi. Sono stati
riportati casi di morte a seguito di sovradosaggio. In questi
casi sono stati riportati anche eventi come sepsi o shock
settico, insufficienza renale e anemia aplastica.
I sintomi di un sovradosaggio di methotrexate per via
intratecale sono generalmente neurologici compresi cefalea,
nausea e vomito, convulsioni o crisi epilettiche ed encefalopatia
acuta tossica. In alcuni casi non sono stati riportati sintomi.
Sono stati riportati casi di morte a seguito di sovradosaggi
somministrati per via intratecale. In questi casi sono stati
riportati anche erniazione cerebellare associata ad aumento della
pressione endocranica ed encefalopatia acuta tossica.
Sospendere o ridurre il dosaggio al primo segno di ulcerazione
o sanguinamento, diarrea o depressione marcata del sistema
emopoietico.
Il calcio folinato è indicato per ridurre la
tossicità e ostacolare gli effetti di un sovradosaggio di
methotrexate somministrato inavvertitamente. La somministrazione
di calcio folinato deve essere iniziata il più rapidamente
possibile. Con l'aumentare dell'intervallo tra la
somministrazione di methotrexate e l'inizio del trattamento con
calcio folinato, l'attività di quest'ultimo nel
contrastare la tossicità decresce.
Il calcio folinato, antidoto specifico di Methotrexate,
consente di neutralizzare gli effetti tossici esercitati
dall'antimetabolita sul sistema ematopoietico e sulle mucose
dell'apparato digerente. Nel suo ruolo di antidoto, il calcio
folinato viene impiegato a diverse posologie in funzione
dell'effetto clinico da ottenere. Nei casi di sovradosaggio
accidentale, per ottenere un effetto competitivo si consiglia il
calcio folinato per infusione endovenosa (fino a 100 mg entro 12
ore); per ottenere un effetto biochimico metabolico si consiglia
il calcio folinato per via intramuscolare (10-12 mg ogni 6 ore
per 4 dosi) o per via orale (15 mg ogni 6 ore per 4 dosi).
Nel caso di somministrazione accidentale, il calcio folinato
deve essere somministrato in dosi pari o superiori a quelle di
Methotrexate entro la prima ora; la somministrazione di calcio
folinato in tempi successivi risulta meno efficace. Il
monitoraggio della concentrazione sierica di Methotrexate
è essenziale per determinare la dose ottimale e la durata
del trattamento con il calcio folinato.
In caso di massiccio sovradosaggio, potrebbero essere
necessarie l'idratazione e l'alcalinizzazione delle urine per
prevenire la precipitazione del metotressato e/o dei suoi
metaboliti a livello dei tubuli renali. Generalmente, né
l'emodialisi né la dialisi peritoneale hanno dimostrato di
poter migliorare l'eliminazione del metotressato. Tuttavia, una
clearance efficace del metotressato è stata riportata con
l'uso dell'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto
flusso.
Il sovradosaggio intratecale accidentale può richiedere
un supporto sistemico intensivo, alti dosaggi di calcio folinato,
diuresi alcalina e un drenaggio rapido del liquor cerebrospinale,
e perfusione ventricolo-lombare.
�
Methotrexate è un antagonista competitivo dell'acido
folico. Il meccanismo d'azione di Methotrexate a livello
molecolare è triplice: esaurimento dei folati
endocellulari per inattivazione della diidrofolicoreduttasi;
inibizione diretta della timidilatosintetasi; inibizione di
enzimi folato-dipendenti interessati nella neosintesi delle
purine. Esso si lega fortemente ma reversibilmente alla
diidrofolicoreduttasi, inibendo così la conversione
enzimatica dell'acido folico a tetraidrofolico. Tale arresto
enzimatico conduce ad una deplezione dei folati ridotti necessari
per il trasferimento di unità monocarboniose in molte
reazioni biochimiche interessanti la biosintesi di acido
timidilico (nucleotide specifico per il DNA) e di acido inosinico
precursore delle purine necessarie alla sintesi sia di DNA che di
RNA. L'inibizione della sintesi di acido timidilico tuttavia
è il più importante meccanismo di
citotossicità di Methotrexate. Il meccanismo di azione di
Methotrexate è strettamente legato al ciclo cellulare,
agendo soprattutto durante la sintesi del DNA nella fase S;
infatti quei tessuti a rapida moltiplicazione cellulare con alta
frazione di crescita (cellule in ciclo) sono i più
sensibili agli effetti citotossici di Methotrexate.
