Ogni compressa contiene 25 mg di rofecoxib. Per gli
eccipienti, vedere 6.1.
Compressa.
Compresse gialle, di forma rotonda, con inciso ‘MSD
741’ su un lato.
- [Vedi Indice]
Sollievo dal dolore acuto.
Sollievo dal dolore della dismenorrea primaria
�
MIRA
viene somministrato per via orale.
MIRA
può essere assunto con o senza cibo.
MIRA
non deve essere usato insieme a prodotti contenenti la
medesima sostanza attiva, rofecoxib.
MIRA
deve essere usato solo durante la fase acuta della
sintomatologia.
Dolore acuto
La dose iniziale raccomandata è di 50 mg in
monosomministrazione giornaliera . Le dosi successive devono
essere di 25 o 50 mg in monosomministrazione giornaliera . Non
deve essere superata la dose giornaliera di 50 mg.
Dismenorrea primaria
La dose raccomandata è di 25 o 50 mg in
monosomministrazione giornaliera. La dose giornaliera massima
raccomandata è di 50 mg.
MIRA
può essere più efficace in pazienti con
dolore acuto da lieve a moderato. E’ stato dimostrato che
MIRA
diminuisce l’uso di narcotici in pazienti con dolore
acuto grave, sebbene non sia un sostituto dei narcotici (vedere
5.1 ‘Proprietà farmacodinamiche’.)
Anziani: come per altri farmaci usati negli anziani,
è prudente usare la dose minima raccomandata. Il
trattamento dei pazienti anziani deve essere eseguito con
cautela. (vedere 4.4 ‘Avvertenze speciali e opportune
precauzioni d'impiego’ e 5.2 ‘Proprietà
farmacocinetiche’)
Insufficienza renale: non è necessario
l’aggiustamento del dosaggio per i pazienti con una
clearance della creatinina di 30-80 ml/min (vedere 4.4
‘Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d'impiego’ e 5.2 ‘Proprietà
farmacocinetiche’). MIRA
è controindicato in
pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min (vedere 4.3
‘Controindicazioni’).
Insufficienza epatica: vedere 4.3
‘Controindicazioni’.
Uso pediatrico: L’uso di MIRA
non
è indicato nei bambini.
�
Il rofecoxib è controindicato in:
pazienti con� ipersensibilità nota a qualsiasi
componente di questo prodotto
pazienti con ulcera peptica in fase attiva o sanguinamento
gastrointestinale (GI)
pazienti con disfunzione epatica
pazienti con clearance stimata della creatinina <30
ml/min
pazienti che dopo la somministrazione di aspirina o altri
farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) hanno sviluppato
segni di asma, rinite acuta, polipi nasali, edema angioneurotico
o orticaria
terzo trimestre della gravidanza e allattamento (vedere 4.6
‘Gravidanza e allattamento’ e 5.3 ‘Dati
preclinici di sicurezza’)
pazienti con malattie infiammatorie dell’intestino
pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave
�
Le prostaglandine renali possono svolgere un ruolo
compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. Di
conseguenza, in condizioni di perfusione renale compromessa, la
somministrazione del rofecoxib può provocare una riduzione
della produzione di prostaglandine e, secondariamente, del flusso
ematico renale e dunque compromettere la funzione renale. I
pazienti che presentano il rischio più elevato per questa
condizione sono quelli con� significativa compromissione della
funzione renale preesistente, insufficienza cardiaca scompensata
o cirrosi. Si suggerisce il monitoraggio della funzione renale in
questi pazienti.
Usare cautela quando si inizia un trattamento con il rofecoxib
in pazienti notevolmente disidratati. E’ consigliabile
reidratare i pazienti prima di iniziare la terapia con il
rofecoxib.
In� pazienti che assumono il rofecoxib sono stati osservati
ritenzione idrica, edema ed ipertensione. Questi effetti appaiono
essere proporzionali alla dose e si osservano con maggiore
frequenza con l’uso cronico di rofecoxib e a più
alti dosaggi terapeutici. Poichè il trattamento con il
rofecoxib può determinare ritenzione idrica, usare cautela
nei pazienti con anamnesi positiva per insufficienza cardiaca,
disfunzione ventricolare sinistra o ipertensione e nei pazienti
che presentano un edema preesistente per qualsiasi altra ragione.
La terapia con rofecoxib deve essere iniziata alla minima dose
racomandata in questi pazienti. (vedere 4.5 ‘Interazioni
con altri prodotti medicinali e interazioni di qualsiasi altro
genere’.)
