Compressa masticabile: montelukast sodico 5,2 mg, pari a 5 mg di montelukast .

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Compressa masticabile (5mg)

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04.0�INFORMAZIONI CLINICHE

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MONTEGEN� è indicato per il trattamento dell’asma come terapia aggiuntiva in quei pazienti con asma persistente di lieve/moderata entità che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e nei quali gli agonisti b-adrenergici a breve durata d’azione assunti “al bisogno” forniscono un controllo clinico inadeguato dell’asma.

MONTEGEN è anche indicato per la profilassi dell’asma laddove la componente predominante è la broncocostrizione indotta dall’esercizio.

Non sono stati identificati problemi specifici riguardo la sicurezza, ma l’esperienza sulla popolazione pediatrica è limitata (vedere la sezione 4.8).

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Il dosaggio per i pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 14 anni è una compressa masticabile da 5 mg al giorno, assunta alla sera prima di andare a letto. Se assunto in corrispondenza di un pasto, MONTEGEN deve essere assunto o un’ora prima o due ore dopo il cibo. Entro questa fascia di età non è necessario nessun aggiustamento del dosaggio. La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici di età inferiore a 6 anni non sono state stabilite.

Raccomandazioni generali - L’effetto terapeutico di MONTEGEN sui parametri di controllo dell’asma si rende evidente entro un giorno. Avvisare il paziente di continuare ad assumere MONTEGEN anche quando l’asma è sotto controllo, così come durante i periodi di peggioramento dell’asma.

Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale o con compromissione lieve-moderata della funzionalità epatica. Il dosaggio è lo stesso per i pazienti di entrambi i sessi.

Terapia con MONTEGEN in relazione ad altri trattamenti per l’asma

MONTEGEN può essere aggiunto al regime terapeutico in atto del paziente.

Terapia con agonisti b-adrenergici - MONTEGEN può essere aggiunto al regime di trattamento dei pazienti che non sono adeguatamente controllati con un agonista b-adrenergico a breve durata d’azione usato “al bisogno”. Quando si evidenzia una risposta clinica (normalmente dopo la prima dose), il paziente può essere in grado di ridurre l’uso “al bisogno” dell’agonista b-adrenergico a breve durata d’azione.

Corticosteroidi per via inalatoria - MONTEGEN può essere usato come terapia aggiuntiva laddove altri agenti, quali i corticosteroidi per via inalatoria forniscono un controllo clinico inadeguato. Il MONTEGEN� non è una terapia sostitutiva dei corticosteroidi per via inalatoria (vedere sezione 4.4).

Sono disponibili compresse� da 10 mg per adulti dai 15 anni di età in su.

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04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità a qualsiasi componente del prodotto.

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04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Avvisare il paziente di non usare le compresse di MONTEGEN per il trattamento degli attacchi acuti di asma e di tenere a portata di mano i farmaci appropriati di pronto intervento comunemente usati in tali condizioni. Nel caso di un attacco acuto si deve usare un agonista b-adrenergico per via inalatoria. Nel caso il paziente abbia bisogno di più inalazioni di agonista b-adrenergico rispetto al solito, deve rivolgersi al medico curante non appena possibile.

MONTEGEN non deve essere usato in sostituzione della terapia corticosteroidea per via inalatoria o per via orale.

Non ci sono dati che dimostrino che la dose orale di corticosteroidi possa essere ridotta dalla concomitante somministrazione di MONTEGEN.

In rari casi i pazienti in terapia con farmaci anti-asma che includono il MONTEGEN possono manifestare una eosinofilia sistemica, che talvolta si manifesta con le caratteristiche cliniche della vasculite analoga a quella della sindrome di Churg-Strauss, una condizione spesso trattata con la terapia sistemica corticosteroidea. Questi casi in genere, ma non sempre, sono stati associati con la riduzione o l’interruzione della terapia orale con corticosteroidi. La possibilità che gli antagonisti recettoriali dei leucotrieni possano essere associati con la comparsa della sindrome di Churg-Strauss non può essere esclusa nè stabilita. I medici devono tenere sotto controllo i pazienti per la comparsa di eosinofilia, rash di natura vasculitica, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia. I pazienti che sviluppano questi sintomi devono essere valutati e i loro regimi di trattamento devono essere riconsiderati.

