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NEO-LOTAN è indicato per il trattamento
dell'ipertensione arteriosa.
NEO-LOTAN è indicato per il trattamento
dell’insufficienza cardiaca, quando il trattamento con un
ACE inibitore non è tollerato o è controindicato.
Non sono da trasferire ad una terapia con NEO-LOTAN i pazienti
con insufficienza cardiaca che sono stati stabilizzati con un ACE
inibitore .����
�
Ipertensione
Per la maggior parte dei pazienti, la dose iniziale e di
mantenimento è di solito 50 mg in monosomministrazione
giornaliera . L'effetto antipertensivo massimo si ottiene dopo
3-6 settimane dall'inizio della terapia. Alcuni pazienti possono
trarre un ulteriore beneficio aumentando il dosaggio a 100 mg in
monosomministrazione giornaliera .
In caso di pazienti ipovolemici (per es. quelli trattati con
alte dosi di diuretico), si deve considerare una dose iniziale di
25 mg in monosomministrazione giornaliera� (vedere 4.4 Speciali
avvertenze e precauzioni per l'uso).
In pazienti anziani o in pazienti con compromissione renale,
compresi gli emodializzati, non sono necessari aggiustamenti del
dosaggio iniziale. Una dose piu' bassa va considerata nei
pazienti con anamnesi di compromissione epatica (vedere 4.4
Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso).
NEO-LOTAN può essere somministrato in associazione ad
altri agenti antipertensivi
Pazienti con insufficienza cardiaca
Il dosaggio iniziale di losartan in pazienti con insufficienza
cardiaca è 12,5 mg (1 compressa di NEO-LOTAN
“cardiostart”) in monosomministrazione giornaliera .
Il dosaggio deve essere in genere titolato ad intervalli
settimanali (ad es., 12,5 mg al giorno, 25 mg al giorno, 50 mg al
giorno) al dosaggio abituale di 50 mg (1 compressa di NEO-LOTAN)
in monosomministrazione giornaliera , in base alla
tollerabilità del paziente.
NEO-LOTAN e NEO-LOTAN “cardiostart” possono
entrambi essere somministrati durante o fuori dai pasti.
�
NEO-LOTAN è controindicato� in caso di
ipersensibilità a� qualsiasi componente di questo prodotto
o altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista
chimico.
Gravidanza. Allattamento (vedere: 4.6 Gravidanza e
allattamento). Età pediatrica (vedere 4.4 Speciali
avvertenze e precauzioni per l’uso –Uso
pediatrico).
�
Ipersensibilità : angioedema (vedere 4.8
Effetti indesiderati).
Ipotensione e squilibrio idro-elettrolitico
In pazienti ipovolemici (per es. in quelli trattati con alte
dosi di diuretico) può verificarsi un'ipotensione
sintomatica. Queste condizioni vanno corrette prima della
somministrazione di NEO-LOTAN oppure quest'ultimo va utilizzato
ad un dosaggio iniziale inferiore (vedere 4.2 Posologia e modo di
somministrazione).
Compromissione della funzione epatica
In base a dati farmacocinetici che dimostrano significativi
aumenti delle concentrazioni plasmatiche di losartan nei pazienti
cirrotici, nel caso di pazienti con anamnesi di compromissione
epatica deve essere preso in considerazione un dosaggio inferiore
(vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione e 5
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - 5.2 Proprietà
farmacocinetiche).
Compromissione della funzione renale
In individui sensibili, come conseguenza dell’inibizione
del sistema renina-angiotensina, sono stati riportati cambiamenti
della funzione renale inclusa l’insufficienza renale;
questi cambiamenti della funzione renale possono essere
reversibili con la sospensione della terapia.
Altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina
possono aumentare l'azotemia e la creatinina sierica in pazienti
con stenosi bilaterale dell'arteria renale o con stenosi
unilaterale in caso di rene unico. Con NEO-LOTAN sono stati
riportati effetti simili; questi cambiamenti nella funzione
renale possono essere reversibili con la sospensione della
terapia.
Uso Pediatrico
La sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state
dimostrate, per cui il farmaco è controindicato in
età pediatrica.
