Compressa film-rivestita: montelukast sodico 10,4 mg, pari a
10 mg di montelukast .
- [Vedi Indice]
MONTEGEN è indicato per il trattamento dell’asma
come terapia aggiuntiva in quei pazienti con asma persistente di
lieve/moderata entità che non sono adeguatamente
controllati con corticosteroidi per via inalatoria e nei quali
gli agonisti b-adrenergici a breve durata d’azione assunti
“al bisogno” forniscono un controllo clinico
inadeguato dell’asma.
MONTEGEN è anche indicato per la profilassi
dell’asma laddove la componente predominante è la
broncocostrizione indotta dall’esercizio.
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Il dosaggio per gli adulti dai 15 anni di età in su
è una compressa da 10 mg al giorno, assunta alla sera
prima di andare a letto.
Raccomandazioni generali - L’effetto terapeutico
di MONTEGEN sui parametri di controllo dell’asma si rende
evidente entro un giorno. MONTEGEN può essere assunto con
o senza cibo. Avvisare il paziente di continuare ad assumere
MONTEGEN anche quando l’asma è sotto controllo,
così come durante i periodi di peggioramento
dell’asma.
Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio negli anziani o
nei pazienti con insufficienza renale o con compromissione
lieve-moderata della funzionalità epatica. Il dosaggio
è lo stesso per i pazienti di entrambi i sessi.
Terapia con MONTEGEN in relazione ad altri trattamenti per
l’asma
MONTEGEN può essere aggiunto al regime terapeutico in
atto del paziente.
Terapia con agonisti b-adrenergici -
MONTEGEN può essere aggiunto al regime di trattamento dei
pazienti che non sono adeguatamente controllati con un agonista
b-adrenergico a breve durata d’azione usato “al
bisogno”. Quando si evidenzia una risposta clinica
(normalmente dopo la prima dose), il paziente può essere
in grado di ridurre l’uso “al bisogno”
dell’agonista b-adrenergico a breve durata
d’azione.
Corticosteroidi per via inalatoria - MONTEGEN
può essere usato come terapia aggiuntiva laddove altri
agenti, quali i corticosteroidi per via inalatoria forniscono un
controllo clinico inadeguato. Il MONTEGEN� non è una
terapia sostitutiva dei corticosteroidi per via inalatoria
(vedere sezione 4.4).
Sono disponibili compresse masticabili da 5 mg per bambini dai
6 ai 14 anni di età. Non ci sono dati sulla sicurezza e
l’efficacia in bambini di età inferiore a 6
anni.
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Ipersensibilità a qualsiasi componente del
prodotto.
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Avvisare il paziente di non usare le compresse di MONTEGEN per
il trattamento degli attacchi acuti di asma e di tenere a portata
di mano i farmaci appropriati di pronto intervento comunemente
usati in tali condizioni. Nel caso di un attacco acuto si deve
usare un agonista b-adrenergico per via inalatoria. Nel caso il
paziente abbia bisogno di più inalazioni di agonista
b-adrenergico rispetto al solito, deve rivolgersi al medico
curante non appena possibile.
MONTEGEN non deve essere usato in sostituzione della terapia
corticosteroidea per via inalatoria o per via orale.
Non ci sono dati che dimostrino che la dose orale di
corticosteroidi possa essere ridotta dalla concomitante
somministrazione di MONTEGEN.
In rari casi i pazienti in terapia con farmaci anti-asma che
includono il MONTEGEN possono manifestare una eosinofilia
sistemica, che talvolta si manifesta con le caratteristiche
cliniche della vasculite analoga a quella della sindrome di
Churg-Strauss, una condizione spesso trattata con la terapia
sistemica corticosteroidea. Questi casi in genere, ma non sempre,
sono stati associati con la riduzione o l’interruzione
della terapia orale con corticosteroidi. La possibilità
che gli antagonisti recettoriali dei leucotrieni possano essere
associati con la comparsa della sindrome di Churg-Strauss non
può essere esclusa nè stabilita. I medici devono
tenere sotto controllo i pazienti per la comparsa di eosinofilia,
rash di natura vasculitica, peggioramento dei sintomi polmonari,
complicanze cardiache e/o neuropatia. I pazienti che sviluppano
questi sintomi devono essere valutati e i loro regimi di
trattamento devono essere riconsiderati.
Nei pazienti asmatici sensibili all’aspirina, il
trattamento con MONTEGEN non modifica la necessità di
evitare l’assunzione di aspirina o altri farmaci
antinfiammatori non steroidei.