Gli inibitori selettivi delle COX-2 non sono un sostituto
dell’acido acetilsalicilico nella� profilassi
cardiovascolare per la loro mancanza di effetto sulle piastrine.
Poichè il rofecoxib, che appartiene a questa classe di
farmaci, non inibisce l’aggregazione piastrinica, le
terapie antipiastriniche non devono essere interrotte e devono
essere, ove indicate, prese in considerazione nei pazienti a
rischio o con storia di eventi cardiovascolari od altri eventi
trombotici. (vedere 5.1 ‘Proprietà
farmacodinamiche’.)
A causa del profilo farmacodinamico degli inibitori selettivi
delle COX-2 di cui sopra, si deve agire con cautela in pazienti
con storia clinica di cardiopatia ischemica. Si devono prendere
misure appropriate e va presa in considerazione
l’interruzione della terapia con rofecoxib in caso di
evidenza clinica di deterioramento sintomatico delle condizioni
cliniche di questi pazienti.
Quando si usa il rofecoxib i pazienti anziani e quelli con
disfunzione renale, epatica o cardiaca, devono essere tenuti
sotto adeguata osservazione medica. (vedere 4.2 ‘Posologia
e modo di somministrazione’ e 4.3
‘Controindicazioni’).
Il rofecoxib può mascherare la febbre.
L’uso del rofecoxib come quello di ogni altro farmaco
noto per inibire la COX-2, non è raccomandato nelle donne
che intendono affrontare una gravidanza (vedere 4.6
‘Gravidanza e allattamento’ e 5.1
‘Proprietà farmacodinamiche’).
Ulteriori precauzioni riguardano l’uso cronico di
rofecoxib nel trattamento delle osteoartriti
Negli studi clinici, alcuni pazienti� trattati con il
rofecoxib hanno sviluppato� sanguinamenti, ulcere o perforazioni
(SUP). Pazienti con storia precedente di SUP e pazienti di
età superiore a 65 anni sono risultati a rischio
più elevato per SUP. Indipendentemente dalle SUP, a
dosaggi cronici giornalieri superiori a 25mg, il rischio di
sintomi gastrointestinali è aumentato (vedere 4.8
‘Effetti indesiderati’).
Negli studi clinici sul trattamento delle osteoartriti con il
rofecoxib, in circa l’1% dei pazienti, sono stati riportati
aumenti dei valori di� SGPT [ALT ] e/o SGOT [AST] (circa 3 o
più volte il limite superiore della norma).
Un paziente con sintomi e/o segni che suggeriscono disfunzione
epatica, o in cui si riscontri un test di funzione epatica
alterato, deve essere monitorizzato per valutare se gli esami di
funzione epatica sono alterati in maniera persistente.
Pazienti in età pediatrica: il rofecoxib non
è stato studiato nei bambini e deve essere utilizzato solo
nei pazienti adulti
La quantità di lattosio in ciascuna compressa (79,34 mg
nella compressa da 25 mg) non è probabilmente sufficiente
a indurre sintomi specifici di intolleranza al lattosio.
�
Interazioni farmacodinamiche
Nei soggetti in terapia cronica con warfarin, stabilizzati, la
somministrazione del rofecoxib 25 mg al giorno è stata
associata ad un incremento di circa l’8%
dell’International Normalized Ratio (INR) del tempo di
protrombina (PT).� Nei pazienti che assumono il rofecoxib al
dosaggio clinico contemporaneamente� al warfarin, sono stati
segnalati incrementi dell’INR, che ha richiesto
l’interruzione della terapia con warfarin e in alcuni casi
indotto il recupero dello stato coagulativo. Quindi, l’INR
del tempo di protrombina dei pazienti in terapia con warfarin o
farmaci simili deve essere attentamente monitorizzato,
particolarmente durante i primissimi giorni, quando si inizia la
terapia con il rofecoxib o quando si modifica il dosaggio del
rofecoxib.
�
In pazienti con ipertensione da lieve a moderata, la
somministrazione per 4 settimane di 25 mg/die di rofecoxib con un
ACE-inibitore (benazepril, da 10 a 40 mg/die) è stata
associata ad una lieve attenuazione dell’effetto
antiipertensivo (incremento medio della Pressione Arteriosa Media
di 2,8 mmHg) rispetto all’ACE-inibitore da solo. Come con
altri agenti che inibiscono la cicloossigenasi, in alcuni
pazienti con funzione renale compromessa la somministrazione
contemporanea di un ACE-inibitore e rofecoxib può
determinare un ulteriore deterioramento della funzione renale,
che è di solito reversibile. Queste interazioni vanno
tenute presenti nei pazienti che assumono il rofecoxib in
concomitanza con gli ACE-inibitori.