�
Negli studi di farmacocinetica, non sono state identificate
interazioni medicamentose di rilevanza � clinica con�
idroclorotiazide, digossina, warfarin, cimetidina,
fenobarbitale,� ketoconazolo ed eritromicina. E’ stata
riferita una riduzione dei livelli di metabolita attivo con
rifampicina e fluconazolo. Non sono state valutate le conseguenze
cliniche di tali interazioni.
Come con altri farmaci che bloccano l’angiotensina II o
i suoi effetti, l’uso concomitante di diuretici
risparmiatori di potassio (per esempio, spironolattone,
triamterene ed amiloride), integratori di potassio o sostituti
del sale da cucina che contengono potassio possono comportare
aumenti della potassiemia.
Come con altri agenti antipertensivi, l’effetto
antipertensivo di losartan può essere attenuato dal
farmaco anti-infiammatorio non-steroideo indometacina.
�
Uso in gravidanza
NEO-LOTAN è controindicato in gravidanza.
I farmaci che agiscono direttamente sul sistema
renina-angiotensina, se somministrati durante il secondo o terzo
trimestre di gravidanza, possono causare danni o addirittura
morte del feto. Quando viene accertato lo stato di gravidanza,
NEO-LOTAN va sospeso al più presto possibile.
Sebbene non esistano informazioni sull'uso di NEO-LOTAN nelle
donne in gravidanza, in studi su animali con losartan sono stati
osservati danni fetali e neonatali e morte e si ritiene che la
causa sia mediata farmacologicamente dagli effetti sul sistema
renina-angiotensina. Nell'uomo, la perfusione renale del feto,
che dipende dallo sviluppo del sistema renina-angiotensina,
inizia nel secondo trimestre di gravidanza; quindi il rischio per
il feto aumenta se NEO-LOTAN viene somministrato durante il
secondo o terzo trimestre di gravidanza.
Uso durante l’ allattamento
NEO-LOTANè controindicato durante
l’allattamento.
Non è noto se nell'uomo NEO-LOTAN � � sia escreto nel
latte materno. Comunque, è stato evidenziato che, nel
latte di ratto, sono presenti livelli significativi di losartan e
del suo metabolita attivo. A causa dei potenziali effetti
indesiderati nel neonato durante l’allattamento, va deciso
se sospendere l'allattamento o la terapia, tenendo conto
dell'importanza del farmaco per la madre.
�
Non esistono dati che indicano che NEO-LOTAN interferisce
sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari.
�
Il profilo di sicurezza di NEO-LOTAN è stato valutato
in oltre 2.500 pazienti trattati per l'ipertensione
essenziale.
Il trattamento con NEO-LOTAN è stato, in genere, ben
tollerato; gli effetti collaterali sono stati in genere di natura
lieve e transitoria e non è stata necessaria la
sospensione del trattamento. L'incidenza globale di effetti
collaterali riportati con NEO-LOTAN è stata comparabile a
quella rilevata con placebo.
Negli studi clinici controllati sull'ipertensione essenziale,
il capogiro è stato l'unico effetto collaterale riportato
come correlato al farmaco che si è verificato con una
incidenza più elevata di quella osservata con il placebo
nell’1% o più dei pazienti trattati con NEO-LOTAN..
Inoltre, gli effetti ortostatici correlati alla dose sono stati
rilevati in meno dell'1% dei pazienti. Raramente è stato
riportato rash, quantunque negli studi clinici controllati
l'incidenza sia stata inferiore a quella osservata con
placebo.