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MONTEGEN può essere somministrato con altri farmaci
comunemente impiegati nella profilassi e nel trattamento cronico
dell’asma. In studi di interazione farmacologica, il
dosaggio clinico raccomandato di montelukast non ha presentato
effetti clinicamente importanti sulla farmacocinetica dei
seguenti farmaci: teofillina, prednisone, prednisolone,
contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1),
terfenadina, digossina e warfarin.
L’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC)
di montelukast è risultata diminuita approssimativamente
del 40% nei soggetti in cui veniva somministrato
contemporaneamente fenobarbitale. Dato che montelukast viene
metabolizzato dal CYP 3A4, usare cautela, specie nei bambini,
qualora si somministri MONTEGEN in concomitanza ad induttori del
CYP 3A4, come la fenitoina, il fenobarbitale e la
rifampicina.
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In femmine gravide di coniglio e ratto, montelukast non ha
alterato la fertilità e la capacità riproduttiva,
né è stato teratogeno in seguito ad esposizioni
sistemiche rispettivamente di 24 e 69 volte l’esposizione
sistemica osservata con il dosaggio clinico previsto.
Nell’animale, montelukast attraversa la barriera placentare
e viene escreto con il latte materno. Dato che non ci sono studi
controllati su donne in gravidanza o durante
l’allattamento, MONTEGEN non deve essere usato in tali
circostanze, a meno che sia ritenuto chiaramente essenziale.
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Non si ritiene che MONTEGEN interferisca con la
capacità di guidare o con l’uso di macchinari.
Tuttavia, in casi molto rari, alcuni pazienti hanno riferito
sonnolenza.
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Gli effetti collaterali sono stati di solito lievi e
generalmente non hanno richiesto la interruzione della
terapia.
MONTEGEN in compresse film-rivestite da 10 mg è stato
valutato su circa 2600 pazienti adulti dai 15 anni di età
in su. In due studi clinici con disegno simile, controllati con
placebo, della durata di 12 settimane, il dolore addominale e la
cefalea sono stati gli unici eventi indesiderati considerati
correlati al farmaco, riportati nell’1% o più dei
pazienti trattati con MONTEGEN e con una incidenza maggiore
rispetto ai pazienti trattati con placebo. L’incidenza di
questi eventi non è stata significativamente differente
nei due gruppi di trattamento.
Sebbene una correlazione causale con montelukast non sia stata
dimostrata, vengono descritti di seguito gli eventi indesiderati
riportati nel corso degli studi clinici con un’incidenza
>1% e uguale o superiore a quella riportata con placebo
(% di pazienti trattati con montelukast, % nel gruppo placebo,
rispettivamente):
Organismo nella sua interezza:
astenia/faticabilità (1,8%, 1,2%),
febbre (1,5%, 0,9%),
dolore addominale (2,9%, 2,5%),
trauma (1,0%, 0,8%);
disturbi dell’apparato digerente:
diarrea (3,1%, 3,1%),
dispepsia (2,1%, 1,1%),
gastroenterite infettiva (1,5%, 0,5%),
odontalgia (1,7%, 1,0%);
neuropsichiatrici:
capogiro (1,9%, 1,4%),
cefalea (18,4%, 18,1%),
insonnia (1,3%, 1,3%);
disturbi del sistema respiratorio:
congestione nasale (1,6%, 1,3%),
tosse (2,7%, 2,4%),
influenza (4,2%, 3,9%);
disturbi della cute/annessi cutanei:
rash (1,6%, 1,2%).
Con il proseguimento della terapia in studi clinici fino a 2
anni su di un limitato numero di pazienti, il profilo degli
eventi indesiderati non si è modificato.
MONTEGEN in compresse masticabili da 5 mg è stato,
inoltre, valutato in circa 320 pazienti pediatrici di età
compresa tra 6 e 14 anni. In uno studio clinico controllato con
placebo, della durata di 8 settimane, la cefalea è stata
l’unico evento indesiderato considerato correlato al
farmaco, riportato in più dell’1% dei pazienti
trattati con MONTEGEN e con una incidenza maggiore rispetto ai
pazienti trattati con placebo. L’incidenza non è
stata significativamente differente tra i due gruppi di
trattamento.
