Una fiala da 2 ml contiene una soluzione iniettabile di tropisetron cloridrato pari a 2 mg di tropisetron.

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Soluzione per iniezione o infusione endovenosa.

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04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

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-� Trattamento della nausea e del vomito post-operatori.

-� Prevenzione della nausea e del vomito post-operatori in pazienti sottoposte a chirurgia ginecologica intra-addominale.

Per ottimizzare il rapporto beneficio-rischio, l’impiego deve essere limitato a pazienti con una storia pregressa di nausea e vomito post-operatori.

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NAVOBAN è consigliato ad una dose di 2 mg per via endovenosa sia sotto forma di infusione (diluita in una comune soluzione per infusione, come: soluzione fisiologica, Ringer, glucosio 5% o levulosio 5%) sia sotto forma di iniezione lenta (non meno di 30 secondi). Per la prevenzione della nausea e del vomito post-operatori, NAVOBAN deve essere somministrato poco prima dell’induzione dell’anestesia.

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04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Ipersensibilità al tropisetron, ad altri antagonisti dei recettori 5-HT₃ o ad altri componenti della formulazione. NAVOBAN non deve essere somministrato in gravidanza, a meno che l’intervento chirurgico non comprenda l'aborto terapeutico.

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04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Uso in soggetti a lenta metabolizzazione della sparteina/debrisochina

In pazienti appartenenti a questo gruppo (circa l’8% della popolazione caucasica), l’emivita di eliminazione di tropisetron è prolungata (4-5 volte maggiore che in individui a rapida metabolizzazione). Tuttavia, quando NAVOBAN è stato iniettato endovena a dosi fino a 40 mg due volte al giorno per un periodo di 7 giorni a volontari sani che si sapevano essere a lenta metabolizzazione, non si sono verificati eventi avversi gravi. Queste osservazioni indicano che, in pazienti con metabolizzazione lenta, la dose prevista di 2 mg non deve essere ridotta.

I pazienti a lenta metabolizzazione possono manifestare cefalea e stitichezza con maggiore probabilità dei pazienti a metabolizzazione rapida.

Uso in pazienti con funzionalità epatica o renale alterata

Nei pazienti con epatite acuta o steatosi epatica non si verifica alcuna variazione della farmacocinetica di tropisetron. Invece, in pazienti con cirrosi epatica o alterata funzionalità renale, si possono avere livelli plasmatici fino al 50% superiori a quelli riscontrati in volontari sani a rapida metabolizzazione della sparteina/debrisochina. Tuttavia, non è necessario ridurre la posologia in questi pazienti, quando si somministra la dose raccomandata di 2 mg.

Uso nei bambini

Attualmente non si hanno esperienze sull’impiego di NAVOBAN nella prevenzione e nel trattamento della nausea e del vomito post-operatori nei bambini.

Uso negli anziani

Non vi sono prove che i pazienti anziani richiedano dosi diverse o vadano incontro ad effetti collaterali diversi da quelli dei pazienti più giovani.

Uso in pazienti ipertesi

In pazienti con ipertensione non controllata si devono evitare dosi giornaliere superiori a 10 mg, poiché potrebbero provocare un ulteriore aumento della pressione arteriosa.

Uso in pazienti cardiopatici

Si deve porre attenzione nei pazienti con disturbi del ritmo cardiaco o della conduzione o sotto trattamento con antiaritmici o bloccanti ß-adrenergici, poiché per questi gruppi di pazienti si dispone di limitata esperienza nell'uso di NAVOBAN contemporaneamente ad anestetici.

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Interazioni - [Vedi Indice]

La somministrazione concomitante di tropisetron con rifampicina o con altri farmaci induttori degli enzimi epatici (ad esempio fenobarbital) determina una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di tropisetron e, quindi, richiede un aumento del dosaggio nei pazienti con metabolizzazione rapida (ma non nei soggetti con metabolizzazione lenta). Gli effetti degli inibitori dell’enzima citocromo P450, come la cimetidina, sui livelli plasmatici di tropisetron sono trascurabili e non richiedono un aggiustamento posologico.

