Soluzione cutanea.
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Trattamento topico di infiltrazioni cutanee maligne da
carcinoma mammario (diffusione superficiale e/o piccole metastasi
nodulari entro o all'esterno dell'area interessata
dall'intervento primario) nei casi nei quali l'intervento
chirurgico, la radioterapia, l'ormonoterapia o la chemioterapia
non sono risultate efficaci sulle lesioni cutanee o non diano
adito a speranze di successo o se questi trattamenti sono
controindicati.
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Applicare sulla parte interessata, una volta al giorno durante
la prima settimana di medicazione, successivamente, due volte al
giorno (mattino e sera).
La quantità di soluzione da impiegare, dipende dalle
dimensioni dell'area da trattare: per piccoli noduli localizzati
impiegare almeno 1-2 gocce/10 cm2. La dose totale
giornaliera, non dovrebbe superare 5 ml; alla posologia
raccomandata, questo equivale ad un'area trattata di 500
cm2 ed a una dose totale di 300 mg di miltefosina al
giorno. Il prodotto deve essere applicato sulla cute, impiegando
guanti di lattice e quindi massaggiato con una leggera
pressione.
Dopo assorbimento della soluzione l'area trattata può
essere coperta con una garza.
L'area trattata non deve essere lavata per parecchie ore dopo
l'applicazione. Per prevenire l'essiccamento della cute usare una
crema grassa 2-3 ore dopo l'applicazione.
Durata del trattamento: l'applicazione del prodotto, dovrebbe
continuare per almeno 8 settimane consecutive. Dopo completa
scomparsa delle metastasi cutanee, il trattamento dovrebbe
continuare per almeno 4 settimane. Se non si notano
miglioramenti, il trattamento dovrebbe continuare il più a
lungo possibile.
Monitoraggio del paziente: il paziente dovrebbe essere
monitorato regolarmente, sopratutto dopo una settimana
dall'inizio della terapia e dopo ogni modifica di quantità
di farmaco impiegato.
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Ipersensibilità verso i componenti o sostanze
strettamente correlate dal punto di vista chimico.
MILTEX non deve essere impiegato:
-������� se l'area cutanea interessata è così
limitata che un intervento chirurgico o radioterapico possa
essere eseguito o si ritenga possa essere efficace;
-������� se l'area cutanea interessata è
contemporaneamente trattata con radioterapia;
-������� in caso di voluminose metastasi nodulari profonde
interessanti la superficie cutanea.
Il prodotto è controindicato anche in presenza di forme
morbose o di circostanze nelle quali alcuni farmaci non vanno
impiegati o vanno usati solo dopo accurato esame da parte del
medico per valutare il rapporto rischio/beneficio.
Non impiegare in gravidanza e durante l'allattamento.
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All'inizio del trattamento con MILTEX e
successivamente ogni 6 mesi è opportuno eseguire un esame
oftalmoscopico accompagnato da un test di acuità
visiva.
Se MILTEX è applicato più spesso
di quanto indicato nel paragrafo "Dose, modo e durata della
somministrazione" possono insorgere reazioni cutanee assai
intense: formazione di esfoliazione cutanea, rottura della cute
al di sopra della metastasi tumorale o necrosi locale.
Trattamenti assai estesi e frequenti possono produrre acutamente
sintomi simili a quelli consecutivi alla assunzione orale:
irritazione del tratto digestivo con nausea e vomito.
Nelle pazienti sessualmente mature devono essere prese, in
accordo con il medico, misure contraccettive atte ad impedire una
gravidanza sia nel corso del trattamento che nei 6 mesi
successivi.
Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini.
In caso di aree di trattamento estese od ulcerate, può
essere aumentata l'incidenza di effetti collaterali
sistemici.
Il prodotto deve essere applicato sulla cute, impiegando
guanti di lattice e quindi massaggiato con una leggera
pressione.
Evitare il contatto con mucose, occhi ed aree cutanee da non
sottoporre a trattamento (per esempio le mani).
In caso di contatto accidentale sciacquare subito ed
accuratamente la parte interessata.
Prima di iniziare un trattamento in pazienti ambulatoriali,
questi devono essere istruiti da personale medico all'uso di
MILTEX.
Dopo l'apertura il flacone deve essere mantenuto in posizione
verticale e la soluzione va utilizzata entro 4 settimane.
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Non sono note interazioni.
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MILTEX non dovrebbe essere somministrato
durante la gravidanza e l'allattamento dato che non è
disponibile una esperienza sufficiente nell'uomo e i risultati di
studi effettuati su animali con somministrazione orale,
suggeriscono potenziali effetti embriotossici/teratogeni.
Non si può escludere un potenziale effetto della
terapia sulla fertilità dei pazienti di sesso
maschile.
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Non riscontrati.
