Neupogen contiene filgrastim [INN:fattore ricombinante umano
metioninico stimolante le colonie granulocitarie, r-metHuG-CSF,
da E. coli K12].
Ogni flaconcino monouso e ogni siringa preriempita monouso da
1 ml contengono 300 mg (30 milioni di Unità) di
filgrastim.
Ogni flaconcino monouso e ogni siringa preriempita monouso da
1,6 ml contengono 480 mg (48 milioni di Unità) di
filgrastim.
Un milione di Unità di filgrastim contiene 10 mg di
proteina.
- [Vedi Indice]
Neupogen è indicato nel ridurre la durata della
neutropenia e l'incidenza della neutropenia febbrile in pazienti
trattati con chemioterapia citotossica standard per affezioni
maligne (con l’eccezione della leucemia mieloide cronica e
delle sindromi mielodisplastiche) e nel ridurre la durata della
neutropenia in pazienti sottoposti a terapia mieloablativa
seguita da trapianto di midollo osseo considerati a maggior
rischio di neutropenia severa prolungata.
La sicurezza e l'efficacia di Neupogen sono simili negli
adulti e nei bambini trattati con chemioterapia citotossica.
Neupogen è indicato per la mobilizzazione delle cellule
progenitrici del sangue periferico (PBPC)
In pazienti, bambini o adulti, con neutropenia grave
congenita, ciclica o idiopatica, con una conta assoluta di
neutrofili uguale o minore di 0,5 x 109/l, e una
storia di infezioni gravi o ricorrenti, una somministrazione a
lungo termine di Neupogen è indicata per incrementare la
conta dei neutrofili e per ridurre l'incidenza e la durata delle
complicanze infettive.
Neupogen è indicato nel trattamento della neutropenia
persistente (conta assoluta dei neutrofili uguale o minore di 1,0
x 109/l) in pazienti con infezione da HIV avanzata,
per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando non siano
appropriate altre opzioni per controllare la neutropenia.
�
Chemioterapia citotossica
standard
La dose raccomandata di Neupogen è di 0,5 MU (5
µg)/kg/die. La prima dose di Neupogen non deve essere
somministrata prima di 24 ore dal termine della chemioterapia
citotossica. Neupogen può essere somministrato
quotidianamente tramite iniezione sottocutanea oppure diluito in
soluzione glucosata al 5% come infusione endovenosa somministrata
in 30 minuti (vedere sezione 6.6 per le istruzioni sulla
diluizione). La via sottocutanea è preferita nella maggior
parte dei casi. Uno studio effettuato per somministrazioni
singole ha permesso di osservare che la somministrazione
endovenosa può abbreviare la durata dell'effetto. Non
è chiara la rilevanza clinica di questo dato in caso di
somministrazione multipla. La scelta della via di
somministrazione deve dipendere dalle condizioni cliniche
individuali. Negli studi clinici randomizzati, Neupogen è
stato utilizzato per via sottocutanea alla dose di 230
mg/m2/die (4,0-8,4 µg/kg/die).
Neupogen deve essere somministrato quotidianamente fino a
quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato
e questi non siano tornati ad un livello normale. Dopo
chemioterapia standard per tumori solidi, linfomi e leucemia
linfoide la durata del trattamento richiesta per soddisfare
questi criteri potrebbe raggiungere i 14 giorni. Dopo terapia di
induzione e consolidamento per leucemia mieloide acuta la durata
del trattamento può essere sostanzialmente più
lunga (fino a 38 giorni) in funzione del tipo, della dose e dello
schema di chemioterapia citotossica usata.
In pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica,
solitamente già 1-2 giorni dopo l'inizio della terapia con
Neupogen si riscontra un aumento del numero di neutrofili che
è tuttavia transitorio. Per ottenere una risposta
terapeutica prolungata, la terapia con Neupogen non deve essere
interrotta prima del raggiungimento del nadir previsto e prima
che la conta dei neutrofili sia ritornata a livelli normali.
Pertanto si sconsiglia un'interruzione prematura della terapia
con Neupogen, prima del raggiungimento del previsto nadir dei
neutrofili.
Pazienti trattati con terapia
mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo
La dose iniziale raccomandata di Neupogen è di 1,0 MU
(10 µg)/kg/die somministrata in infusione endovenosa di 30
minuti o di 24 ore oppure 1,0 MU (10 µg)/kg/die
somministrata in infusione sottocutanea continua di 24 ore.
Neupogen deve essere diluito in 20 ml di soluzione glucosata al
5% (vedere sezione 6.6 per le istruzioni sulla diluizione).