L’uso concomitante di FANS può anche ridurre
l’efficacia antiipertensiva dei beta-bloccanti e dei
diuretici, nonchè degli altri effetti dei diuretici. Non
ci sono dati sulla possibile interazione tra il rofecoxib e
β-bloccanti o diuretici.
Allo stato stazionario, rofecoxib 50 mg una volta al giorno,
non ha avuto effetto sull’attività antiaggregante
dell’aspirina a basso dosaggio. Deve essere evitata la
somministrazione concomitante di rofecoxib con dosi più
elevate di aspirina o di altri FANS.
La somministrazione contemporanea di ciclosporina o tacrolimus
e FANS può aumentare l’effetto nefrotossico della
ciclosporina o del tacrolimus. La funzione renale deve essere
monitorizzata quando uno di questi due farmaci viene usato in
concomitanza con il rofecoxib.
Interazioni farmacocinetiche
L’effetto del rofecoxib sulle farmacocinetiche di
altri farmaci
La concentrazione plasmatica del litio potrebbe essere
aumentata dai FANS.� Nell’esperienza post-marketing con
rofecoxib ci sono state segnalazioni di aumenti nei livelli
plasmatici del litio.
Rofecoxib 12, 5, 25 e 50 mg, ciascuna dose somministrata una
volta al giorno per 7 giorni, non ha avuto effetti significativi
sulla concentrazione plasmatica del metotrexato misurata mediante
AUC0-24 in pazienti in terapia per l’artrite
reumatoide con singole dosi settimanali di metotrexato da 7,5 a
20 mg.La somministrazione del rofecoxib� al dosaggio di 75 mg (da
tre a sei volte più elevato rispetto al dosaggio
raccomandato per le osteoartriti) una volta al giorno per 10
giorni, ha incrementato le concentrazioni plasmatiche del
metotrexato (AUC(0-24 h)) del 23% nei pazienti con AR
che ricevevano metotrexato 7,5-15 mg/settimana. Quando il
rofecoxib e il metotrexato sono somministati contemporaneamente,
deve essere preso in considerazione un adeguato monitoraggio
della tossicità correlata al metotrexato.
Non è stata osservata interazione con la digossina.
I datiin vivo � sull’interazione
rofecoxib/warfarin e rofecoxib/teofillina suggeriscono che il
rofecoxib può determinare una modesta inibizione del
CYP1A2. Deve essere prestata attenzione quando si somministra il
rofecoxib contemporaneamente ad altri farmaci metabolizzati
principalmente tramite il CYP1A2 (ad esempio� amitriptilina,
tacrina e zileuton). Rofecoxib 12,5, 25 e 50 mg, somministrato
una volta al giorno per 7 giorni, ha aumentato le concentrazioni
plasmatiche (AUC(0-¥)) di
teofillina dal 38 al 60% in individui sani ai quali era stata
somministrata una dose singola di teofillina da 300 mg. Quando si
inizia o si modifica la terapia con rofecoxib in pazienti in
terapia con teofillina si deve prendere in considerazione un
adeguato monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di
teofillina.
�
Negli studi sull’uomo, utilizzando il test al midazolam
somministrato per os ed ilbreath test dopo eritromicina
somministrata per via endovenosa, è stata valutata la
possibilità che il rofecoxib inibisca o induca
l’attività del CYP3A4. Il rofecoxib (25 mg al giorno
per 12 giorni) ha determinato una modesta induzione del
metabolismo del midazolam catalizzato dal CYP3A4, riducendo
l’AUC del midazolam del 30%. Questa riduzione è
più verosimilmente dovuta ad un aumentato metabolismo di
primo passaggio attraverso l’induzione da parte del
rofecoxib dell’attività del CYP3A4 intestinale.
Rispetto al placebo, il rofecoxib (75 mg al giorno per 14 giorni)
non ha prodotto alcun effetto significativo sulla demetilazione
dell’eritromicina, indicando l’assenza di induzione
dell’attività del CYP3A4 epatico.
Sebbene il rofecoxib produca una modesta induzione
dell’attività intestinale del CYP3A4, non si prevede
che le farmacocinetiche dei farmaci metabolizzati principalmente
dal CYP3A4, siano alterate in misura clinicamente significativa.
Deve essere comunque prestata attenzione quando si prescrivono
contemporaneamente i substrati del CYP3A4.
