- [Vedi Indice]Trattamento dell'anemia associata ad insufficienza renale cronica (anemia renale) in pazienti in trattamento dialitico.Trattamento dell'anemia renale sintomatica in pazienti non ancora sottoposti a dialisi.Prevenzione dell'anemia dei neonati prematuri con un peso alla nascita compreso tra 750 e 1500g e con un periodo di gestazione inferiore a 34 settimane.Prevenzione e trattamento dell'anemia in pazienti adulti con tumori solidi e sottoposti a chemioterapia a base di platino tendente ad indurre anemia (cisplatino: 75mg/m2 /ciclo, carboplatino: 350mg/m2 /ciclo).Incrementare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti parte di un programma di predonazione.
Il suo uso in questa indicazione deve essere compensato dal riportato aumentato rischio di eventi tromboembolici. Il trattamento deve essere riservato solo a pazienti con anemia di grado moderato (emoglobina 10-13g/dl [6,21-8,07mmol/l], in assenza di carenza di ferro) se le procedure di conservazione non sono disponibili o sono insufficienti quando l'intervento elettivo di chirurgia maggiore richiede un notevole volume di sangue (4 o più unità di sangue per le donne o 5 o più unità per gli uomini).
La terapia con NeoRecormon deve essere iniziata da medici esperti nelle sopracitate indicazioni. Essendo state segnalate in casi isolati reazioni anafilattoidi, si raccomanda di somministrare la prima dose sotto il controllo del medico.
Trattamento di pazienti anemici con insufficienza renale cronica
La soluzione ricostituita può essere somministrata per via sottocutanea o endovenosa. In caso di somministrazione endovenosa, la soluzione deve essere iniettata in circa 2 minuti, nei pazienti emodializzati attraverso la fistola arterovenosa alla fine della dialisi.
Nei pazienti non emodializzati, si deve sempre preferire la somministrazione sottocutanea, onde evitare punture delle vene periferiche.
Lo scopo del trattamento consiste nell'aumentare il valore di ematocrito fino al 30-35%, con un incremento settimanale minimo del volume 0,5%. Non si deve superare un valore di ematocrito pari a 35%.
In presenza di ipertensione o di patologie cardiovascolari, cerebrovascolari o vascolari periferiche, l'incremento settimanale di ematocrito e il valore massimo da raggiungere, devono essere determinati su base individuale, considerando il quadro clinico. In alcuni pazienti il valore ottimale di ematocrito può essere inferiore a 30%.
Il trattamento con NeoRecormon è diviso in due fasi:
1. Fase di correzione
Somministrazione sottocutanea
Il dosaggio iniziale è di 3x20UI/kg di peso corporeo alla settimana. Se l'aumento di ematocrito non fosse adeguato (<0,5%/settimana), il dosaggio può essere aumentato ogni 4 settimane di 3x20UI/kg alla settimana.
Il dosaggio settimanale può essere ripartito in somministrazioni giornaliere.Somministrazione endovenosa
Il dosaggio iniziale è di 3x40UI/kg alla settimana. Il dosaggio può essere aumentato, dopo 4 settimane a 80UI/kg - tre volte alla settimana - e se sono necessari ulteriori aumenti devono essere pari a 20UI/kg, 3 volte alla settimana, ad intervalli mensili.
Per entrambe le vie di somministrazione, non si deve superare la dose massima di 720UI/kg alla settimana.
2. Fase di mantenimento
Per mantenere l'ematocrito entro un range compreso tra 30-35%, la dose è inizialmente ridotta alla metà di quella precedentemente somministrata. Successivamente, la dose viene adattata su base individuale per paziente (dose di mantenimento) ad intervalli di una o due settimane.
I risultati emersi dagli studi clinici in bambini hanno dimostrato che, mediamente, più giovani sono i pazienti, più elevate sono le dosi di NeoRecormon necessarie. Tuttavia ci si deve attenere allo schema posologico raccomandato, in quanto la risposta individuale non può essere prevista.
Il trattamento con NeoRecormon è di norma a lungo termine. Tuttavia, qualora fosse necessario, può essere interrotto in ogni momento.