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Reazioni cutanee locali quali eritema, prurito, secchezza
della pelle, desquamazione e bruciore (soprattutto in lesioni di
carattere ulceroso), di solito leggere; in questi casi può
essere utile l'impiego associato di una crema grassa.
In casi eccezionali si sono osservate reazioni locali
più gravi (dermatite, atrofia, dolore dopo applicazione
del prodotto, ulcerazioni o necrosi) che possono richiedere
l'interruzione del trattamento. In rari casi sono stati riportati
sintomi a carico del tratto gastrointestinale come nausea,
vomito.
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Non si conosce un antidoto specifico per miltefosina.
In caso di sovradosaggio acuto, la sintomatologia è
quella gastrointestinale (nausea, vomito, perdita dell'appetito);
non si possono comunque escludere alterazioni funzionali a
livello del fegato, reni e della retina.
Considerata la bassa capacità di assorbimento del
farmaco, il rischio di un acuto iperdosaggio accidentale è
molto basso.
Dopo ripetuti episodi di sovradosaggio, si possono manifestare
locali lesioni cutanee (secchezza della pelle, esfoliazione,
atrofia, prurito, ispessimento della pelle) che possono portare
ad ulcerazioni e necrosi.
Dopo accidentale ingestione di MILTEX deve
essere immediatamente attuato un trattamento sintomatico.
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Codice ATC: L01
09 - Miltefosina.
Miltefosina esercita una marcata azione citotossica su linee
cellulari tumorali umane ed animali mentre cellule normali, come
macrofagi e cellule terminali del midollo osseo non sono
sensibili all'effetto della sostanza. Per la sua somiglianza con
i componenti fisiologici della membrane cellulari si può
assumere che miltefosina eserciti la sua azione citotossica sulle
membrane delle cellule tumorali attraverso una interazione con
funzioni vitali delle membrane stesse. Molti studi suggeriscono
che una delle sue maggiori attività sia l'inibizione della
proteinkinasi C, della fosfolipasi C e della biosintesi della
fosfatidilcolina. Pertanto, miltefosina differisce
fondamentalmente da altri citostatici.
In ratti femmine gravide la somministrazione orale di
miltefosina ha indotto completa regressione del carcinoma
mammario indotto sperimentalmente con DMBA
(dimetilbenzantracene).
Nel modello in vivo di carcinoma epiteliale umano KB
trapiantato per via sottocutanea nel topo privo di pelo, è
stata ottenuta una significativa inibizione tumorale mediante
applicazione topica di MILTEX. La miscela di
gliceroleteri (solvente del MILTEX) come tale non
ha mostrato particolare attività in questo modello
sperimentale.
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Dopo applicazione epicutanea di MILTEX
nell'uomo, ciascun campione di siero o di plasma studiato ha
mostrato quantità dosabili di miltefosina (estremi di
dose: fino a 8 ml/die pari a 480 mg di miltefosina/die; durata
del trattamento: fino a 146 giorni; metodo di dosaggio:
cromatografia ad alta pressione su strato sottile con limiti di
sensibilità di 1 nmol/ml pari a circa 0,4 µg/ml).
Pertanto, la biodisponibilità sistemica di miltefosina
è sostanzialmente inferiore dopo applicazione topica che
dopo somministrazione orale; dosi orali di 150 mg/die portano ad
un livello sierico medio di 67 nmol/ml.
Dopo applicazione epicutanea nell'uomo di 3-10 ml di
MILTEX/die sono stati controllati i livelli
plasmatici dei 3 alchilossipropilenglicoli mediante
gascromatografia e spettrometria di massa. Le concentrazioni
massime dopo il primo livello di dose sono variate tra 149 e 2042
ng/ml per il 3-propilossiprolilenglicol, tra <16 e 223 ng/ml
per il 3-esilossipropilenglicol e tra < 4 e 29 ng/ml per il
3-nonilossipropilenglicol rispettivamente. Dopo applicazione
giornaliera per 4 settimane i corrispondenti estremi sono
risultati 567-3132 ng/ml, 74-288 ng/ml e 13-65 ng/ml.
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Tossicità
Nel ratto l'applicazione epicutanea sotto occlusione di
MILTEX ha indotto occasionalmente degenerazione
locale e necrosi cutanea. L'applicazione topica in dose singola
è stata ben tollerata senza reazioni sistemiche sino alla
dose massima applicabile (fattore di sicurezza > 150);
ugualmente l'applicazione topica giornaliera nel maiale per un
periodo di 4 settimane non ha indotto modificazioni sistemiche
correlate al trattamento. Applicato a cute scarificata di
coniglio ha prodotto da lieve a moderata irritazione. Nel ratto
l’applicazione per 24 ore sotto occlusione di dosi molto
elevate (5g/kg) ha indotto occasionale degenerazione locale e
necrosi cutanea. Nel maiale l'applicazione dermica di
MILTEX su cute intatta per periodi di 4 settimane
ha indotto le seguenti modificazioni cutanee dose-dipendenti:
eritema, esfoliazione (iper-/paracheratosi) e modificazioni
infiammatorie (dermatite) accompagnate da ispessimento cutaneo
(iperplasia epidermica). Nel maiale non sono stati osservati
interessamenti sistemici dopo ripetute applicazioni dermiche di
MILTEX o dei suoi eccipienti. Non è stata
evidenziata sensibilizzazione.