Sebbene una correlazione causale con montelukast non sia stata
dimostrata, vengono descritti di seguito gli eventi indesiderati
riportati nel corso degli studi clinici in pazienti pediatrici
con un’incidenza >3% e superiore a quella
riportata con placebo (% di pazienti trattati con montelukast, %
nel gruppo placebo, rispettivamente):
Organismo nella sua interezza:
febbre (7,5%, 3,7%);
disturbi dell’apparato digerente:
diarrea (3,0%, 0,7%),
nausea (4,0%, 3,7%);
disturbi del sistema respiratorio:
influenza (8,5%, 4,4%),
faringite (13,9%, 12,6%),
sinusite (5,5%, 1,5%).
Con il proseguimento della terapia in studi clinici fino a 6
mesi su di un limitato numero di pazienti, il profilo degli
eventi indesiderati non si è modificato.
Con l’uso commerciale del farmaco sono stati riportati i
seguenti eventi indesiderati: astenia/faticabilità,�
capogiro, alterazione dell’attività onirica, inclusi
incubi, sonnolenza, insonnia, irritabilità, irrequietezza,
artralgia, diarrea, secchezza delle fauci, dispepsia, reazioni di
ipersensibilità (che includono anafilassi, angioedema,
orticaria, prurito, rash e, molto raramente, infiltrazione
epatica eosinofila),� malessere, mialgia, nausea e vomito.
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Nel topo e nel ratto, non si è verificato nessun
decesso in seguito ad una singola somministrazione per via orale
di montelukast sodico a dosaggi fino a 5000 mg/kg (15.000
mg/m2 e 30.000 mg/m2 rispettivamente nel
topo e nel ratto), la massima dose testata. Questa dose equivale
a 25.000 volte la dose giornaliera raccomandata nell’uomo
adulto (considerando un paziente adulto di 50 Kg).
Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento
del sovradosaggio con MONTEGEN. In studi sull’asma cronico,
MONTEGEN è stato somministrato ai pazienti a dosaggi fino
a 200 mg/die per 22 settimane ed in studi a breve termine fino a
900 mg/die per circa una settimana, senza eventi indesiderati�
clinicamente importanti.
Non è noto se montelukast sia dializzabile mediante
dialisi peritoneale o emodialisi.
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Codice ATC: R03D C03
I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4,
LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati
da varie cellule compresi mastcellule ed eosinofili. Questi
importanti mediatori dell’asma si legano ai recettori dei
cisteinil-leucotrieni (CysLT), rilevati nell’uomo nelle vie
respiratorie, e causano diversi effetti sulle vie respiratorie,
che comprendono broncocostrizione, secrezione mucosa,
permeabilità vascolare e reclutamento degli
eosinofili.
Montelukast è un composto attivo per via orale, che
presenta elevata affinità e selettività per il
recettore CysLT1. Negli studi clinici montelukast a
bassi dosaggi, come 5 mg, inibisce la broncocostrizione causata
dall’inalazione di LTD4. La broncodilatazione
è stata osservata entro due ore dalla somministrazione
orale. L’effetto broncodilatatore causato da un agonista
beta-adrenergico è stato additivo a quello prodotto da
montelukast. Il trattamento con MONTEGEN ha inibito sia la fase
precoce che tardiva della broncocostrizione causata
dall’esposizione all’antigene. MONTEGEN, rispetto al
placebo, ha diminuito gli eosinofili nel circolo periferico sia
nei pazienti adulti che pediatrici. In uno studio separato, il
trattamento con MONTEGEN ha significativamente ridotto gli
eosinofili delle vie respiratorie (come risultato
dall’esame dell’espettorato) e nel sangue periferico,
durante il miglioramento del controllo clinico
dell’asma.
In studi sull’adultovs placebo, è stato
dimostrato che MONTEGEN, 10 mg una volta al giorno, migliora la
VEF1 al mattino (variazioni dal basale 10,4%vs
2,7%), il picco di flusso espiratorio (PEFR) antimeridiano
(variazioni dal basale 24,5 l/minvs 3,3 l/min), e
diminuisce significativamente l’impiego totale di agonisti
b-adrenergici (variazioni dal basale -26,1%vs -4,6%). Il
miglioramento del punteggio dei sintomi diurni e notturni
riferito dal paziente è risultato significativamente
migliore rispetto a quello del gruppo placebo.