Prevenzione dell'anemia del prematuro
La soluzione ricostituita viene somministrata per via sottocutanea ad una dose di 3x250UI/kg di peso corporeo alla settimana. Il trattamento con NeoRecormon deve iniziare il più precocemente possibile, preferibilmente al terzo giorno di vita. I bambini prematuri che, all'inizio del trattamento con NeoRecormon, abbiano già ricevuto trasfusioni, rispondono meno alla terapia rispetto ai bambini non trasfusi. La durata del trattamento deve essere di 6 settimane.
Trattamento di pazienti con tumori solidi
La soluzione ricostituita viene somministrata per via sottocutanea, per cui il dosaggio totale settimanale può essere diviso in 3-7 dosi singole.
Il trattamento con NeoRecormon è indicato, se il valore di emoglobina è
£13g/dl (8,07mmol/l) all'inizio della chemioterapia. La dose iniziale raccomandata è di 450UI/kg di peso corporeo alla settimana. Se, dopo 4 settimane, la risposta del paziente, in termini di valori di emoglobina, non fosse soddisfacente, la dose deve essere raddoppiata. La terapia deve essere continuata per tre settimane dopo la fine della chemioterapia.
Se l'emoglobina scende di più di 1g/dl (0,62mmol/l) nel primo ciclo di chemioterapia malgrado la terapia concomitante con NeoRecormon, può non risultare efficace una ulteriore terapia.
Deve essere evitato un aumento di emoglobina superiore a 2g/dl (1,24mmol/l) al mese o un valore di emoglobina superiore a 14g/dl (8,79mmol/l). Se l'emoglobina aumenta di più di 2g/dl al mese, la dose di NeoRecormon deve essere ridotta inizialmente del 50%. Se i valori superano i 14g/dl (8,79mmol/l), la terapia con NeoRecormon deve essere interrotta sino al raggiungimento di un valore £12g/dl (7,45mmol/l) e ripristinata con una dose pari a 50% della dose settimanale precedente.
Trattamento per incrementare la quantità di sangue autologo
La soluzione ricostituita viene somministrata per via endovenosa in circa 2 minuti o per via sottocutanea.
NeoRecormon viene somministrato due volte alla settimana per 4 settimane. Nei casi in cui il valore di ematocrito sia tale da rendere possibile la donazione di sangue (Ht ³33%), NeoRecormon viene somministrato al termine della donazione di sangue.
Durante l'intero ciclo di trattamento, l'ematocrito non deve superare il valore di 48%.
Il dosaggio deve essere determinato dall'équipe chirurgica su base individuale per ogni paziente in funzione della quantità di sangue predonato richiesta e della riserva endogena eritrocitaria:
1.La quantità richiesta di sangue predonato dipende dalla perdita di sangue prevista, dall'uso, se esistente, delle procedure impiegate per la conservazione del sangue e dalle condizioni fisiche del paziente.
Tale quantità di sangue dovrebbe essere quella prevista essere sufficiente per evitare trasfusioni omologhe di sangue.
La quantità di sangue predonato richiesta è espressa in unità, dove una unità nel nomogramma corrisponde a 180 ml di eritrociti.
2. La capacità di donare il sangue dipende principalmente dal volume ematico del paziente e dal valore basale di ematocrito. Entrambe le variabili determinano la riserva endogena eritrocitaria che può essere calcolata in accordo alla seguente formula:
Riserva eritrocitaria endogena = volume ematico [ml] x (Ht - 33): 100
donne:volume ematico [ml] = 41 [ml/kg] x peso corporeo [kg] + 1200 [ml]
uomini:volume ematico [ml] = 44 [ml/kg] x peso corporeo [kg] + 1600 [ml]
(peso corporeo ³45kg)
L'indicazione per intraprendere il trattamento con NeoRecormon e per determinare la singola dose deve essere ricavata in base alla quantità di sangue predonato richiesta e alla riserva eritrocitaria endogena in accordo ai grafici seguenti:
Donne
Quantità di sangue predonato richiesta [unità]
Figura 1
Riserva endogena eritrocitaria [ml]
Uomini
Quantità di sangue predonato richiesta [unità]
Figura 2
Riserva endogena eritrocitaria [ml]
La singola dose, così determinata, viene somministrata 2 volte alla settimana per 4 settimane. La dose massima non deve superare 1600UI/kg di peso corporeo alla settimana per la somministrazione endovenosa o 1200UI/kg di peso corporeo alla settimana per la somministrazione sottocutanea.