Basse dosi di Methotrexate (< 1 mg/m2) sono in
grado di arrestare i mieloblasti leucemici in fase S per circa 20
ore mentre non sono attive sulle cellule in fase G1,
G2 o M. Dosi maggiori di Methotrexate (> 30
mg/m2) arrestano i mieloblasti in fase S per
più di 48 ore e rallentano il passaggio delle cellule
dalla fase G2 alla fase S.
Methotrexate inibisce anche la sintesi proteica in quanto i
folati ridotti fungono da cofattori per la interconversione degli
aminoacidi glicina in serina e omocisteina in metionina. Questo
può essere il meccanismo atto a spiegare l'azione di
Methotrexate
ad alte dosi nell'arrestare le cellule in fase G1.
La folicoreduttasi costituisce un bersaglio secondario quando la
concentrazione di Methotrexate endocellulare è elevata; in
queste particolari condizioni divengono infatti bersaglio
primario la timidilatosintetasi e la neosintesi purinica ed
è questa lesione chimica responsabile della citolisi
immediata.
La folicoreduttasi rappresenta infatti per il Methotrexate un
"recettore ad alta affinità" mentre gli enzimi coinvolti
nella biosintesi purinica e la timidilatosintetasi si comportano
come "recettori a bassa affinità".
Non si conosce il meccanismo d'azione preciso nel trattamento
dell'artrite reumatoide. Methotrexate viene utilizzato sia in
monoterapia, sia in associazione con altri tipi di intervento.
Nel trattamento dell'artrite reumatoide Methotrexate è
classificato come farmaco antireumatico di fondo (DMARD - disease
modifying antirheumatic drug).
�
Nel paziente digiuno il picco ematico di Methotrexate
somministrato per os si raggiunge in 1-2 ore. Già 30' dopo
la sua somministrazione esso può essere rinvenuto nel
sangue. La clearance plasmatica del Methotrexate presenta un
picco immediato e quindi decresce secondo una curva ad andamento
trifasico con una emivita nella prima fase di circa 45',
corrispondente alla fase di distribuzione; l'emivita della
seconda fase è variabile tra 2 e 3 ore e corrisponde alla
clearance renale; l'emivita della fase finale è di 8-12
ore; il prolungamento di tale fase rappresenta un effetto
combinato del rilascio dai compartimenti cellulari, dal circolo
entero-epatico e del riassorbimento dai tubuli renali. Dopo
somministrazione per via intratecale, intramuscolare o
intraperitoneale, il picco ematico si ha in 15-30'. Quando il
farmaco viene somministrato per via intratecale, esso lascia il
liquido cerebro-spinale piuttosto lentamente e i livelli
plasmatici vengono mantenuti 2 o 3 volte più a lungo di
quanto avviene dopo somministrazione per e.v.. Pertanto la
somministrazione intratecale può determinare una maggiore
tossicità rispetto alla somministrazione parenterale.
Legame con proteine plasmatiche:
Dal 50% al 70% di Methotrexate somministrato si lega in
maniera reversibile alle proteine plasmatiche, principalmente
all'albumina. Nei liquidi interstiziali invece il legame alle
proteine è basso, variando dallo 0 al 17%. Le alterazioni
del quadro siero-proteico incidono sulla quantità di
Methotrexate (extra-cellulare) libero e di conseguenza sulla
penetrazione intra-cellulare oltre che sulla clearance renale.