In studi di interazione farmacologica, il rofecoxib non ha
mostrato effetti clinicamente importanti sulle farmacocinetiche
del prednisone/prednisolone o dei contraccettivi orali
(etinilestradiolo/noretindrone 35/1).
Sebbene non siano disponibili datiin vivo, sulla base
di studiin vitro non si prevede che il rofecoxib inibisca
i citocromi P450 2C9, 2C19, 2D6 e 2E1.
Effetti di altri farmaci sulla farmacocinetica del
rofecoxib
La principale via metabolica del rofecoxib è la
riduzione acis- etrans-diidrorofecoxib (come
idrossiacidi). In assenza di potenti induttori del citocromo P450
(CYP), il metabolismo catalizzato dal CYP non è la via
metabolica dominante del rofecoxib.
�
Comunque, la somministrazione contemporanea di rofecoxib con
la rifampicina, un potente induttore degli enzimi CYP, ha
prodotto una riduzione di circa il 50% delle concentrazioni
plasmatiche del rofecoxib. Pertanto, quando il rofecoxib viene
somministrato contemporaneamente a un potente induttore del
metabolismo epatico, deve essere considerato l’uso del
dosaggio più alto di rofecoxib raccomandato per ciascuna
indicazione .
La somministrazione di ketoconazolo (un potente inibitore del
CYP3A4)� non ha alterato la farmacocinetica plasmatica del
rofecoxib. La cimetidina e gli antiacidi non hanno effetti
clinicamente importanti sulla farmacocinetica del rofecoxib.
�
Gravidanza
L’uso del rofecoxib, come quello di altri farmaci noti
per inibire la COX-2 non è raccomandato nelle donne che
intendono affrontare una gravidanza (vedere 5.1
‘Proprietà farmacodinamiche’).
L’uso del rofecoxib è controindicato
nell’ultimo trimestre di gravidanza in quanto, come con
altri farmaci noti per inibire la sintesi delle prostaglandine,
può causare inerzia uterina e chiusura prematura del dotto
arterioso (vedere 4.3 ‘Controindicazioni’).
Non vi sono studi clinici adeguati e ben controllati
sull’uso del rofecoxib nella donna in gravidanza; di
conseguenza il rofecoxib non deve essere utilizzato nei primi due
trimestri di gravidanza a meno che il beneficio potenziale per la
paziente giustifichi il potenziale rischio per il feto (vedere
5.3 ‘Dati preclinici di sicurezza’).
Madri in allattamento
Non è noto se il rofecoxib venga escreto nel latte
umano. Il rofecoxib viene escreto nel latte di ratto. Donne che
assumono il rofecoxib non devono allattare. (Vedere 4.3
‘Controindicazioni’ e 5.3 ‘Dati preclinici di
sicurezza’.)
�
Pazienti che riportano capogiro, vertigini o sonnolenza quando
assumono il rofecoxib devono astenersi dal guidare o usare
macchinari.
�
Negli studi clinici, il rofecoxib è stato oggetto di
valutazione sulla sicurezza in circa 11.800 individui.
Sono stati trattati con rofecoxib circa 1.200 pazienti in
studi clinici sull’analgesia. I seguenti effetti
indesiderati correlati al farmaco sono stati riportati negli
studi clinici sull’analgesia nei pazienti trattati con
rofecoxib 50 mg o 25 mg per periodi da 1 a 5 giorni con
un’incidenza maggiore dell’1% e superiore rispetto al
placebo: capogiro, diarrea, diaforesi, dispepsia.
Sono stati trattati con rofecoxib circa 9.800 pazienti in
studi clinici sulle osteoartriti ed artrite reumatoide. I
seguenti effetti indesiderati correlati al farmaco sono stati
riportati con un’incidenza superiore a quella del placebo
in pazienti trattati con rofecoxib 12,5 mg e 25 mg per periodi
fino a sei mesi in questi studi clinici o nell’ esperienza
post-marketing.
[Comuni (≥1/100, <1/10) Non comuni (≥1/1000,
<1/100) Rari (≥1/10.000, <1/1000 ) Molto rari
(<1/10.000) e casi isolati]
Organismo in toto/sito aspecifico:
Comuni: edema/ritenzione di liquidi, dolore addominale,
capogiro.
Non comuni: astenia/faticabilità, distensione
addominale, dolore toracico
Molto rari: reazioni di ipersensibilità, inclusi
angioedema, orticaria e reazioni anafilattiche/anafilattoidi.