NeoRecormon non deve essere somministrato in presenza di ipertensione scarsamente controllabile e ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Nell'indicazione "incremento della quantità di sangue autologo", NeoRecormon non deve essere usato nei pazienti che, nel mese precedente il trattamento, hanno sofferto di infarto miocardico o ictus, nei pazienti con angina pectoris instabile, o nei pazienti che sono a rischio di trombosi venose profonde come quelli con anamnesi di malattia venosa tromboembolica.
NeoRecormon deve essere usato con cautela in presenza di anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione, epilessia, trombocitosi, insufficienza epatica cronica. Deficit di acido folico e di vitamina B12 devono essere compensati poiché riducono l'efficacia di NeoRecormon
Un grave sovraccarico di alluminio conseguente il trattamento dell'insufficienza renale, può compromettere l'efficacia di NeoRecormon.
L'indicazione per il trattamento con NeoRecormon di pazienti con nefrosclerosi, non ancora sottoposti a dialisi, deve essere stabilita individualmente, dal momento che non può essere esclusa un'eventuale accelerazione nella progressione della insufficienza renale.
Durante la terapia con NeoRecormon i livelli sierici di potassio devono essere regolarmente controllati. In un numero limitato di pazienti uremici in trattamento con NeoRecormon è stato riportato un incremento del potassio, sebbene il rapporto di causalità non sia stato stabilito. Nel caso in cui si osservi un valore elevato, o in aumento, di potassio si deve considerare di interrompere il trattamento con NeoRecormon fino al ripristino dei valori normali.
Per l'impiego di NeoRecormon in un programma di predonazione autologa, si devono seguire le linee guida ufficiali sulla donazione di sangue, in particolare:
Possono sottoporsi a donazioni soltanto pazienti con un valore di Ht
³ 33% (emoglobina ³11g/dl [6.83 mmol/l]).Speciale cautela deve essere osservata in pazienti di peso inferiore a 50 kg.Il volume di un singolo prelievo non deve superare approssimativamente il 12% del volume totale stimato di sangue del paziente.
Il trattamento deve essere riservato a pazienti per i quali sia considerato di particolare importanza evitare trasfusioni di sangue omologo e sia stato valutato il rapporto rischio/beneficio derivante da trasfusioni omologhe.
L'uso improprio da parte di soggetti sani può indurre un eccessivo aumento dell'ematocrito. Ciò può essere associato a complicazioni a carico del sistema cardiovascolare con rischio per la vita.
NeoRecormon contiene fino a 1,0mg di fenilalanina/flacone come eccipiente. Pertanto si deve tenere conto di ciò nei pazienti affetti da gravi forme di fenilchetonuria.
I risultati clinici ottenuti fino ad ora non hanno evidenziato alcuna interazione di NeoRecormon con altre sostanze.
Esperimenti condotti su animali hanno dimostrato che epoetina beta non potenzia l'effetto mielotossico di farmaci citostatici quali etoposide, cisplatino, ciclofosfamide e fluorouracile.
Gli esperimenti condotti sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni per epoetina beta alle dosi che non determinano un valore di ematocrito patologicamente elevato. Non si ha una adeguata esperienza nelle donne in gravidanza e nell'allattamento, ma nelle condizioni terapeutiche il rischio potenziale appare minimo.
Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine.