In questi studi clinici per l’ipertensione essenziale,
controllati, in doppio cieco, i seguenti eventi indesiderati
riportati con NEO-LOTAN si sono verificati nel ³ 1%
dei pazienti, indipendentemente dalla relazione con il
farmaco:
|
NEO-LOTAN
(n=2085)
|
Placebo
(n=535)
|
|
Organismo nella sua interezza
|
|
Dolore addominale
|
1,7
|
1,7
|
|
Astenia/faticabilità
|
3,8
|
3,9
|
|
Dolore toracico
|
1,1
|
2,6
|
|
Edema/gonfiore
|
1,7
|
1,9
|
|
Apparato cardiovascolare
|
|
Palpitazioni
|
1,0
|
0,4
|
|
Tachicardia
|
1,0
|
1,7
|
|
Apparato digerente
|
|
Diarrea
|
1,9
|
1,9
|
|
Dispepsia
|
1,1
|
1,5
|
|
Nausea
|
1,8
|
2,8
|
|
Apparato muscoloscheletrico
|
|
Dolore dorsale
|
1,6
|
1,1
|
|
Crampi muscolari
|
1,0
|
1,1
|
|
Sistema nervoso/sintomi psichiatrici
|
|
Capogiro
|
4,1
|
2,4
|
|
Cefalea
|
14,1
|
17,2
|
|
Insonnia
|
1,1
|
0,7
|
|
Apparato respiratorio
|
|
Tosse
|
3,1
|
2,6
|
|
Congestione nasale
|
1,3
|
1,1
|
|
Faringite
|
1,5
|
2,6
|
|
Disturbi dei seni
|
1,0
|
1,3
|
|
Infezioni del tratto respiratorio superiore
|
6,5
|
5,6
|
In studi clinici controllati per l’insufficienza
cardiaca NEO-LOTAN è stato generalmente ben tollerato. Gli
eventi indesiderati osservati sono stati quelli previsti per
questo tipo di pazienti. I più comuni eventi indesiderati
correlati al farmaco sono stati capogiro ed ipotensione.
Da quando il farmaco è entrato in commercio sono stati
segnalati i seguenti eventi indesiderati:
Ipersensibilità: reazioni anafilattiche;
raramente è stato riportato angioedema che comprende
gonfiore del laringe e della glottide causando ostruzione delle
vie aeree e/o gonfiore del viso, delle labbra, del faringe e/o
della lingua in pazienti trattati con losartan; in alcuni di
questi pazienti, l’angioedema si era già verificato
con altri farmaci, compresi gli ACE-inibitori. E’ stata
raramente segnalata vasculite, inclusa la porpora di
Schönlein-Henoch.
Gastrointestinali: epatite (riportata raramente),
alterazioni della funzione epatica.
Ematologici: anemia.
Muscoloscheletrici: mialgia
Sistema nervoso/psichiatrici: emicrania.
Respiratori: tosse
Cute: orticaria, prurito.
Parametri Clinici di Laboratorio
Negli studi clinici controllati per l’ipertensione
essenziale, raramente sono state associate alla somministrazione
di NEO-LOTAN alterazioni di rilevanza clinica dei� parametri
standard di laboratorio. L'iperpotassiemia (potassio sierico >
5,5 mEq/l) è stata rilevata nell'1,5% dei pazienti.
. Raramente si sono verificati aumenti della SGPT, che in
genere si sono risolti con la sospensione della terapia.
�
Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio
nell'uomo.
Le manifestazioni più probabili in caso di
sovradosaggio sono� ipotensione e tachicardia; in seguito alla
stimolazione vagale potrebbe insorgere bradicardia. Se si
verificasse ipotensione sintomatica, va intrapreso un trattamento
di supporto, come l’infusione endovenosa di soluzione
fisiologica.
Né il losartan né il suo metabolita attivo
possono essere rimossi dal circolo mediante emodialisi.
�
Codice ATC C09CA01
NEO-LOTAN è un antagonista recettoriale
dell'angiotensina II, il primo di una nuova classe di farmaci
antipertensivi.
E' un prodotto di sintesi potente e attivo per via orale.
Chimica
Il losartan è una molecola non peptidica, chimicamente
denominata sale monopotassico di
2-butil-4-cloro-1-[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1-1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazolo-5-metanolo.
Il losartan� è una polvere cristallina bianca o quasi
bianca, scorrevole con peso molecolare di 461,01. E'
completamente solubile in acqua, solubile negli alcoli e
leggermente solubile nei comuni solventi organici come
acetonitrile e metil-etilchetone.
Il suo metabolita attivo deriva dall'ossidazione del gruppo
5-idrossimetile dell'anello imidazolico.
�
Meccanismo d'azione
In base ai saggi farmacologici e di legame, il losartan si
lega selettivamente al recettore AT1.
L'angiotensina II si lega al recettore AT1 presente in molti
tessuti (per es. muscolatura liscia vascolare, ghiandole
surrenali, reni e cuore) e stimola diversi importanti processi
biologici, tra cui la vasocostrizione e il rilascio
dell'aldosterone. Inoltre, l'angiotensina II stimola la
proliferazione delle cellule muscolari lisce.
