Tossicologia
- Tossicità acuta
LaDL50nelle diverse specie animali,topo, ratto, coniglio, hamster e cane è sempre stata trovata superiore a 4000-6000 mg/kg dopo singola somministrazione orale.
Per via parenterale e sottocutanea laDL50è superiore a 5000 mg/kg.
Per via endovenosa laDL50è 2250 mg/kg nel topo, 2010 mg/kg nel ratto, 1180 mg/kg nel coniglio e maggiore di 2000 mg/kg nel cane.
Questi dati dimostrano che la proglumide è un farmaco a bassissima tossicità acuta.
Tossicità cronica
-Nel ratto
La proglumide è priva di tossicità per somministrazioni prolungate e per dosaggi di gran lunga superiori a quelli terapeutici; infatti per via orale nel ratto per dosi fino a 5000 mg/kg/die e per la durata di un mese non è stata rilevata tossicità.
Durante trattamento orale per sei mesi a 3000 mg/kg/die, solo per dosaggi superiori a 1300 mg/kg/die si è notata epatomegalia,atrofia delle mucose gastrica e intestinale, dilatazione dei tubuli renali e un inizio di letalità. Nel trattamento a diciotto mesi, sempre per via orale a 3000 mg/kg/die si è notata diminuzione di peso degli organi. Dosi giornaliere più basse della suddetta sono sempre state ottimamente tollerate.
Nessuna tossicità è stata rilevata nella via intramuscolare alle dosi di 50-158-500 mg/kg/die.
- Nel cane
Nessuna tossicità è stata rilevata nella via endovenosa alle dosi di 50-141-400 mg/kg/die.
Per via orale, alle dosi di 100 - 500 - 1000 - 4000 mg/kg/die,la dose 4000 mg/kg/die (rapportabile ad un dosaggio teorico nell'uomo di oltre 200 g/die) ha provocato emesi, perdita dell'appetito,epatomegalia. La dose di 1000 mg/kg/die è invece stata ottimamente tollerata.
Tossicità sulla funzione riproduttiva
- Embriotossicità (teratogenesi)
Non hanno causato effetti embrio o fetotossici le seguenti dosi somministrate durante il periodo critico della gravidanza:
nella ratta S.D. dosi orali di 1000 e 1500 mg/kg/die, nella ratta S.D. dosi intramuscolari di 62,5 - 250 e 1000 mg/kg/die, nella coniglia N.Z. dose sottocutanea di 1000 mg/kg/die, nella coniglia N.Z. dosi endovenose di 50-141-400 mg/kg/die.
- Prove di mutagenesi
Sono risultati negativi i tests di mutagenesi condotti, con o senza attivazione metabolica, su vari ceppi di Salmonella (reverse mutation-Ames test) e Saccharomyces cerevisiae (mitotic gene conversion). In vivo (test del micronucleo nel topo) dosaggi di 3750,7500 e 15000 mg/kg non hanno presentato potenziale di mutagenicità.
Farmacodinamica
Il meccanismo di azione della proglumide consiste in un antagonismo specifico a livello recettoriale per la gastrina.
La proglumide a livello di mucosa gastrica previene la deplezione di esosamine e della N-acetilglucosaminochinasi prodotte da agenti gastrolesivi come per es. ASA.
La proglumide aumenta la sintesi dei mucosaccaridi e glicoproteine. Essa diminuisce, sempre nell'ambito di questo distretto tissutale,l'iperattività collagenasica innescata da stress che causa un indebolimento delle strutture di sostegno della mucosa stessa.
Su vari modelli sperimentali la proglumide ha mostrato una attività citoprotettiva.
In conclusione le attività farmacodinamiche della proglumide possono essere così riassunte:
attività antiulcera in diversi modelli sperimentali (ratto alla Shay, Lay, Schild, sottoposto a soluzione glucidica; cane alla Pavlov, alla Heidenhain, alla Mann e Williamson, nell'ulcera sperimentale da fenilbutazone,indometacina e aspirina);attività antisecretoria gastrica dopo stimolazione da pentagastrina, istamina, insulina, caffeina e ceruleina;attività citoprotettiva a livello delle mucose gastrica e intestinale.
Tutte queste attività possono essere ricondotte al meccanismo d'azione a livello del recettore gastrico.
Questi risultati sono stati confortati anche dal confronto con altri farmaci antisecretivi ed antiulcera.
Farmacologia generale
Solo con dosaggi estremamente elevati, ben superiori a quelli di normale impiego clinico, e solo per la via venosa la proglumide altera i parametri cardiovascolari, in senso ipotensivo. Il farmaco non ha dimostrato effetto atropinico, antistaminico, antiinfiammatorio,analgesico, antipiretico.
La proglumide non ha effetti diretti sul SNC.
In organi isolati la proglumide antagonizza la pentagastrina ma non in modo specifico, l'acetilcolina, la catecolamina,l'istamina e la serotonina. La proglumide stimola la secrezione biliare nel ratto ed inibisce la motilità intestinale nel topo.
Farmacocinetica
Indagini di farmacocinetica e metabolismo sono state condotte,anche con molecola marcata, nel toppo, ratto e scimmia con somministrazioni singole e ripetute, orali, endovenose ed intramuscolari.
Dopo somministrazione orale il farmaco è rapidamente assorbito e il picco ematico è stato riscontrato dopo la prima ora circa.
Il tempo di emivita plasmatico è stato calcolato attorno all'ora.
Il farmaco si distribuisce soprattutto nell'apparato gastrointestinale ed urinario. Sembra escluso il cervello.
L'escrezione avviene per via biliare e urinaria.
Nelle urine dopo 48 ore sono stati ritrovati quantitativi pari al 32%, 51% e 47% delle dosi somministrate rispettivamente per via orale, endovenosa e intramuscolare.
Sono stati individuati i due metaboliti principali della proglumide: la 4-benzamido-N, N-di-N-propil-glutaramilglicina e l'acido 4-benzamido-N-n-propil-glutaramico.
La cinetica umana, studiata tramite metodologia analitica gascromatografica, è risultata molto simile a quella dell'animale.
Dosi ripetute non si sono cumulate. Non si è notato accumulo neppure in pazienti con insufficienza renale o epatica.