In studi sull’adulto è stato dimostrato che
MONTEGEN è in grado di fornire un effetto clinico additivo
a quello indotto dal corticosteroide per via inalatoria
(variazioni percentuali dal basale per beclometasone per via
inalatoria più montelukastvs beclometasone
rispettivamente della VEF1: 5,43%vs 1,04% e
dell’uso di agonisti b-adrenergici: -8,70%vs
-2,64%). E’ stato dimostrato che la risposta iniziale a
MONTEGEN è stata più rapida, rispetto al
beclometasone per via inalatoria (200 mg due volte al giorno,
somministrati mediante un apparecchio distanziatore), sebbene
durante l’intero periodo di studio di dodici settimane il
beclometasone abbia fornito un maggiore effetto medio (variazioni
percentuali dal basale per montelukastvs beclometasone
rispettivamente della VEF1: 7,49%vs 13,3% e
dell’uso di agonisti b-adrenergici: -28,28%vs
-43,89%). Comunque, un’alta percentuale di pazienti
trattati con SINGUALIR ha ottenuto una risposta clinica simile a
quella osservata con beclometasone (ad es., il 50% dei pazienti
trattati con beclometasone ha ottenuto un miglioramento della
VEF1 di circa l’11% o più rispetto al
basale, mentre circa il 42% dei pazienti trattati con MONTEGEN ha
ottenuto la stessa risposta).
In uno studio di 8 settimane su pazienti pediatrici, MONTEGEN,
5 mg una volta al giorno, rispetto al placebo ha migliorato
significativamente la funzione respiratoria (variazioni
percentuali dal basale della VEF1: 8,71%vs
4,16%; variazioni percentuali dal basale del PERF antimeridiano
27,9 l/minvs 17,8 l/min) ed ha ridotto l’uso
“al bisogno” di agonisti b-adrenergici (variazioni
dal basale -11,7%vs +8,2 %).
In uno studio di 12 settimane sull’adulto è stata
dimostrata una riduzione significativa della broncocostrizione
indotta dall’esercizio (BIE) (riduzione massima della
VEF1 22,33% per montelukastvs 32,40% per il
placebo; tempo di recupero del 5% della VEF1 al
basale: 44,22 minvs 60,64 min ). Questo effetto è
stato uniforme per tutta la durata di 12 settimane dello studio.
La riduzione della BIE è stata dimostrata anche in uno
studio a breve termine su pazienti pediatrici (riduzione massima
della VEF1: 18,27%vs 26,11%; tempo di recupero
del 5% della VEF1 al basale: 17,76 minvs 27,98
min). In entrambi gli studi l’effetto è stato
dimostrato alla fine dell’intervallo di dosaggio della
monosomministrazione giornaliera.
In pazienti asmatici sensibili all’aspirina, che
ricevevano un trattamento concomitante con corticosteroidi per
via inalatoria e/o per via orale, il trattamento con MONTEGEN,
rispetto al placebo, ha determinato un significativo
miglioramento del controllo dell’asma (variazioni
percentuali dal basale della VEF1: 8,55%vs
-1,74%; riduzione dell’uso totale di agonisti b-adrenergici
rispetto al basale: -27,78%vs 2,09%).
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Assorbimento
Montelukast è rapidamente assorbito dopo
somministrazione orale. Per le compresse da 10 mg film-rivestite,
il valore medio� della concentrazione plasmatica massima
(Cmax), nell’adulto viene raggiunto 3 ore
(Tmax) dopo somministrazione a digiuno. La
biodisponibilità media dopo somministrazione orale
è del 64%. Biodisponibilità e Cmax non
sono influenzate da un pastostandard. Sicurezza ed
efficacia sono state dimostrate in studi clinici dove le
compresse film-rivestite da 10 mg venivano somministrate
indipendentemente dalla programmazione dei tempi di assunzione
del cibo.
Per le compresse masticabili da 5 mg, la Cmax
nell’adulto viene raggiunta dopo 2 ore la somministrazione
a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione
orale è del 73% e diminuisce al 63% con un pasto
standard.
Distribuzione
Più del 99% di montelukast è legato alle
proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione di montelukast
allo stato di equilibrio è in media 8-11 litri. Studi sul�
ratto con montelukast radiomarcato indicano una distribuzione
minima attraverso la barriera ematoencefalica. Inoltre, 24 ore
dopo la somministrazione della dose, le concentrazioni di
sostanza radiomarcata sono risultate minime in tutti gli altri
tessuti.
Biotrasformazione
Montelukast è ampiamente metabolizzato. In studi
effettuati con dosaggi terapeutici, la concentrazione plasmatica
dei metaboliti di montelukast non era rilevabile allo stato di
equilibrio sia nell’adulto che nel bambino.