In vitro ein vivo, sia il losartan che il suo
metabolita carbossilico farmacologicamente attivo (E-3174)
bloccano ogni attività fisiologicamente rilevante
dell'angiotensina II, indipendentemente dall'origine e dal
processo di sintesi.
Con la somministrazione di losartan, la soppressione del
feedback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione della
renina porta ad un aumento dell'attività della renina
plasmatica, che causa un incremento dell'angiotensina II nel
plasma. Nonostante questi aumenti, vengono mantenute
l'attività antipertensiva e la soppressione della
concentrazione di aldosterone plasmatico, il che indica un blocco
efficace del recettore dell'angiotensina II.
Il losartan si lega selettivamente al recettore AT1 e non si
lega o blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti
per la regolazione cardiovascolare. Inoltre, il losartan non
inibisce l'ACE (chininasi
II), l'enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza, gli
effetti non direttamente correlati al blocco del recettore AT1,
quali il potenziamento degli effetti mediati dalla bradichinina o
l’insorgenza di edema (losartan 1,7%, placebo 1,9%) non
sono associati al losartan.
E' stato dimostrato che il losartan blocca le risposte
all'angiotensina I e angiotensina II, senza interferire con le
risposte alla bradichinina; un dato che concorda con la
specificità del meccanismo d'azione del losartan. Al
contrario è stato dimostrato che l'ACE-inibitore blocca la
risposta all'angiotensina I ed aumenta la risposta alla
bradichinina, senza alterare la risposta all'angiotensina II.
Questo rappresenta una distinzione farmacodinamica tra losartan e
ACE-inibitori.
Uno studio controllato della durata di 8 settimane è
stato specificamente realizzato per valutare l'incidenza di tosse
in pazienti ipertesi con storia di tosse in corso di terapia con
ACE-inibitori. In questo studio tra i pazienti trattati con
losartan e tra quelli trattati con idroclorotiazide è
stata riscontrata una incidenza di tosse simile tra loro e
significativamente inferiore rispetto a quella oservata tra i
pazienti trattati nuovamente con un ACE-inibitore. Inoltre, in
un'analisi globale di 16 studi clinici in doppio cieco su 4131
pazienti, l'incidenza di tosse riportata spontaneamente da
pazienti trattati con NEO-LOTAN è stata simile (3,1%) a
quella di pazienti a cui era stato somministrato� placebo (2,6%)
o idroclorotiazide (4,1%) mentre l'incidenza con ACE-inibitori
è stata pari a 8,8%.
Nei pazienti ipertesi non diabetici con proteinuria, la
somministrazione di losartan riduce significativamente la
proteinuria e la frazione d'escrezione urinaria dell'albumina e
delle IgG. Il losartan conserva la velocità di filtrazione
glomerulare e riduce la frazione di filtrazione. Generalmente il
losartan causa una riduzione dei livelli di acido urico sierico
(di solito < 0,4 mg/dl), riduzione che persiste durante la
terapia cronica.
Il losartan non ha effetti sui riflessi simpatici né un
effetto prolungato sulla noradrenalina plasmatica.
Nei pazienti con insufficienza ventricolare sinistra, dosaggi
di losartan da 25 mg e 50 mg hanno prodotto effetti emodinamici e
neurormonali favorevoli, caratterizzati da un aumento dell'indice
cardiaco, da diminuzioni della pressione di incuneamento
capillare polmonare, delle resistenze vascolari sistemiche, della
pressione arteriosa sistemica media e della frequenza cardiaca e
da una riduzione dei livelli circolanti di aldosterone e
noradrenalina. In questi pazienti con insufficienza cardiaca,
l'insorgenza di ipotensione è stata correlata alla
dose.
Negli studi clinici, la monosomministrazione giornaliera di
NEO-LOTAN a pazienti con ipertensione essenziale lieve-moderata
ha prodotto riduzioni statisticamente significative della
pressione arteriosa sistolica e diastolica; negli studi clinici
fino ad un anno, l'effetto antipertensivo si è mantenuto
per tutta la durata dello studio. NEO-LOTAN ha mostrato una
riduzione relativamente graduale della pressione arteriosa
nell'arco delle 24 ore, come evidenziato dalla misurazione della
pressione arteriosa a fine effetto (24 ore dopo la dose) rispetto
al picco (5-6 ore dopo la dose). L'effetto antipertensivo ha,
inoltre, avuto un andamento parallelo al ritmo fisiologico della
pressione arteriosa nelle 24 ore.