Sistema cardiovascolare
- Pazienti anemici con insufficienza renale cronica
Il più frequente effetto indesiderato durante il trattamento con NeoRecormon specie nei casi di aumento rapido del valore di ematocrito, è rappresentato dall'aumento della pressione arteriosa o dall'aggravamento di uno stato ipertensivo preesistente. Questi aumenti di pressione possono essere trattati con farmaci. Qualora l'aumento della pressione non possa essere controllato farmacologicamente, si raccomanda l'interruzione temporanea del trattamento con NeoRecormon. Particolarmente all'inizio della terapia, si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa, anche negli intervalli tra le dialisi. Crisi ipertensive accompagnate da sintomi analoghi a quelli dell'encefalopatia (es. mal di testa e stato confusionale, come disturbi sensorio-motori - disturbi della parola e della deambulazione - fino a convulsioni tonico-cloniche) possono insorgere anche in pazienti normotesi o ipotesi. Ciò richiede l'immediato intervento medico e il ricorso a terapia intensiva. Particolare attenzione deve essere posta all'insorgenza di emicrania acuta improvvisa che deve essere considerata come un possibile segno di allarme.
- Pazienti con tumori solidi
Occasionalmente, può insorgere un aumento della pressione arteriosa che può essere trattata farmacologicamente. Pertanto, particolarmente all'inizio della terapia, si raccomanda di monitorare la pressione del sangue. Occasionalmente può verificarsi cefalea.
Sangue
- Pazienti anemici con insufficienza renale cronica
Durante il trattamento con NeoRecormon, specie se somministrato per via endovenosa, si può osservare un moderato incremento dose-dipendente del numero delle piastrine. Esso regredisce durante il corso della terapia. Lo sviluppo di trombocitosi è molto raro. Durante le prime otto settimane di terapia si raccomanda il monitoraggio regolare della conta piastrinica.
Durante l'emodialisi, in seguito all'incremento del valore di ematocrito, è richiesto frequentemente un aumento della dose di eparina. L'occlusione del sistema dialitico è possibile se l'eparinizzazione non è ottimale.
In pazienti con tendenza all'ipotensione o le cui fistole artero-venose presentano complicazioni (stenosi o aneurismi) può insorgere trombosi delle vie di accesso vascolari. In questi pazienti si raccomanda un controllo preventivo delle vie di accesso vascolari e una profilassi antitrombotica mediante somministrazione di acido acetilsalicilico.
In molti casi, si osserva una caduta dei valori sierici di ferritina contemporaneamente all'incremento di ematocrito. Pertanto, in tutti i pazienti con valori di ferritina sierica inferiori a 100mg/l o di saturazione di transferrina inferiori al 20%, si raccomanda un'integrazione orale di 200-300mg/die di Fe2+ . Inoltre, in casi isolati, sono stati osservati transitori aumenti dei livelli sierici di potassio e fosfato. Questi parametri devono essere controllati regolarmente.
- Bambini prematuri
In molti casi, si osserva una riduzione dei valori di ferritina sierica. Pertanto la terapia orale con ferro deve essere iniziata il più precocemente possibile (almeno a partire dal 14° giorno di vita) con 2mg/die di Fe2+ . Il dosaggio di ferro deve essere modificato sulla base dei livelli sierici di ferritina. Se il valore sierico di ferritina risultasse inferiore a 100mg/l o si manifestassero altri segni di carenza di ferro, la somministrazione di Fe2+ deve essere aumentata a 5-10mg/die di Fe2+ . Si deve continuare con la terapia di ferro sino alla scomparsa dei segni di carenza.
Poiché può verificarsi un lieve aumento della conta piastrinica, in particolare fino al 12°-14 giorno di vita, il numero delle piastrine deve essere regolarmente monitorato.
- Pazienti con tumori solidi
In alcuni pazienti si è osservata una riduzione dei parametri sierici del ferro. Pertanto si raccomanda l'integrazione orale con 200-300mg/die di Fe2+ in tutti i pazienti con valori di ferritina sierica inferiori a 100mg/l o con saturazione di transferrina inferiori al 20%.
Gli studi clinici hanno mostrato una frequenza lievemente più elevata di eventi tromboembolici nei pazienti con tumore trattati con NeoRecormon rispetto ai controlli non trattati. Tuttavia non è stato stabilito un rapporto causale definito. In questi pazienti devono essere valutati i benefici attesi a seguito del trattamento con NeoRecormon rispetto ai possibili rischi. Deve essere controllata ad intervalli regolari la conta piastrinica.