Studiin vitro che hanno impiegato microsomi epatici
umani, indicano che i citocromi P450 3A4, 2A6 e 2C9 sono
coinvolti nel metabolismo di montelukast. Sulla base di ulteriori
risultatiin vitro su microsomi epatici umani,
montelukast, a� concentrazioni plasmatiche terapeutiche,
non inibisce i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 o 2D6. Il
contributo dei metaboliti nell’effetto terapeutico di
montelukast è minimo.
Eliminazione
Nell’adulto sano, laclerance plasmatica di
montelukast è in media di 45 ml/min. Dopo somministrazione
orale di una dose di montelukast radiomarcato, l’86% della
radioattività è stata rilevata all’esame
delle feci, effettuato per cinque giorni, e meno dello 0,2%
è stata rilevata nelle urine. Questi dati insieme a quelli
relativi alla biodisponibilità di montelukast dopo
somministrazione orale, indicano che montelukast ed i suoi
metaboliti vengono escreti quasi esclusivamente attraverso la
bile.
Caratteristiche dei pazienti
Non è necessario nessun aggiustamento del dosaggio
negli anziani o in quelli con insufficienza epatica
lieve-moderata. Non sono stati condotti studi su pazienti con
insufficienza renale. Poiché montelukast ed i suoi
metaboliti� vengono eliminati principalmente per via biliare non
è prevista la necessità di aggiustamenti del
dosaggio in pazienti con insufficienza renale. Non ci sono dati
di farmacocinetica con montelukast in pazienti con insufficienza
epatica severa (punteggio di Child-Pugh >9).
A dosaggi elevati di montelukast (20 - 60 volte la dose
raccomandata nell’uomo) è stata osservata una
riduzione della concentrazione plasmatica di teofillina. Questo
effetto non è stato osservato al dosaggio raccomandato di
10 mg una volta al giorno.
�
Negli studi di tossicologia sull’animale sono state
osservate alterazioni di natura lieve e transitoria dei livelli
sierici di SGPT (ALT), glucosio, fosforo e trigliceridi. I segni
di tossicità nell’animale erano: aumento della
salivazione, sintomi gastrointestinali, perdita di feci e
squilibrio elettrolitico. Questi si sono verificati a dosaggi che
fornivano un’esposizione sistemica >17 volte quella
osservata con il dosaggio clinico. Nella scimmia gli effetti
indesiderati sono comparsi a partire da dosaggi di 150 mg/kg/die
(>232 volte l’esposizione sistemica osservata con il
dosaggio clinico). In studi su animali montelukast non ha
alterato la fertilità e la capacità riproduttiva ad
un’esposizione sistemica 24 volte superiore a quella
osservata con il dosaggio clinico. Nello studio sulla
fertilità su femmine di ratto, a dosaggi di 200 mg/kg/die
(>69 volte l’esposizione sistemica osservata con il
dosaggio clinico) è stata osservata una lieve riduzione
del peso ponderale dei neonati. In studi sul coniglio è
stata osservata un’incidenza più elevata di
ossificazione incompleta rispetto al gruppo di controllo ad
un’esposizione sistemica 24 volte superiore a quella
osservata con il dosaggio clinico. Nel ratto non sono state
osservate anormalità.��
E’ stato visto che nel topo montelukast a dosaggi fino a
500 mg/kg/die (circa 200 volte l’esposizione sistemica
osservata con il dosaggio clinico) non ha determinato
fototossicità ai raggi UVA, UVB o allo spettro visibile
della luce.
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Nel roditore montelukast non è risultato né
mutageno neitest in vitro ed in vivo né oncogeno
nei testin vivo.
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Compressa film-rivestita da 10 mg
Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato (89,3 mg),
sodio croscarmelloso, idrossipropil cellulosa e magnesio
stearato.
Rivestimento: idrossipropilmetilcellulosa,
idrossipropilcellulosa, biossido di titanio (colorante E 171),
ossido ferrico rosso e ossido ferrico giallo (colorante E 172) e
cera carnauba.
Beige, quadrate a bordi stondati, film-rivestite, dimensioni
di 7,9 mm x 7,9 mm con 117 impresso su un lato.
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Nessuna
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2 anni.
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Conservare a temperatura al di sotto di 30° C al riparo
dall’umidità e da fonti luminose.
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28 Compresse film-rivestite da 10 mg
Confezionate in blister di alluminio/PVC/poliammide (4 blister
da 7 compresse con indicati i giorni della settimana).
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Nessuna particolare.
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ISTITUTO GENTILI S.p.A.
Via Mazzini, 112 – 56125 Pisa
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28 compresse film-rivestite da 10 mg������������ n.
034003018
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Agosto 1998
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Novembre 2001