L’esperienza sulla popolazione pediatrica è limitata (vedere sezione 4.8).

Le compresse masticabili da 5 mg contengono aspartame che è una fonte di fenilalanina (0,842 mg di fenilalanina in una compressa masticabile da 5 mg).

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Interazioni

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MONTEGEN può essere somministrato con altri farmaci comunemente impiegati nella profilassi e nel trattamento cronico dell’asma. In studi di interazione farmacologica, il dosaggio clinico raccomandato di montelukast non ha presentato effetti clinicamente importanti sulla farmacocinetica dei seguenti farmaci: teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarin.

L’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) di montelukast è risultata diminuita approssimativamente del 40% nei soggetti in cui veniva somministrato contemporaneamente fenobarbitale. Dato che montelukast viene metabolizzato dal CYP 3A4, usare cautela, specie nei bambini, qualora si somministri MONTEGEN in concomitanza ad induttori del CYP 3A4, come la fenitoina, il fenobarbitale e la rifampicina.

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04.6 Gravidanza e allattamento

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In femmine gravide di coniglio e ratto, montelukast non ha alterato la fertilità e la capacità riproduttiva, né è stato teratogeno in seguito ad esposizioni sistemiche rispettivamente di 24 e 69 volte l’esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico previsto. Nell’animale, montelukast attraversa la barriera placentare e viene escreto con il latte materno. Dato che non ci sono studi controllati su donne in gravidanza o durante l’allattamento, MONTEGEN non deve essere usato in tali circostanze, a meno che sia ritenuto chiaramente essenziale.

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04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine

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Non si ritiene che MONTEGEN interferisca con la capacità di guidare o con l’uso di macchinari. Tuttavia, in casi molto rari, alcuni pazienti hanno riferito sonnolenza.

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04.8 Effetti indesiderati

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Gli effetti collaterali sono stati di solito lievi e generalmente non hanno richiesto la interruzione della terapia.

MONTEGEN in compresse film-rivestite da 10 mg è stato valutato su circa 2600 pazienti adulti dai 15 anni di età in su.

MONTEGEN in compresse masticabili da 5 mg è stato, inoltre, valutato in circa 320 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 14 anni. L’esperienza a lungo termine su questa popolazione è limitata a 121 pazienti. In uno studio clinico controllato con placebo, della durata di 8 settimane, la cefalea è stata l’unico evento indesiderato considerato correlato al farmaco, riportato in più dell’1% dei pazienti trattati con MONTEGEN e con una incidenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo. L’incidenza non è stata significativamente differente tra i due gruppi di trattamento.

Sebbene una correlazione causale con montelukast non sia stata dimostrata, vengono descritti di seguito gli eventi indesiderati riportati nel corso degli studi clinici in pazienti pediatrici con un’incidenza >3% e superiore a quella riportata con placebo (% di pazienti trattati con montelukast, % nel gruppo placebo, rispettivamente):

Organismo nella sua interezza:

febbre (7,5%, 3,7%);

disturbi dell’apparato digerente:

diarrea (3,0%, 0,7%),

nausea (4,0%, 3,7%);

disturbi del sistema respiratorio:

influenza (8,5%, 4,4%),

faringite (13,9%, 12,6%),

sinusite (5,5%, 1,5%).

Con il proseguimento della terapia in studi clinici fino a 6 mesi su di un limitato numero di pazienti, il profilo degli eventi indesiderati non si è modificato.

MONTEGEN in compresse film-rivestite da 10 mg è stato valutato su adulti dai 15 anni di età in su. In due studi clinici con disegno simile, controllati con placebo, della durata di 12 settimane, il dolore addominale e la cefalea sono stati gli unici eventi indesiderati considerati correlati al farmaco, riportati nell’1% o più dei pazienti trattati con MONTEGEN e con una incidenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo. L’incidenza di questi eventi non è stata significativamente differente nei due gruppi di trattamento.