Reperti rilevanti sotto l'aspetto tossicologico sono stati
osservati solo nel corso degli studi nei quali miltefosina
è stata somministrata cronicamente per 12 mesi per os.
La somministrazione orale è risultata associata a
lesioni regressive e/o progressive specie a livello dell'occhio
(degenerazione retinica), del rene (nefropatia cronica) e degli
organi con cellule in rapida moltiplicazione (atrofia/iperplasia)
e degli organi riproduttivi (atrofia). Queste alterazioni sono
state osservate solo dopo dosi orali che hanno portato a livelli
sierici tra 28 e 129 nmol/l. Questi livelli di sostanza
circolante superano di un fattore 28 i livelli consecutivi ad
applicazione topica, compresi pazienti trattati su lesioni estese
e/o ulcerate. Perciò il rischio di tossicità
sistemica è accettabilmente basso ed il margine di
sicurezza per applicazione topica è sufficientemente ampio
dal punto di vista tossicologico.
Tossicità riproduttiva
Miltefosina non è stata sottoposta a studi per
verificare le sue proprietà tossicologiche di tipo
riproduttivo (fertilità e capacità di
allattamento). Non sono disponibili dati relativi alla fase
post-organogenetica. Gli studi di tossicità alla
somministrazione prolungata, tuttavia, specie nel ratto maschio
trattato per os a dosi di 10 mg/kg, hanno evidenziato atrofia
degli organi riproduttivi, dati che portano alla
possibilità di deficit di fertilità per questa via
di somministrazione. Nel ratto è stata evidenziata
embriotossicità (letalità, malformazioni) dopo dosi
orali di 2,4 mg/kg/die ed oltre. Effetti evidenti non sono stati
rilevati fino a dosi di 1,2 mg/kg/die.
Nel coniglio effetti embriotossici non sono stati evidenziati
fino a dosi di 2,4 mg/kg/die. Dosi più elevate (maggiori o
uguali a 6 mg/kg/die) hanno portato a morte tutti gli
embrioni.
Mutagenicità / Carcinogenicità
In entrambi i test eseguiti (test di AMES ed analisi
cromosomica in vitro), i tre alchilossipropilenglicoli non sono
risultati nè genotossici nè cromosomotossici. Anche
miltefosina non ha effetto sui cromosomi ed anche il test di AMES
e quello di amplificazione del DNA non ha rivelato
potenzialità genotossiche. Il test di mutazione genetica
in cellule di mammifero V79 a concentrazioni a partire da 0,75
µg/ml senza attivazione microsomiale ed a partire da 50
µg/ml con attivazione microsomiale hanno messo in luce una
riproducibile elevazione nella frequenza di mutanti.
Benchè in questa prova non si siano potuti dimostrare
rapporti dose-effetto, l'aumento riproducibile della frequenza di
mutanti suggerisce un potenziale genotossico per miltefosina.
Non sono disponibili studi di carcinogenesi su miltefosina;
pertanto un potenziale carcinogenico per la sostanza non
può essere escluso.
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Eccipienti: 3-propossipropilenglicole,
3-esilossipropilenglicole, 3-nonilossipropilenglicole, Acido
citrico anidro, Sodio idrossido, Acqua depurata q.b.
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Nessuna.
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A confezionamento integro: 36 mesi.
La soluzione, una volta aperto il flacone, deve essere
utilizzata entro 4 settimane.
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Dopo l'apertura il flacone deve essere mantenuto in posizione
verticale.
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“6% soluzione cutanea”, flacone in vetro da 10 ml,
con pipetta contagocce di polipropilene chiusa da tappo in
polipropilene.
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Il prodotto deve essere applicato sulla cute, impiegando
guanti di lattice e quindi massaggiato con una leggera pressione.
Fare riferimento anche ai paragrafi “4.2” e
“4.4”.
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Baxter Oncology GmbH - Francoforte (Germania)
Concessionario per la vendita in Italia: Baxter S.p.A. –
Viale Tiziano, 25 – 00196 Roma.
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A.I.C. n.� 032131017.
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Data di prima autorizzazione all’immissione in
commercio: 28 marzo 2001.
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Giugno 2002.
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