Sangue e sistema linfatico:
Comuni: diminuzione dell’ematocrito
Non comuni: diminuzione dei livelli di emoglobina,
diminuzione del numero degli eritrociti, diminuzione del numero
dei leucociti.
Molto rari: trombocitopenia
Apparato cardiovascolare:
Comuni: ipertensione.
Molto rari: insufficienza cardiaca congestizia.
Casi isolati: infarto del miocardio (non è stata
stabilita una relazione causale).
Apparato digerente:
Comuni: pirosi gastrica, disturbi epigastrici, diarrea,
nausea, dispepsia.
Non comuni: stipsi, ulcera orale, vomito, sintomi
digestivi connessi alla presenza di gas, reflusso acido.
Rari:ulcere peptiche, perforazione e sanguinamento
gastrointestinale (principalmente negli anziani), gastrite.
Sistema epatobiliare:
Comuni: aumento della alanina aminotrasferasi, aumento
della aspartato aminotrasferasi.
Non comuni: aumento della fosfatasi alcalina.
Casi isolati: epatotossicità inclusi� epatite ed
ittero.
Occhi, orecchie, naso e gola:
Non comuni: tinnito.
Molto rari: visione offuscata.
Metabolismo e nutrizione:
Non comuni: aumento ponderale.
Apparato muscoloscheletrico:
Non comuni: crampi muscolari.
Sistema nervoso:
Comuni: cefalea.
Non comuni: insonnia, sonnolenza, vertigini.
Molto rari: parestesie.
Casi isolati: meningite asettica.
Disturbi psichiatrici:
Non comuni: depressione, diminuzione della acutezza
mentale.
Molto rari: confusione, allucinazioni
Apparato respiratorio:
Non comuni: dispnea.
Molto rari: broncospasmo.
Urogenitali:
Non comuni: incremento dell’azoto ureico [BUN],
aumento della creatinina sierica, proteinuria.
Molto rari: alterazione della funzione renale, inclusa
l’insufficienza renale, usualmente reversibile dopo
sospensione della terapia (vedere: 4.4 ‘Avvertenze speciali
e opportune precauzioni d’impiego’).
Cute ed annessi cutanei:
Comuni: prurito.
Non comuni: rash, dermatite atopica.
Molto rari: alopecia
Casi isolati: reazioni avverse mucocutanee e reazioni
cutanee gravi inclusa la sindrome di Stevens-Johnson.
Negli studi clinici, il profilo degli effetti indesiderati
è stato simile nei pazienti trattati con il rofecoxib per
un anno o più.
I seguenti effetti indesiderati seri sono stati riportati in
associazione all’uso di FANS e non possono essere esclusi
per il rofecoxib: nefrotossicità inclusa la nefrite
interstiziale e la� sindrome nefrosica ed epatotossicità
compresa l’insufficienza epatica.
�
Negli studi clinici, la somministrazione di dosi singole di
rofecoxib fino a 1.000 mg e di dosi multiple sino a 250 mg/die
per 14 giorni non ha comportato una tossicità
significativa.
In caso di sovradosaggio, è ragionevole adottare le
comuni misure di supporto, ad esempio rimuovere dal tratto GI
materiale non assorbito, monitorare clinicamente il paziente ed
istituire, se necessario, una terapia di supporto.
Il rofecoxib non è dializzabile mediante emodialisi;
non è noto se il rofecoxib sia dializzabile tramite
dialisi peritoneale.
�
Gruppo farmacoterapeutico: farmaci
antiinfiammatori/antireumatici, non-steroidei, coxib
Codice ATC: MO1 AH02
Il rofecoxib� è un potente inibitore selettivo della
cicloossigenasi 2 (COX-2) attivo per via orale entro il range di
dosaggio clinico. La cicloossigenasi è responsabile della
produzione delle prostaglandine. Sono state identificate due
isoforme, la COX-1 e la COX-2. La COX-1 è costitutivamente
espressa in alcuni tessuti che comprendono lo stomaco,
l’intestino, i reni e le piastrine; la COX-2 è�
espressa in modo costitutivo in un numero limitato di tessuti,
che comprendono il cervello, il rene e l’apparato
riproduttivo. L’evidenza� suggerisce che la COX-2 svolge un
ruolo nell’ovulazione, nell’impianto
dell’embrione, nella chiusura del dotto arterioso e in
alcune funzioni del sistema nervoso centrale (induzione della
febbre, percezione del dolore, funzione cognitiva). La COX-2
può svolgere un ruolo nella cicatrizzazione delle ulcere
negli animali da esperimento mentre nell’uomo, sebbene la
COX-2 sia stata identificata nei tessuti circostanti le ulcere
gastriche, la sua rilevanza nella cicatrizzazione delle stesse
non è stata stabilita. E’ stato dimostrato che la
COX-2 è l’isoforma dell’enzima che viene
indotta dagli stimoli proinfiammatori ed è stato
ipotizzato che sia responsabile principalmente della sintesi dei
mediatori prostanoidi del dolore, dell’infiammazione e
della febbre. Nell’uomo, con qualsiasi dosaggio di
rofecoxib, non è stata documentata un’inibizione
statisticamente significativa della COX-1. Sulla base di dati
in vitro,durante la somministrazione cronica del rofecoxib
a dosi > di 250 mg al giorno, potrebbe verificarsi
l’inibizione della COX-1.