Sebbene una correlazione causale con montelukast non sia stata dimostrata, vengono descritti di seguito gli eventi indesiderati riportati nel corso degli studi clinici con un’incidenza >1% e uguale o superiore a quella riportata con placebo (% di pazienti trattati con montelukast, % nel gruppo placebo, rispettivamente):

Organismo nella sua interezza:

astenia/faticabilità (1,8%, 1,2%),

febbre (1,5%, 0,9%),

dolore addominale (2,9%, 2,5%),

trauma (1,0%, 0,8%);

disturbi dell’apparato digerente:

diarrea (3,1%, 3,1%),

dispepsia (2,1%, 1,1%),

gastroenterite infettiva (1,5%, 0,5%),

odontalgia (1,7%, 1,0%);

neuropsichiatrici:

capogiro (1,9%, 1,4%),

cefalea (18,4%, 18,1%),

insonnia (1,3%, 1,3%);

disturbi del sistema respiratorio:

congestione nasale (1,6%, 1,3%),

tosse (2,7%, 2,4%),

influenza (4,2%, 3,9%);

disturbi della cute/annessi cutanei:

rash (1,6%, 1,2%).

Con il proseguimento della terapia in studi clinici fino a 2 anni su di un limitato numero di pazienti, il profilo degli eventi indesiderati non si è modificato.

Con l’uso commerciale del farmaco sono stati riportati i seguenti eventi indesiderati:

astenia/faticabilità,� capogiro, alterazione dell’attività onirica, inclusi incubi, sonnolenza, insonnia, irritabilità, irrequietezza, artralgia, diarrea, secchezza delle fauci,� dispepsia, reazioni di ipersensibilità (che includono anafilassi, angioedema, orticaria, prurito,� rash e, molto raramente, infiltrazione epatica eosinofila),� malessere, mialgia, nausea e vomito.

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04.9 Sovradosaggio

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Nel topo e nel ratto, non si è verificato nessun decesso in seguito ad una singola somministrazione per via orale di montelukast sodico a dosaggi fino a 5000 mg/kg (15.000 mg/m² e 30.000 mg/m² rispettivamente nel topo e nel ratto), la massima dose testata. Questa dose equivale a 25.000 volte la dose giornaliera raccomandata nell’uomo adulto (considerando un paziente adulto di 50 Kg).

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con MONTEGEN. In studi sull’asma cronico, MONTEGEN è stato somministrato ai pazienti a dosaggi fino a 200 mg/die per 22 settimane ed in studi a breve termine fino a 900 mg/die per circa una settimana, senza eventi indesiderati� clinicamente importanti.

Non è noto se montelukast sia dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

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05.0�PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

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05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Codice ATC: R03D C03

I cisteinil-leucotrieni (LTC₄, LTD₄, LTE₄) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da varie cellule compresi mastcellule ed eosinofili. Questi importanti mediatori dell’asma si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT), rilevati nell’uomo nelle vie respiratorie, e causano diversi effetti sulle vie respiratorie, che comprendono broncocostrizione, secrezione mucosa, permeabilità vascolare e reclutamento degli eosinofili.

Montelukast è un composto attivo per via orale, che presenta elevata affinità e selettività per il recettore CysLT₁. Negli studi clinici montelukast a bassi dosaggi, come 5 mg, inibisce la broncocostrizione causata dall’inalazione di LTD₄. La broncodilatazione è stata osservata entro due ore dalla somministrazione orale. L’effetto broncodilatatore causato da un agonista beta-adrenergico è stato additivo a quello prodotto da montelukast. Il trattamento con MONTEGEN ha inibito sia la fase precoce che tardiva della broncocostrizione causata dall’esposizione all’antigene. MONTEGEN, rispetto al placebo, ha diminuito gli eosinofili nel circolo periferico sia nei pazienti adulti che pediatrici. In uno studio separato, il trattamento con MONTEGEN ha significativamente ridotto gli eosinofili delle vie respiratorie (come risultato dall’esame dell’espettorato) e nel sangue periferico, durante il miglioramento del controllo clinico dell’asma.

In studi sull’adultovs placebo, è stato dimostrato che MONTEGEN, 10 mg una volta al giorno, migliora la VEF₁ al mattino (variazioni dal basale 10,4%vs 2,7%), il picco di flusso espiratorio (PEFR) anitimeridiano (variazioni dal basale 24,5 l/minvs 3,3 l/min), e diminuisce significativamente l’impiego totale di agonisti b-adrenergici (variazioni dal basale -26,1%vs -4,6%). Il miglioramento del punteggio dei sintomi diurni e notturni riferito dal paziente è risultato significativamente migliore rispetto a quello del gruppo placebo.