Al termine dell'intervallo di dosaggio, la riduzione della
pressione arteriosa è stata approssimativamente il 70-80%
dell'effetto rilevato 5-6 ore dopo la dose. La sospensione del
trattamento con losartan in pazienti ipertesi non ha causato un
brusco effetto "rebound" della pressione arteriosa. Nonostante la
significativa riduzione della pressione arteriosa, la
somministrazione di NEO-LOTAN non ha avuto alcun effetto
clinicamente significativo sulla frequenza cardiaca.
La somministrazione di NEO-LOTAN 50-100 mg una volta al giorno
determina un effetto ipotensivo significativamente maggiore
rispetto al captopril 50-100 mg una volta al giorno.
L'effetto antipertensivo di NEO-LOTAN 50 mg è simile a
quello di enalapril 20 mg in monosomministrazione
giornaliera.
L'effetto antipertensivo della monosomministrazione
giornaliera di NEO-LOTAN 50-100 mg è paragonabile con
quello della monosomministrazione giornaliera di atenololo 50-100
mg.
L'effetto della monosomministrazione giornaliera di NEO-LOTAN
50-100 mg è anche equivalente a quello della felodipina
5-10 mg a rilascio lento, nei pazienti anziani ipertesi
(> 65 anni) dopo 12 settimane di terapia.
L'efficacia di NEO-LOTAN è indipendente dall'età
(< 65 e > 65 anni) e dal sesso dei pazienti
ipertesi.
Quando somministrato in associazione terapeutica con diuretici
tiazidici, gli effetti ipotensivi di NEO-LOTAN sono
approssimativamente additivi.
Nello studio ELITE di 48 settimane in pazienti(n=722) con
insufficienza cardiaca (Classe NYHA II–IV) non sono state
osservate differenze nell’endpoint primario della
disfunzione renale persistente fra i pazienti trattati con
NEO-LOTAN e quelli trattati con captopril. L’inaspettato
maggior beneficio� sulla riduzione del rischio di
mortalità rispetto al captopril osservato nello studio
ELITE I non è stato confermato nello studio decisivo di
sopravvivenza ELITE II descritto di seguito.
In uno studio prospettico su pazienti con insufficienza
cardiaca per la valutazione della mortalità (ELITE II), la
terapia con NEO-LOTAN 50 mg/die (dosaggio iniziale 12,5 mg
titolato fino a 25 mg e 50 mg una volta al giorno) è stato
paragonato alla terapia con Captopril 50 mg/tid (dosaggio
iniziale 12,5 mg titolato fino a 25 mg e 50 mg/tid). In questo
studio (n=3.152), i pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA
Classe II-IV) sono stati seguiti per circa due anni (follow-up
mediano 1,5 anni) per valutare se il NEO-LOTAN fosse superiore al
Captopril nel ridurre la mortalità globale.
L’endpoint primario non ha indicato differenze
significative fra NEO-LOTAN e Captopril nel ridurre ridurre la
mortalità globale (17,7% per il NEO-LOTAN e 15,9% per il
Captopril, p=0,16). L’endpoint secondario non ha indicato
differenze significative nel ridurre la morte� improvvisa per
cause cardiache e/o l’arresto cardiaco trattato in
rianimazione�� (9,0% per il NEO-LOTAN e 7,3% per il Captopril,
p=0,08). L’endpoint terziario per tutte le cause di
mortalità e/o tutte le cause di ospedalizzazione non ha
indicato differenze statisticamente significative fra NEO-LOTAN e
Captopril (47,7% per il NEO-LOTAN e 44,9% per il Captopril,
p=.0,18). In generale, altri endpoint di morbilità e
mortalità, incluso il miglioramento della classe NYHA, non
sono risultati differenti fra i due gruppi di trattamento.
NEO-LOTAN è stato generalmente ben tollerato in
entrambi gli studi clinici controllati su pazienti con
insufficienza cardiaca descritti sopra ed il profilo di
tollerabilità del NEO-LOTAN è risultato superiore a
quello del captopril come mostrato dalla significativamente
minore incidenza di interruzione della terapia dovuta agli
effetti collaterali e dalla� incidenza di tosse
significativamente più bassa.