- Pazienti in un programma di predonazione autologa di sangue
Si può osservare un aumento della conta piastrinica, generalmente entro valori normali. Pertanto, si raccomanda di effettuare la conta piastrinica almeno una volta alla settimana. Se il numero delle piastrine è superiore a 150x109 /l o supera i valori normali, il trattamento con NeoRecormon deve essere interrotto.
Nei pazienti sottoposti ad un programma di predonazione autologa di sangue è stata riportata una incidenza di episodi tromboembolici lievemente superiore. Tuttavia non è stato stabilito un rapporto causale con la terapia con NeoRecormon.
Dal momento che esistono indicazioni di un deficit temporaneo di ferro, tutti i pazienti devono essere trattati per via orale con 300mg/die di Fe2+ dall'inizio del trattamento con NeoRecormon fino alla normalizzazione dei valori di ferritina. Se, nonostante l'integrazione orale di ferro, si sviluppasse una carenza di ferro (ferritina inferiore o uguale a 20mg/l, saturazione di transferrina inferiore al 20%) si deve considerare l'eventualità di una somministrazione addizionale endovenosa di ferro.
Altri
Sono state osservate raramente reazioni cutanee, quali eruzione cutanea, prurito, orticaria o reazioni nella sede di iniezione. In casi isolati sono state osservate reazioni anafilattoidi. Tuttavia in studi clinici controllati non si è osservata una più elevata incidenza delle reazioni di ipersensibilità.
In casi isolati, in particolare all'inizio del trattamento, sono stati riportati sintomi di tipo influenzale quali febbre, brividi, mal di testa, dolore agli arti, malessere e/o dolore alle ossa. Queste reazioni sono di grado lieve o moderato e scompaiono nell'arco di un paio di ore o giorni.
La finestra terapeutica di NeoRecormon è molto ampia. Non sono stati osservati sintomi di sovradosaggio anche a concentrazioni sieriche molto elevate.
Categoria farmacoterapeutica: antianemico; codice ATC: B03XA
Dal punto di vista della composizione di aminoacidi e carboidrati, epoetina beta è identica all'eritropoietina isolata dall'urina di pazienti anemici.
L'eritropoietina è una glicoproteina che stimola la formazione di eritrociti dai suoi precursori obbligati. Essa agisce come fattore stimolante la mitosi e come ormone che stimola la differenziazione.
L'efficacia biologica di epoetina beta è stata dimostrata dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea in vari modelli animali in vivo (ratti normali e uremici, topi policitemici, cani). Dopo somministrazione di epoetina beta, il numero di eritrociti, i valori di emoglobina e il conteggio dei reticolociti aumentano come pure la velocità di incorporazione del 59 Fe.
Nei test in vitro (colture di cellule spleniche di topo), dopo incubazione con epoetina beta si è osservato un incremento di incorporazione di 3 H-timidina nelle cellule eritroidi spleniche nucleate.
Studi effettuati su colture cellulari di cellule di midollo osseo umano hanno dimostrato che epoetina beta stimola in modo specifico l'eritropoiesi, senza alterare la leucopoiesi. Non è stata osservata alcuna attività citotossica di epoetina beta su midollo osseo o su cellule epidermiche umane. Sia studi pre-clinici che clinici hanno dimostrato l'assenza di influenza di epoetina beta sulla progressione del tumore.
Dopo singola somministrazione di epoetina beta, non si sono riscontrate alterazioni del comportamento o dell'attività locomotoria nei topi e della funzionalità circolatoria o respiratoria nei cani.
Nell'uomo non sono emerse evidenze sullo sviluppo di anticorpi neutralizzanti epoetina beta.
Studi di farmacocinetica, condotti in volontari sani ed in pazienti uremici, mostrano che il tempo di emivita di epoetina beta somministrata per via endovenosa è compreso tra 4 e 12 ore e che il volume di distribuzione corrisponde a 1-2 volte il volume plasmatico. Risultati analoghi sono stati osservati negli studi condotti su ratti normali ed uremici.