In studi sull’adulto è stato dimostrato che MONTEGEN è in grado di fornire un effetto clinico additivo a quello indotto dal corticosteroide per via inalatoria (variazioni percentuali dal basale per beclometasone per via inalatoria più montelukastvs beclometasone rispettivamente della VEF₁: 5,43%vs 1,04% e dell’uso di agonisti b-adrenergici: -8,70%vs -2,64%). E’ stato dimostrato che la risposta iniziale a MONTEGEN è stata più rapida, rispetto al beclometasone per via inalatoria (200 mg due volte al giorno, somministrati mediante un apparecchio distanziatore), sebbene durante l’intero periodo di studio di dodici settimane il beclometasone abbia fornito un maggiore effetto medio (variazioni percentuali dal basale per montelukastvs beclometasone rispettivamente della VEF₁: 7,49%vs 13,3% e dell’uso di agonisti b-adrenergici: -28,28%vs -43,89%). Comunque, un’alta percentuale di pazienti trattati con SINGUALIR ha ottenuto una risposta clinica simile a quella osservata con beclometasone (ad es., il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha ottenuto un miglioramento della VEF₁ di circa l’11% o più rispetto al basale, mentre circa il 42% dei pazienti trattati con MONTEGEN ha ottenuto la stessa risposta).

In uno studio di 8 settimane su pazienti pediatrici, MONTEGEN, 5 mg una volta al giorno, rispetto al placebo ha migliorato significativamente la funzione respiratoria (variazioni percentuali dal basale della VEF₁: 8,71%vs 4,16%; variazioni percentuali dal basale del PERF antimeridiano 27,9 l/minvs 17,8 l/min) ed ha ridotto l’uso “al bisogno” di agonisti b-adrenergici (variazioni dal basale -11,7%vs +8,2 %).

In uno studio di 12 settimane sull’adulto è stata dimostrata una riduzione significativa della broncocostrizione indotta dall’esercizio (BIE) (riduzione massima della VEF₁ 22,33% per montelukastvs 32,40% per il placebo; tempo di recupero del 5% della VEF₁ al basale: 44,22 minvs 60,64 min ). Questo effetto è stato uniforme per tutta la durata di 12 settimane dello studio. La riduzione della BIE è stata dimostrata anche in uno studio a breve termine su pazienti pediatrici (riduzione massima della VEF₁: 18,27%vs 26,11%; tempo di recupero del 5% della VEF₁ al basale: 17,76 minvs 27,98 min). In entrambi gli studi l’effetto è stato dimostrato alla fine dell’intervallo di dosaggio della monosomministrazione giornaliera.

In pazienti asmatici sensibili all’aspirina, che ricevevano un trattamento concomitante con corticosteroidi per via inalatoria e/o per via orale, il trattamento con MONTEGEN, rispetto al placebo, ha determinato un significativo miglioramento del controllo dell’asma (variazioni percentuali dal basale della VEF₁: 8,55%vs -1,74%; riduzione dell’uso totale di agonisti b-adrenergici rispetto al basale: -27,78%vs 2,09%).

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05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Montelukast è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Per le compresse da 10 mg film-rivestite, il valore medio� della concentrazione plasmatica massima (C_max), nell’adulto viene raggiunto 3 ore (T_max) dopo somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 64%. Biodisponibilità e C_max non sono influenzate da un pastostandard. Sicurezza ed efficacia sono state dimostrate in studi clinici dove le compresse film-rivestite da 10 mg venivano somministrate indipendentemente dalla programmazione dei tempi di assunzione del cibo.

Per le compresse masticabili da 5 mg, la C_max nell’adulto viene raggiunta dopo 2 ore la somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 73% e diminuisce al 63% con un pasto standard.

Distribuzione

Più del 99% di montelukast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione di montelukast allo stato di equilibrio è in media 8-11 litri. Studi sul� ratto con montelukast radiomarcato indicano una distribuzione minima attraverso la barriera ematoencefalica. Inoltre, 24 ore dopo la somministrazione della dose, le concentrazioni di sostanza radiomarcata sono risultate minime in tutti gli altri tessuti.

Biotrasformazione

Montelukast è ampiamente metabolizzato. In studi effettuati con dosaggi terapeutici, la concentrazione plasmatica dei metaboliti di montelukast non era rilevabile allo stato di equilibrio sia nell’adulto che nel bambino.