Non sono stati condotti studi di interazione con tropisetron e i farmaci impiegati in anestesia.

E’ stato osservato un prolungamento dell’intervallo QTc, anche se non clinicamente significativo, in pazienti ai quali sono state somministrate alte dosi di tropisetron (superiori a 80 mg), per via endovenosa.

E’ necessaria, quindi, particolare cautela quando altri farmaci che possono prolungare l’intervallo QTc vengono somministrati contemporaneamente a Navoban.

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04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

NAVOBAN non deve essere somministrato in gravidanza, a meno che l’intervento chirurgico non comprenda l'aborto terapeutico.

Nel ratto, dopo somministrazione di tropisetron radiomarcato, la sostanza radioattiva viene escreta nel latte. Non è noto se tropisetron sia escreto nel latte umano e, quindi, le pazienti trattate con NAVOBAN non devono allattare.

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04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non esistono dati sull’effetto di questo farmaco sulla capacità di guida. Si tenga presente che possono insorgere quali effetti collaterali stordimento e stanchezza.

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04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Gli effetti indesiderati sono transitori alla posologia raccomandata. L’effetto indesiderato osservato più di frequente alla dose di 2 mg è la cefalea, mentre, a dosi più elevate, si osservano stitichezza e, meno frequentemente anche, stordimento, stanchezza e disturbi gastrointestinali, come dolore addominale e diarrea.

Come con altri antagonisti dei recettori 5-HT₃, raramente si osservano reazioni di ipersensibilità (‘reazioni di tipo I’) con uno o più dei seguenti sintomi: vampate di calore al viso e/o orticaria generalizzata, senso di pressione al torace, dispnea, broncospasmo acuto, ipotensione.

In casi molto rari, sono stati segnalati collasso, sincope o arresto cardiovascolare, ma la correlazione con NAVOBAN non è stata accertata. Alcuni possono essere stati causati dalla terapia concomitante o dalla malattia di base.

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04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Sintomi: a dosi ripetute molto elevate, si osservano allucinazioni visive e, in pazienti con� ipertensione preesistente, aumento della pressione arteriosa.

Trattamento: sono consigliati il trattamento sintomatico con monitoraggio frequente dei segni vitali ed un'attenta osservazione del paziente.

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05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Tropisetron è un antagonista competitivo molto potente e selettivo dei recettori 5-HT₃, una sottoclasse dei recettori serotoninergici situati nei neuroni periferici e nel Sistema Nervoso Centrale. Un intervento chirurgico ed il trattamento con determinate sostanze, compresi alcuni chemioterapici, possono determinare il rilascio di serotonina (5-HT) dalle cellule enterocromaffino-simili nella mucosa viscerale e dare inizio al riflesso del vomito ed alla sensazione di nausea ad esso associata. Tropisetron blocca selettivamente l’eccitazione dei recettori 5-HT₃ pre-sinaptici dei neuroni periferici coinvolti nel suddetto riflesso e può esercitare ulteriori azioni dirette nel Sistema Nervoso Centrale sui recettori 5-HT₃ mediando l’azione dell’input vagale all’area postrema. Questi effetti sono considerati il meccanismo d’azione di base dell’effetto antiemetico del tropisetron.

Tropisetron ha una durata d’azione di 24 ore.

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05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Tropisetron si lega per il 71% alle proteine plasmatiche (specialmente alle ₁-

glicoproteine) in maniera aspecifica. Il volume di distribuzione negli adulti è di 400-600 L.

Tropisetron viene metabolizzato per idrossilazione nelle posizioni 5, 6 o 7 dell'anello indolico, seguita da una reazione di coniugazione al glucuronide o al solfato ed escrezione nell’urina o nella bile (rapporto urine/feci 5:1). I metaboliti hanno una potenza notevolmente ridotta per il recettore 5-HT₃ e non contribuiscono all’azione farmacologica del farmaco. Il metabolismo di tropisetron è collegato al polimorfismo genetico della via sparteina/debrisochina. E’ noto che circa l’8% della popolazione caucasica è costituito da metabolizzatori lenti della via della sparteina/debrisochina.