Dopo somministrazione sottocutanea di epoetina beta a pazienti uremici, l'assorbimento prolungato determina una concentrazione sierica a plateau, per cui la massima concentrazione viene raggiunta dopo circa 12-28 ore. L'emivita terminale, mediamente pari a 13-28 ore, è superiore a quella ottenuta in seguito alla somministrazione endovenosa.
La biodisponibilità di epoetina beta, dopo somministrazione sottocutanea, è del 23-42%, rispetto a quella ottenuta dopo somministrazione endovenosa.
Tossicità acuta
La somministrazione endovenosa singola di epoetina beta di 6000UI/kg di peso corporeo nel cane e di 3; 30; 300; 3.000 o 30.000UI/kg di peso corporeo nel ratto non ha determinato nessuna evidenza di tossicità.
Tossicità cronica
Studi di tossicità a tre mesi nel ratto con dosi fino a 10.000UI/kg di peso corporeo o nel cane con dosi fino a 3.000UI/kg di peso corporeo somministrati giornalmente per via sottocutanea o endovenosa non hanno messo in evidenza segni di tossicità, con l'eccezione di modificazioni fibrotiche a livello di midollo osseo comparse quando il valore dell'ematocrito era superiore all'80%. Uno studio aggiuntivo nel cane ha rivelato che la mielofibrosi non si osserva se l'ematocrito è mantenuto entro valori inferiori a 60%. Pertanto l'osservazione della mielofibrosi è irrilevante dal punto di vista clinico.
Cancerogenesi
Epoetina beta non ha influenzato la proliferazione di cellule normali non ematologiche o di cellule maligne, sia in vitro sia su tumori trapiantabili in vivo. Uno studio di cancerogenesi condotto nel topo con eritropoietina omologa, non ha messo in evidenza segni di potenziale proliferativo o oncogeno.
Mutagenesi
Epoetina beta non ha mostrato alcuna attività genotossica potenziale nel test di Ames, nel test dei micronuclei, nel test in vitro HGPRT o in un test di aberrazione cromosomica su colture di linfociti umani.
Tossicità della riproduzione
Studi effettuati su ratto e coniglio non hanno mostrato rilevanti evidenze di attività embriotossica, fetotossica e teratogena. Non sono state evidenziate alterazioni della fertilità. In uno studio di tossicità peri-post natale non sono stati evidenziati effetti avversi sulle donne in gravidanza/allattamento e sullo sviluppo dei feti e della prole.
Polvere: Urea, sodio cloruro, polisorbato 20, sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, calcio cloruro, glicina, leucina, isoleucina, treonina, acido glutammico e fenilalanina.
Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili.
Questo medicinale deve essere usato solo con il solvente fornito e non deve essere miscelato con altri farmaci.
3 anni.
La soluzione ricostituita deve essere usata immediatamente, entro 2 ore.
Conservare a temperature comprese tra 2°C e 8°C.
Durante l'uso ambulatoriale, il paziente può togliere il prodotto da tali condizioni di conservazione, per un singolo periodo di 5 giorni al massimo a temperatura ambiente (fino a 25°C).
La soluzione ricostituita può essere mantenuta a temperatura ambiente per un massimo di 2 ore.
Questa
di NeoRecormon è disponibile in confezioni contenenti:
1 flacone con polvere per soluzione iniettabile e 1 fiala di solvente
5 flaconi con polvere per soluzione iniettabile e 5 fiale di solvente
I flaconi e le fiale sono in vetro tipo I. Il tappo è in gomma teflonizzata.
Questo NeoRecormon prodotto è fornito in flaconi come polvere liofilizzata per iniezione. Essa viene solubilizzata con il contenuto della fiala solvente allegata. La soluzione ricostituita deve essere usata immediatamente, cioè entro 2 ore. Possono essere iniettate solo soluzioni limpide o lievemente opalescenti, incolori e praticamente prive di particelle visibili. Non usare dispositivi di vetro per iniezioni, usare solo dispositivi di plastica.
Come per tutte le preparazioni monodose, eventuali residui di soluzione rimasti nel flacone dopo l'uso devono essere eliminati.
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16 luglio 1997
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Febbraio 2000
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