Nello studio RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with
the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan), un ampio
studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato
con placebo, della durata media di 3,4 anni, NEO-LOTAN nel
contesto di una terapia convenzionale (che poteva comprendere
diuretici, calcioantagonisti, alfa- o betabloccanti ed altri
farmaci antiipertensivi ad azione centrale, con esclusione di
ACE-inibitori ed antagonisti dell’angiotensina II) ha
determinato effetti protettivi a livello renale in pazienti
ipertesi con diabete di tipo II e nefropatia. I risultati dello
studio hanno mostrato che il trattamento con NEO-LOTAN più
terapia convenzionale ha determinato una riduzione significativa
del rischio dell’endpoint primario composito costituito dal
raddoppio dei valori di creatinina sierica,� malattia renale allo
stadio terminale (necessità di dialisi o trapianto) o
decesso rispetto al placebo più terapia convenzionale.
�
Assorbimento
In seguito a somministrazione orale, il losartan viene ben
assorbito e sottoposto ad un metabolismo di primo passaggio, da
cui si formano un metabolita attivo carbossilico e altri
metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica del
losartan in compresse è di circa il 33%. Il losartan e il
suo metabolita attivo raggiungono picchi medi di concentrazione
in 1 ora e in 3-4 ore, rispettivamente. Non è stato
osservato nessun effetto di rilevanza clinica sul profilo di
concentrazione plasmatica del losartan quando il farmaco è
stato somministrato dopo un pasto standard.
Dopo somministrazione orale, in pazienti con cirrosi epatica
di origine alcolica lieve-moderata, le concentrazioni plasmatiche
di losartan e del suo metabolita attivo sono state
rispettivamente 5 volte e 1,7 volte maggiori di quelle osservate
in volontari giovani di sesso maschile.
Distribuzione
Il losartan e il suo metabolita attivo si legano entrambi alle
proteine plasmatiche (> 99%), principalmente
all'albumina. Il volume di distribuzione del losartan è 34
litri. Studi su ratti indicano che il passaggio del losartan
attraverso la barriera ematoencefalica è scarso o
nullo.
Biotrasformazione
Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via
endovenosa o orale viene trasformata nel suo metabolita attivo.
Dopo somministrazione orale o endovenosa di losartan� marcato con
14C, la radioattività presente nel plasma viene
principalmente attribuita al losartan e al suo metabolita attivo.
In circa l'1% dei soggetti che hanno partecipato agli studi
è stata osservata una conversione minima del losartan nel
suo metabolita attivo. Oltre al metabolita attivo, si formano
anche dei metaboliti inattivi.
Eliminazione
Leclearance plasmatiche del losartan e del suo
metabolita attivo sono circa 600 ml/min e 50 ml/min,
rispettivamente. Leclearance renali del losartan e del
suo metabolita sono circa 74 ml/min e 26 ml/min, rispettivamente.
Quando il losartan viene somministrato per via orale, circa il 4%
della dose viene escreta invariata nelle urine e circa il 6% in
forma di metabolita attivo. Le cinetiche del losartan e del suo
metabolita attivo, hanno un andamento lineare fino ad un dosaggio
orale massimo di losartan di 200 mg.
Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche del
losartan e del suo metabolita attivo si riducono in modo
poliesponenziale, con un'emivita terminale di circa 2 ore e 6-9
ore, rispettivamente. Con un dosaggio di 100 mg in
monosomministrazione giornaliera non si verifica accumulo
significativo nel plasma nè del losartan nè del suo
metabolita attivo.
Il losartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via
biliare che per via urinaria. Nell'uomo, in seguito a
somministrazione orale di losartan marcato con 14C, la
radioattività viene ritrovata per il 35% circa nelle urine
e per il 58% nelle feci.
Né il losartan né il suo metabolita attivo
vengono rimossi dal circolo con l'emodialisi.
�
Tossicità acuta
La DL50 orale del losartan� è 2248 mg/kg (6744
mg/m2) in topi maschi (1124 volte la dose massima
giornaliera raccomandata per l'uomo). Una significativa
mortalità è stata osservata su topi e ratti con un
dosaggio rispettivamente di 1000 mg/kg (3000 mg/m2) e
di 2000 mg/kg (11.800 mg/m2) (500 e 1000 volte la dose
massima giornaliera raccomandata nell'uomo, considerando un
paziente di 50 kg).