Gli effetti antiinfiammatori del rofecoxib sono stati
dimostrati in modelli animali standard utilizzati per la
valutazione dei FANS.
Negli studi di farmacologia clinica il rofecoxib, rispetto al
placebo, ha determinato una� inibizione dose-dipendente della
COX-2 di circa il 70% a dosaggi giornalieri di 12,5 mg e 25 mg,�
e di circa il 95% al dosaggio giornaliero di 375 mg o dopo una
dose singola di 1000 mg. Non si è verificata
l’inibizione dose-dipendente della COX-1 rispetto al
placebo. Il rofecoxib non ha inibito la sintesi gastrica delle
prostaglandine e non ha avuto effetto sulla funzione
piastrinica.
Un ampio studio clinico (circa 8000 pazienti) su pazienti con
artrite reumatoide ha confrontato la sicurezza a lungo termine di
rofecoxib 50 mg in monosomministrazione giornaliera (due volte la
dose massima raccomandata per l’uso cronico) e naproxene
500 mg due volte al giorno. Il tasso di eventi avversi seri
cardiovascolari di natura tromboembolica è risultato
significativamente minore nei pazienti trattati con naproxene
rispetto ai pazienti trattati con rofecoxib: 0,70 eventi per 100
pazienti/anni rispetto a 1,67 eventi per 100 pazienti/anni. La
differenza nell’attività antipiastrinica fra alcuni
FANS inibitori della COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2
può avere significato clinico nei pazienti a rischio di
eventi tromboembolici.
Negli studi clinici, rofecoxib ha alleviato il dolore in
modelli di analgesia acuta nel dolore dentale post-operatorio,
nel dolore post-chirurgico in ortopedia e nella dismenorrea
primaria. L’inizio della analgesia con dose singola di
rofecoxib da 50 mg si è verificato entro 45 minuti ed
è proseguito fino ad un massimo di 24 ore dopo la
somministrazione. Rofecoxib è stato efficace
nell’alleviare il dolore post-chirurgico in ortopedia ed il
dolore da dismenorrea primaria ad un dosaggio di 25-50 mg/die
dopo dose iniziale di 50 mg in studi clinici a dose multipla di
durata fino a 5 giorni. Nello studio sul dolore ortopedico
post-chirurgico, che ha valutato il dolore da moderato a grave�
dopo interventi chirurgici importanti (protesi totale del
ginocchio o protesi dell’anca) e ha arruolato un totale di
218 pazienti, il 20% dei quali con dolore grave prima della
terapia, l’uso di rofecoxib ha ridotto significativamente
l’uso dei narcotici rispetto al placebo. Rofecoxib non
è stato studiato in un modello di dolore viscerale puro o
negli interventi importanti di chirurgia toracica o
addominale.
In una analisi combinata, predefinita, di due studi
endoscopici di 24 settimane in pazienti con osteoartrosi, le
percentuali dei pazienti con ulcerazione gastroduodenale
identificata endoscopicamente sono risultate simili tra placebo e
rofecoxib 25 mg e 50 mg/die a 12 settimane. In ognuno di questi
studi, l’incidenza cumulativa di ulcere gastroduodenali
è stata significativamente inferiore durante 12 e 24
settimane nei pazienti trattati con il rofecoxib rispetto ai
pazienti trattati con ibuprofene 2400 mg/die.
In una analisi combinata, predefinita di otto studi clinici,
l’incidenza cumulativa di SUP accertati del tratto GI
superiore� in pazienti trattati con il rofecoxib è
risultata significativamente inferiore rispetto a quella
cumulativa combinata osservata in pazienti trattati con FANS di
confronto (diclofenac 50 mg tre volte al giorno, ibuprofene 800
mg tre volte al giorno e nabumetone 1500 mg al giorno. Questi
risultati sono stati influenzati principalmente
dall’esperienza con ibuprofene 800 mg tre volte al giorno).