Molti farmaci quali i salicilati, i sulfamidici, il PABA, il
fenilbutazone, ecc., competono per questo legame.
Volumi di distribuzione apparente, diffusione
tissutale:
Dopo somministrazione intravenosa Methotrexate si distribuisce
rapidamente in un volume pari al 18% del peso corporeo,
corrispondente allo spazio extracellulare e quindi in un volume
pari al 76% del peso corporeo, corrispondente all'acqua totale
dell'organismo. Methotrexate viene concentrato a livello epatico
con un rapporto fegato/plasma pari a 4, dopo 3 ore, e pari a 8
dopo 24 ore dalla somministrazione e.v. di 80 mg/m2.
Il farmaco viene concentrato nella cistifellea fino a > 1000
volte il livello plasmatico, secreto con la bile, e infine
riassorbito, in parte, dalla mucosa intestinale. La diffusione di
Methotrexate negli spazi subaracnoidei, nella cavità
pleurica e peritoneale avviene lentamente e con caratteristiche
simili al trasporto passivo. Se questi "terzi spazi" sono
patologicamente dilatati, come per esempio in caso di versamento
ascitico o pleurico, essi possono fungere da riserva e prolungare
la persistenza di Methotrexate nel compartimento plasmatico. I
rapporti di concentrazione del Methotrexate nel plasma rispetto
a: latte, lacrime, liquor e saliva sono rispettivamente di 20/1,
33/1, 300/1. I tessuti dove Methotrexate si localizza
preferenzialmente sono: il tubulo prossimale del nefrone,
l'epitelio intestinale e gli epatociti. Il meccanismo di
penetrazione di Methotrexate nelle cellule normali e in quelle
neoplastiche è di tipo attivo, mediato da carrier di
membrana e quindi con dispendio di energia. La captazione del
farmaco da parte dei mieloblasti nei soggetti sani e nei
leucemici avviene con una certa lentezza e richiede da 1 a 4 ore
prima che si stabilisca un equilibrio. Nei tessuti tumorali si
raggiungono concentrazioni di Methotrexate più alte che
nei tessuti sani.
Cinetica di passaggio della barriera
ematoencefalica:
La barriera ematoencefalica ostacola l'ingresso nel SNC di
Methotrexate somministrato per via sistemica; il rapporto tra le
concentrazioni nel liquor e quelle nel plasma è di 0,02 -
0,05. Ad alte dosi, 50 mg/kg di Methotrexate, la concentrazione
nel liquor raggiunge 7 x 10-6 M/l (dopo 6 ore di
infusione), mentre per dosi pari a 100 mg/kg essa è di 3 x
10-6 M/l. Dopo somministrazione di Methotrexate per
via intratecale, il farmaco lascia lentamente tale compartimento
per passare in circolo secondo una cinetica bimodale: le due
emivite a e b sono rispettivamente di 1,7 e 6,6 ore. La seconda
emivita b, si prolunga a 7,3 ore quando si somministra
contemporaneamente acetazolamide, a 7,7 ore quando si somministra
probenecid (2.500 mg) o a 7,9 ore in presenza di ipertensione
endocranica.
Via e cinetica di eliminazione:
Methotrexate viene eliminato con le urine, le feci e la bile;
la clearance di Methotrexate dal plasma è di circa 110
mg/min/m2, di cui più del 90% è dovuta
all'emuntorio renale (quando la funzionalità renale
è integra). Circa il 43% della dose somministrata compare
nelle urine nella prima ora. Quasi la metà di una dose
somministrata e.v. viene escreta immodificata con le urine entro
6 ore dalla somministrazione; tale percentuale sale al 90% entro
le 24 ore e al 95% entro le 30 ore. L'eliminazione renale del
farmaco oltre che per filtrazione glomerulare avviene soprattutto
per secrezione tubulare attiva. Meno del 2% di una dose
somministrata per e.v. viene escreta con le feci. Se la
somministrazione avviene per os, l'escrezione fecale è
proporzionale alla dose somministrata (in rapporto ai tassi di
assorbimento intestinale) con valori oscillanti tra: 4,6% di una
dose totale di 30 mg/m2 e 28,6% di una dose totale di
80 mg/m2. Una clearance ritardata del farmaco
può verificarsi in presenza di "riserve da terzi spazi"
come per esempio in caso di cospicui versamenti pleurici o
peritoneali.