L’emivita di eliminazione (fase b) è di circa 8 ore nei soggetti a metabolizzazione rapida; nei soggetti a metabolizzazione lenta, essa può arrivare a 45 ore (vedere punto 4.4 ‘Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso’).

La clearance totale di tropisetron è di circa 1 L/min e la clearance renale contribuisce per circa il 10%. In pazienti che sono metabolizzatori lenti, la clearance totale è ridotta a 0,1-0,2 L/min, anche se la clearance totale resta invariata. Questa riduzione della clearance non renale determina un’emivita di eliminazione più lunga di circa 4-5 volte e valori di AUC superiori di 5-7 volte. Il C_max ed il volume di distribuzione non sono diversi rispetto a quelli dei soggetti a metabolizzazione rapida. Nei metabolizzatori lenti viene escreta nell'urina una maggiore percentuale di tropisetron invariato rispetto ai soggetti a metabolizzazione rapida.

Gli enzimi epatici coinvolti nel metabolismo di tropisetron possono diventare saturi durante la somministrazione ripetuta, il che potrebbe portare ad un aumento dose-dipendente dei livelli plasmatici del farmaco durante la somministrazione ripetuta. Questo accumulo è rilevante dal punto di vista farmacocinetico solo a dosi di NAVOBAN superiori a 10 mg due volte al giorno. Tuttavia, anche in metabolizzatori lenti, l’esposizione totale al farmaco in queste condizioni resta entro i livelli tollerati dai pazienti e non si ritiene che ciò costituisca un problema clinico alla dose consigliata.

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05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Tropisetron e’ risultato privo di attivita’ mutagena in tests in vitro ed in vivo. In studi sul potenziale carcinogenetico in topi e ratti e’ stata osservato un aumento nell’incidenza di adenomi delle cellule epatiche solo nei topi maschi a dosi elevate a partire da 30 mg/kg/die. Ulteriori studi hanno confermato che questo risultato e’ specie e sesso-specifico.

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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Acido acetico, acetato di sodio, cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

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06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non pertinente.

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06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

Il periodo di validità della soluzione iniettabile è di 5 anni.

La data di scadenza è riportata sull'astuccio. Sulle fiale la data di scadenza è preceduta dalla sigla EXP.

Le soluzioni diluite sono fisicamente e chimicamente stabili per almeno 24 ore. Secondo le Buone Pratiche Farmaceutiche, tuttavia, le soluzioni diluite devono essere usate entro 3 ore dopo la preparazione.

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Le fiale devono essere conservate fra 15 e 30°C. Non è necessaria una particolare protezione dalla luce.

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Le fiale di NAVOBAN sono di vetro incolore e sono contrassegnate da due anelli di colore blu. Esse sono disponibili in confezioni da 1 e 5 fiale.

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Le fiale di vetro di NAVOBANcontengono 2 mg/2 ml di soluzione acquosa. Il contenuto delle fiale è compatibile con le seguenti soluzioni iniettabili (1 mg di tropisetron diluito in 20 ml): glucosio 5% (p/v); mannitolo 10% (p/v); Ringer; cloruro di sodio 0,9% (p/v) e cloruro di potassio 0,3% (p/v); levulosio 5% (p/v).

Le soluzioni sono compatibili anche con i contenitori abituali (vetro, PVC) e con i loro sets infusionali.

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- [Vedi Indice]

Novartis Farma S.p.A.

S.S. 233 (Varesina) Km 20,5 -� 21040 ORIGGIO VA

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08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

��� 1 fiala 2 mg/2ml������ AIC n. 028456046/M

��� 5 fiale 2 mg/2 ml����� AIC n. 028456059/M

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REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.

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8.7.1997

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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

Nessuna

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12.0 - [Vedi Indice]

Marzo 2000.

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