Al dosaggio di 50 mg l’incidenza di SUP è stata
numericamente superiore rispetto al dosaggio di 25 mg, rimanendo
comunque più bassa rispetto al rischio risultante dai dati
combinati relativi ai FANS usati in questi studi. Con il
rofecoxib le sospensioni per esperienze indesiderate del tratto
GI durante 12 mesi sono state più basse. Le incidenze di
un gruppo predefinito di eventi indesiderati del tratto GI
correlati al farmaco, sono state più basse con il
rofecoxib durante 12 mesi; questo effetto è stato maggiore
durante i primi 6 mesi.
Una riduzione simile nell’incidenza delle SUP è
stata osservata nell’ampio studio clinico (circa 8.000
pazienti) condotto in pazienti con artrite reumatoide. I pazienti
che richiedevano la somministrazione di acido acetilsalicilico
per la profilassi cardiovascolare sono stati esclusi dallo
studio. L’uso di rofecoxib 50 mg in monosomministrazione
giornaliera (due volte la dose massima raccomandata per uso
cronico) rispetto a naprossene 500 mg due volte al giorno
è stato associato con diminuzioni significative
dell’incidenza di eventi gastrointestinali: SUP (2,08
eventi per 100 pazienti/annivs 4,49 eventi per 100
pazienti/anni), SUP complicate (0,59 per 100 pazienti/anni vs
1,37 per 100 pazienti/anni) e sanguinamenti del tratto
gastrointestinale superiore od inferiore (1,15 per 100
pazienti/anni vs 3,04 per 100 pazienti/anni).
�
Assorbimento
Il rofecoxib somministrato per via orale viene ben assorbito
ai dosaggi raccomandati di 25 e 50 mg. La biodisponibilità
media dopo somministrazione orale è di circa il 93%. Dopo
la somministrazione di 25 mg una volta al giorno fino allo stato
stazionario, la concentrazione plasmatica di picco
(Cmax geometrica media=0,305 mg/ml) è stata
osservata a circa 2-4 ore (Tmax) dopo la
somministrazione in adulti a digiuno. L’area media
sottostante la curva geometrica (AUC24hr) è
stata di 3,87 mg·hr/ml.
L’assunzione concomitante di cibo non modifica la
farmacocinetica del rofecoxib.
Distribuzione
Il rofecoxib è legato per circa l’85% alle
proteine plasmatiche umane a concentrazioni comprese tra� 0,05 e
25 mg/ml. Nell’uomo il volume di distribuzione
(Vdss) è di circa� 100 litri
(approssimativamente 1,55 l/kg).
Il rofecoxib attraversa la placenta nel ratto e nel coniglio,
e la barriera ematoencefalica nel ratto.
Metabolismo
Il rofecoxib è ampiamente metabolizzato e circa
l’1% di una dose è stata ritrovata nelle urine come
farmaco originario. La via metabolica principale è la
riduzione epatica con produzione dicis- e
trans-diidro rofecoxib (come idrossiacidi), piuttosto che
l’ossidazione da parte degli enzimi del citocromo P450
(CYP).
Nell’uomo sono stati identificati 6 metaboliti. I
metaboliti principali eranocis- etrans-diidro
rofecoxib (come idrossiacidi), che rendevano conto di circa il
56% della radioattività rilevata nelle urine, ed il
metabolita 5-idrossi-glucuronide, che rendeva conto di un
ulteriore 9%. Questi principali metaboliti o non hanno mostrato
attività misurabile come inibitori della cicloossigenasi o
hanno mostrato una debole attività come inibitori della
COX-2.
Eliminazione
Dopo la somministrazione a soggetti sani di una dose orale di
125 mg di rofecoxib radiomarcato, il 72% della
radioattività è stato rilevato nelle urine ed il
14% nelle feci.
L’eliminazione del rofecoxib si verifica quasi
esclusivamente sotto forma di metabolita per via renale. Le
concentrazioni di rofecoxib allo stato stazionario vengono
raggiunte entro 4 giorni con la monosomministrazione giornaliera
di 25 mg, con un tasso di accumulo di circa 1,7, corrispondente
ad una emivita di accumulo di ~17 ore. Si stima che la clearance
plasmatica sia approssimativamente 120 ml/min per una dose di 25
mg.
Caratteristiche dei pazienti
Anziani: nell’anziano (65 anni di età ed
oltre) la farmacocinetica è simile a quella del giovane.