Metabolismo:
Circa il 6% di una dose somministrata e.v. e il 35% di una
dose somministrata per os vengono metabolizzate a
7-idrossi-metotressato nel circolo enteroepatico, per l'azione di
una aldeide ossidasi, e ad acido 2,4 diamino-N10-
metilpteroico (DAMPA) per l'azione della flora batterica
intestinale. Tali metaboliti sono stati isolati e identificati
nel plasma e nelle urine dei pazienti, mentre derivati
poliglutammati del Methotrexate sono stati rinvenuti nel fegato.
Il 7-idrossi-metotressato sarebbe responsabile della
nefrotossicità del farmaco impiegato ad alte dosi a causa
della sua scarsa idrosolubilità.
Effetti del cibo
La biodisponibilità del methotrexate somministrato
oralmente viene ridotta dal cibo, in particolare latte e
derivati.
�
La DL50 nel topo è risultata
pari a 94 + 9 mg/kg per somministrazione i.p.; essa
è risultata invece pari a 180 + 45 mg/kg quando
somministrato per os.
Nel ratto la DL50 è risultata
variabile tra 6 e 25 mg/kg per somministrazione i.p.
Quando Methotrexate viene somministrato a ratti
dal 14° al 18° giorno di gravidanza, può indurre:
perdita di peso della madre, riassorbimento, aborto o ipotrofia
del feto. Il farmaco può indurre l'interruzione della
gravidanza in diverse specie animali quali: topi, ratti, conigli.
Anoressia, diarrea acquosa e perdite ematiche vaginali sono state
talvolta osservate in animali che ricevevano il farmaco a dosi
ripetute superiori a 0,5 mg/kg, mentre con dosi singole di 1,6
mg/kg non sono stati riscontrati tali effetti. Methotrexate, come
del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed
immunosoppressori, ha dimostrato proprietà cancerogene
negli animali in particolari condizioni sperimentali.
�
Methotrexate compresse 2,5 mg: amido, lattosio
monoidrato, magnesio stearato.
Methotrexate 5 mg polvere per soluzione iniettabile:
sodio cloruro, sodio idrossido. Non contiene
conservanti.
Methotrexate 50 mg polvere per soluzione iniettabile:
sodio cloruro, sodio idrossido. Non contiene
conservanti.
Methotrexate 7,5 mg soluzione iniettabile: sodio
cloruro, sodio idrato, acqua per preparazioni iniettabili. Non
contiene conservanti
Methotrexate 10 mg soluzione iniettabile: sodio
cloruro, sodio idrato, acqua per preparazioni iniettabili. Non
contiene conservanti
Methotrexate 15 mg soluzione iniettabile: sodio
cloruro, sodio idrato, acqua per preparazioni iniettabili. Non
contiene conservanti
Methotrexate 20 mg soluzione iniettabile: sodio
cloruro, sodio idrato, acqua per preparazioni iniettabili. Non
contiene conservanti
�
Methotrexate non deve essere somministrato con altri farmaci
nella stessa infusione.
�
Methotrexate compresse: 60 mesi.
Methotrexate polvere liofilizzata: 24 mesi.
Methotrexate soluzione iniettabile: 36 mesi.
La data di scadenza si riferisce al prodotto in
confezionamento integro, correttamente conservato.
�
Compresse e polvere per soluzione
iniettabile:
Non conservare al di sopra di 25°C.
Proteggere dalla luce e dall'umidità.
Siringa preriempita:
Non conservare al di sopra di
25°C.
Conservare nella confezione originale.
Proteggere dalla luce. Non congelare.