Studiin vitro che hanno impiegato microsomi epatici umani, indicano che i citocromi P450 3A4, 2A6 e 2C9 sono coinvolti nel metabolismo di montelukast. Sulla base di ulteriori risultatiin vitro su microsomi epatici umani, montelukast, a� concentrazioni plasmatiche terapeutiche, non inibisce i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 o 2D6. Il contributo dei metaboliti nell’effetto terapeutico di montelukast è minimo.

Eliminazione

Nell’adulto sano, laclerance plasmatica di montelukast è in media di 45 ml/min. Dopo somministrazione orale di una dose di montelukast radiomarcato, l’86% della radioattività è stata rilevata all’esame delle feci, effettuato per cinque giorni, e meno dello 0,2% è stata rilevata nelle urine. Questi dati insieme a quelli relativi alla biodisponibilità di montelukast dopo somministrazione orale, indicano che montelukast ed i suoi metaboliti vengono escreti quasi esclusivamente attraverso la bile.

Caratteristiche dei pazienti

Non è necessario nessun aggiustamento del dosaggio negli anziani o in quelli con insufficienza epatica lieve-moderata. Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale. Poiché montelukast ed i suoi metaboliti� vengono eliminati principalmente per via biliare non è prevista la necessità di aggiustamenti del dosaggio in pazienti con insufficienza renale. Non ci sono dati di farmacocinetica con montelukast in pazienti con insufficienza epatica severa (punteggio di Child-Pugh >9).

A dosaggi elevati di montelukast (20 - 60 volte la dose raccomandata nell’uomo) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di teofillina. Questo effetto non è stato osservato al dosaggio raccomandato di 10 mg una volta al giorno.

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05.3 Dati preclinici sulla sicurezza

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Negli studi di tossicologia sull’animale sono state osservate alterazioni di natura lieve e transitoria dei livelli sierici di SGPT (ALT), glucosio, fosforo e trigliceridi. I segni di tossicità nell’animale erano: aumento della salivazione, sintomi gastrointestinali, perdita di feci e squilibrio elettrolitico. Questi si sono verificati a dosaggi che fornivano un’esposizione sistemica >17 volte quella osservata con il dosaggio clinico. Nella scimmia gli effetti indesiderati sono comparsi a partire da dosaggi di 150 mg/kg/die (>232 volte l’esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico). In studi su animali montelukast non ha alterato la fertilità e la capacità riproduttiva ad un’esposizione sistemica 24 volte superiore a quella osservata con il dosaggio clinico. Nello studio sulla fertilità su femmine di ratto, a dosaggi di 200 mg/kg/die (>69 volte l’esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico) è stata osservata una lieve riduzione del peso ponderale dei neonati. In studi sul coniglio è stata osservata un’incidenza più elevata di ossificazione incompleta rispetto al gruppo di controllo ad un’esposizione sistemica 24 volte superiore a quella osservata con il dosaggio clinico. Nel ratto non sono state osservate anormalità.��

E’ stato visto che nel topo montelukast a dosaggi fino a 500 mg/kg/die (circa 200 volte l’esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico) non ha determinato fototossicità ai raggi UVA, UVB o allo spettro visibile della luce.

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Nel roditore montelukast non è risultato né mutageno neitest in vitro ed in vivo né oncogeno nei testin vivo.

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06.1 Eccipienti

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Compressa masticabile da 5 mg

Mannitolo, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, ossido ferrico rosso (colorante E 172), sodio croscarmelloso, aroma di ciliegia, aspartame e magnesio stearato.

Rosa, rotonde, biconvesse, diametro di 9,5 mm, con 275 impresso su un lato.

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06.2 Incompatibilità

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Nessuna

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06.3 Periodo di stabilità

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2 anni.

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Conservare a temperatura al di sotto di 30° C al riparo dall’umidità e da fonti luminose.

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28 Compresse masticabili da 5 mg

Confezionate in blister di alluminio/PVC/poliammide (4 blister da 7 compresse con indicati i giorni della settimana).

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06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna particolare.

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07.0�TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

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ISTITUTO GENTILI S.p.A.

Via Mazzini, 112 - 56125 Pisa

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08.0�NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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28 compresse masticabili da 5 mg���������������� n. 034003020

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REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

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Agosto 1998

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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

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Novembre 2001

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