Nell’anziano, rispetto al giovane, l’esposizione
sistemica è maggiore di circa il� 30%.
�
Sesso: la farmacocinetica del rofecoxib è simile
negli uomini e nelle donne.
Insufficienza epatica: nei pazienti cirrotici con lieve
insufficienza epatica (punteggio di Child-Pugh 5-6) la
somministrazione di una dose singola di rofecoxib da 25 mg ha
determinato una AUC media simile a quella dei soggetti sani a cui
è stata somministrata la stessa dose. Nei pazienti con
insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7-9)
l’AUC media è stata approssimativamente più
elevata del 69%, rispetto ai soggetti sani a cui è stata
somministrata la stessa dose. Non ci sono dati clinici o
farmacocinetici nei pazienti con grave insufficienza epatica
(punteggio di Child-Pugh > 9). (vedere� 4.3
‘Controindicazioni’).
Insufficienza renale: la farmacocinetica di una singola
dose di 50 mg di rofecoxib nei pazienti con malattia renale
all’ultimo stadio in emodialisi non è stata
significativamente diversa da quella dei soggetti sani.
L’emodialisi ha contribuito all’eliminazione in
maniera trascurabile (clearance dialitica ~ 40 ml/min). (vedere
4.3’ Controindicazioni’ e 4.4 ‘Avvertenze
speciali e opportune precauzioni d'impiego’).
Pazienti pediatrici: la farmacocinetica del rofecoxib
nei pazienti pediatrici non è stata studiata.
�
Negli studi preclinici, è stato dimostrato che il
rofecoxib non è genotossico, mutagenico o cancerogeno.
In uno studio di tossicità cronica nel ratto, basato
sull’esposizione sistemica, il rofecoxib ha provocato
ulcere intestinali a dosaggi comparabili e lievementi superiori
al dosaggio terapeutico cronico per l’osteoartrite per
l’uomo. Nel ratto, dopo esposizioni diverse volte superiori
rispetto al livello terapeutico per l’uomo, sono state
indotte la basofilia tubulare renale e, dopo esposizioni
più elevate, necrosi della papilla renale. Anche nel cane,
dopo elevate esposizioni, sono state osservate alterazioni renali
e gastrointestinali.
Studi di tossicità sulla riproduzione hanno mostrato
che il rofecoxib (al dosaggio <1 volta� la dose giornaliera
raccomandata nell’uomo basata sull’esposizione
sistemica), ha ridotto la fertilità e la sopravvivenza
embrio/fetale nel ratto. E’ stata anche osservata una
riduzione del diametro del dotto arterioso correlata al
trattamento che è noto essere associata ai FANS. Studi di
tossicità sulla riproduzione condotti nel ratto e nel
coniglio non hanno dimostrato evidenza di anomalie dello sviluppo
ad un dosaggio superiore a 50 mg/kg/die (nel ratto questo
rappresenta circa ~10 volte la dose giornaliera raccomandata
nell’uomo, sulla base dell’esposizione sistemica).
(vedere 4.3 ‘Controindicazioni’ e 4.6
‘Gravidanza e allattamento’.) Nel coniglio, tuttavia,
il profilo dei metaboliti non è stato determinato;
ciò quindi rende difficile stabilire la rilevanza clinica
di questo modello animale.
Dati provenienti da uno studio sull’allattamento
crociato hanno indicato una tossicità nei cuccioli,
probabilmente dovuta all’esposizione attraverso il latte
delle madri trattate. (vedere 4.6 ‘Gravidanza e
allattamento’.)
�
Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina,
idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica, magnesio stearato,
e E172 ferro ossido giallo.
�
Non applicabile.
�
24 mesi
�
Non vi sono precauzioni speciali per la conservazione.
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Blister in PVC opaco/alluminio in confezioni da 5, 6, 7, 10,
14, 15, 20 e 30 compresse
Blister in PVC opaco/alluminio (monodose) in confezioni da 50
e 500 compresse.
Flaconi in HDPE bianchi, rotondi, con chiusura bianca in
polipropilene non a prova di bambino, da 100 compresse.
E’possibile che non tutte le confezioni siano
commercializzate.
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Non vi sono speciali precauzioni.
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Via G. Fabbroni, 6 - 00191 Roma
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5 compresse da 25 mg��������� ������������� ���� ���� AIC
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30 compresse da 25 mg��������� ������������� ���� ���� AIC
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50 compresse da 25 mg in blister monodose�� ���� AIC
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500 compresse da 25 mg���� in blister monodose������ ���� AIC
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Ottobre 2002
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