�
Methotrexate compresse:
blister PVC/alluminio
-confezione contenente 25 compresse da 2,5 mg ��������
-confezione contenente 100 compresse da 2,5 mg���������
Methotrexate polvere per soluzione
iniettabile:
Flacone di vetro tipo III - Tappo di gomma per polvere
liofilizzata con sovratappo di alluminio.
- 1 flacone da 5mg � ������������� ���������
- 1 flacone da 50 mg ������������� �������������
Methotrexate soluzione iniettabile :
Siringa preriempita di vetro incolore tipo I - disco di tenuta
e tappo-cilindro spingitore in gomma butile esente da
2-mercaptobenzotiazolo, ago sterile e stantuffo in
polipropilene:
- 4 siringhe preriempite monouso da 7,5 mg/1 ml
- 4 siringhe preriempite monouso da 10 mg /1,33 ml
- 4 siringhe preriempite monouso da 15 mg/2ml
- 4 siringhe preriempite monouso da 20 mg/2,66 ml
�
Methotrexate compresse
Non vi sono particolari istruzioni per l'uso.
Methotrexate polvere per soluzioni
iniettabili
Preparazione delle soluzioni:
Methotrexate polvere per soluzioni iniettabili deve essere
ricostituito immediatamente prima dell'uso con acqua per
iniezioni impiegando 2 ml di acqua per il flacone da 5 mg e 20 ml
per il flacone da 50 mg.
In entrambi i casi la soluzione risultante contiene 2,5 mg per
ml.
I flaconi devono essere utilizzati una sola volta.
Se si forma un precipitato, la soluzione deve essere
scartata.
Non somministrare Methotrexate con altri farmaci nella stessa
infusione.
Methotrexate soluzione iniettabile
Siringa preriempita monouso - Gettare dopo l'utilizzo negli
appositi raccoglitori per lo smaltimento dei medicinali. Non
utilizzare l'eventuale soluzione residua.
Non usare se la soluzione si presenta torbida o con
depositi.
Non utilizzare se la confezione contenente la siringa e gli
accessori risulta danneggiata o non integra.
Evitare il contatto della soluzione con la pelle o le
mucose.
In caso di contatto accidentale, lavare la parte interessata
con abbondante acqua.
�
WYETH LEDERLE S.p.A.��������� Via Nettunense, 90 -
04011 Aprilia (LT)
�
Methotrexate 2,5 mg - 25 compresse :���������� ���������
A.I.C. N. 019888015
Methotrexate 2,5 mg - 100 compresse :���������� ���������
A.I.C. N. 019888027
Methotrexate 5 mg - 1 flac. polvere sol.iniettabile���������
A.I.C. N. 019888039
Methotrexate 50mg - 1 flac. polvere sol. iniettabile���������
A.I.C. N. 019888041
Methotrexate 7,5 mg - soluz.iniettabile
4 siringhe preriempite monouso������������� ��������� A.I.C.
N. 019888116
Methotrexate 10 mg - soluz.iniettabile
4 siringhe preriempite monouso������������� ��������� A.I.C.
N. 019888128
Methotrexate 15 mg - soluz.iniettabile
4 siringhe preriempite monouso������������� ��������� A.I.C.
N. 019888130
Methotrexate 20 mg - soluz.iniettabile
4 siringhe preriempite monouso������������� ��������� A.I.C.
N. 019888142
�
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�
Methotrexate - 25 compresse da 2,5 mg:��������� Maggio
1989/Giugno 2000
Methotrexate - 100 compresse da 2,5 mg:��������� Maggio
1989/Giugno 2000
Methotrexate 5 mg polvere liof.:�� ��������� Maggio
1962/Giugno 2000
Methotrexate 50 mg polvere liof.:�� ��������� Settembre
1963/Giugno 2000
Methotrexate Siringhe preriempite da 7,5�
mg�������
Methotrexate Siringhe preriempite da 10� mg
Methotrexate Siringhe preriempite da 15� mg
Methotrexate Siringhe preriempite da 20� mg
�
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Luglio 2001
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