Tossicità cronica
La tossicità potenziale del losartan� è stata
valutata in una serie di studi con dosi orali ripetute di durata
fino a tre mesi (scimmie) e fino ad un anno (ratti e cani).
Non sono stati rilevati dati che precludano la
somministrazione ai dosaggi terapeutici.
Carcinogenesi
Il losartan� non è stato cancerogeno quando
somministrato ai massimi dosaggi tollerati a ratti e topi
rispettivamente per 105 e 92 settimane. I margini
dell'esposizione sistemica per il losartan e il suo metabolita
farmacologicamente attivo conseguente a tali dosaggi sono stati
maggiori di quelli osservati in uomini trattati con 50 mg del
losartan di circa 270 e 150 volte (ratti) e 45 e 27 volte
(topi).
Mutagenesi
I test di mutagenesi microbica e su cellule di mammifero V-79
con losartan� sono risultati negativi. Inoltre, non è
stata evidenziata genotossicità diretta in testin
vitro di aberrazione cromosomica e di eluzione alcalina a
concentrazioni circa 1700 volte superiori al livello plasmatico
massimo raggiunto nell'uomo al livello di dosaggio terapeutico
raccomandato. Similmente, non sono state indotte aberrazioni
cromosomiche in cellule di midollo osseo di topi maschi e femmine
trattati con dosi orali tossiche fino a 1500 mg/kg (4500
mg/m2) (750 volte la dose giornaliera massima
raccomandata nell'uomo). Anche il metabolita attivo non ha
mostrato evidenza di genotossicità in test di aberrazione
cromosomicain vitro, di eluzione alcalinain vitro
e di mutagenesi microbica.
Tossicità su Sviluppo e Riproduzione
In studi su ratti maschi e femmine trattati con dosaggi orali
di losartan fino a circa 150 e 300 mg/kg/die rispettivamente, non
sono state osservate interferenze con la fertilità e la
riproduzione. I margini dell'esposizione sistemica per il
losartan e per il suo metabolita farmacologicamente attivo
conseguente a questi dosaggi sono stati superiori a quelli
raggiunti nell'uomo con la massima dose giornaliera raccomandata
di circa 150/125 volte (ratti maschi) e 300/170 volte (ratti
femmine).
Il losartan� ha mostrato di indurre effetti indesiderati nel
feto e nel neonato di ratto. Gli effetti comprendono: diminuzione
ponderale, mortalità e/o tossicità renale. Sulla
base di valutazioni farmacocinetiche, questi dati vengono
attribuiti all'esposizione al farmaco durante il periodo avanzato
della gravidanza o durante l'allattamento.
�
Ogni compressa di NEO-LOTAN contiene i seguenti eccipienti:
cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, cera carnauba,
amido pregelatinizzato, magnesio stearato,
idrossipropilcellulosa, ipromellosa, titanio diossido.
Ogni compressa di NEO-LOTAN “cardiostart” contiene
i seguenti eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio
monoidrato, cera carnauba, amido pregelatinizzato, magnesio
stearato, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, titanio diossido,
E 132 indigotina su alluminio idrato.
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Nessuna.
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36 mesi (NEO-LOTAN)
18 mesi (NEO-LOTAN “cardiostart”)
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Conservare a temperatura inferiore a 30°C . Conservare la
confezione ermeticamente chiusa.
Tenere al riparo dalla luce.
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Le compresse sono contenute in blister opaco in PVC/PE/PVDC e
alluminio.
NEO-LOTAN ����������������������� 28 compresse rivestite con
film 50 mg�������
NEO-LOTAN “cardiostart”
����������������������� 21 compresse rivestite con film
12,5 mg
NEO-LOTAN “cardiostart”����������������������� 7
compresse rivestite con film 12,5 mg
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Nessuna.
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Neopharmed S.p.A.
Via G. Fabbroni, 6 - 00191 Roma
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NEO-LOTAN
28 compresse rivestite con film 50 mg�����������������������
n. 029385010
NEO-LOTAN “cardiostart”
21 compresse rivestite con film 12,5 mg�����������������������
n. 029385022
7 compresse rivestite con film 12,5 mg�����������������������
n. 029385034
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Maggio 2000
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Gennaio 2002
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