La prima dose di Neupogen deve essere somministrata dopo
almeno 24 ore dalla chemioterapia citotossica ed entro 24 ore
dall'infusione di midollo osseo.
Una volta che il nadir dei neutrofili è stato superato,
la dose giornaliera di Neupogen deve essere adattata alla
risposta dei neutrofili come nella tabella seguente:
Conta assoluta dei neutrofili����� ����������� Aggiustamento
della
(CAN)������������ ����������������������� ����������� dose di
Neupogen
>1,0 x 109/l������ �����������������������
����������� ridurre a 0,5 MU/kg/die
per 3 giorni consecutivi
Quindi, se CAN rimane������������� ����������� sospendere
Neupogen
>1,0 x 109/l
per altri 3 giorni consecutivi������ �����������
Se CAN diminuisce a valori <1,0 x 109/l durante
il periodo di trattamento, la dose di Neupogen deve essere
ripristinata in modo scalare in base alle indicazioni
precedenti.
CAN = conta assoluta dei neutrofili
Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici
del sangue periferico (PBPC) in pazienti sottoposti a terapia
mielosoppressiva o mieloablativa seguita da trapianto autologo di
cellule progenitrici del sangue periferico.
Il dosaggio raccomandato di Neupogen per la mobilizzazione
delle PBPC quando usato da solo è di 1,0 MU (10 mg)/kg/die
in infusione sottocutanea continua di 24 ore o come singola
iniezione sottocutanea giornaliera per 5-7 giorni
consecutivi. Nel caso venga somministrato per infusione, Neupogen
deve essere diluito in 20 ml di soluzione glucosata al 5% (vedere
sezione 6.6 per le istruzioni sulla diluizione). Periodo
di effettuazione delle leucaferesi: una o due leucaferesi nei
giorni 5 e 6 sono generalmente sufficienti. In altre circostanze,
possono rendersi necessarie leucaferesi addizionali. La
somministrazione di Neupogen deve essere mantenuta fino
all’ultima leucaferesi.
La dose raccomandata di Neupogen per la mobilizzazione delle
PBPC dopo chemioterapia mielosoppressiva è di 0,5 MU
(5mg)/kg/die somministrata giornalmente per iniezione
sottocutanea a partire dal primo giorno successivo al
completamento della chemioterapia, fino al superamento del nadir
atteso dei neutrofili e fino al recupero di una conta normale dei
neutrofili. Le leucaferesi devono essere effettuate nel periodo
in cui la conta assoluta dei neutrofili sale da meno di 0,5 x
109/l fino a più di 5,0 x 109/l. Nei
pazienti che non siano stati� pretrattati con chemioterapia ad
alte dosi è spesso sufficiente una singola leucaferesi.
Negli altri casi sono raccomandate ulteriori leucaferesi.
Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue
periferico (PBPC) in donatori sani prima del trapianto allogenico
delle cellule progenitrici del sangue periferico
Per la mobilizzazione delle PBPC in donatori sani, Neupogen
deve essere somministrato per via sottocutanea alla dose di 10
mg/kg/die per 4-5-giorni consecutivi. La leucaferesi deve essere
iniziata al giorno 5 e deve proseguire fino al giorno 6, se
necessario, al fine di raccogliere un numero di cellule
CD34+ � pari a 4x106 per kg di peso
corporeo del ricevente.
La sicurezza e l’efficacia di Neupogen non è
stata valutata in donatori sani con meno di 16 anni o più
di 60 anni.
Pazienti con neutropenia cronica
grave
Neutropenia congenita: la dose iniziale raccomandata è
di 1,2 MU (12 µg)/kg/die per via sottocutanea in dose
singola o in dosi refratte.
Neutropenia idiopatica o ciclica: la dose iniziale
raccomandata è di 0,5 MU (5 µg)/kg/die per via
sottocutanea in dose singola o in dosi refratte.
Aggiustamento della posologia: Neupogen deve essere
somministrato quotidianamente per iniezione sottocutanea fino a
quando venga raggiunta, e possa essere mantenuta, una conta dei
neutrofili superiore a 1,5 x 109/l. Una volta ottenuta
la risposta, deve essere stabilita la dose minima efficace a
mantenere questo livello. È necessaria una
somministrazione quotidiana per lungo tempo al fine di mantenere
una conta dei neutrofili adeguata.
Dopo 1-2 settimane di terapia la dose iniziale può
essere raddoppiata o dimezzata in base alla risposta del
paziente. Successivamente il dosaggio può essere
aggiustato individualmente ogni 1-2 settimane allo scopo di
mantenere una conta di neutrofili media tra 1,5 x
109/l e 10 x 109/l. Uno schema più
rapido di incremento progressivo della dose può essere
preso in considerazione nei pazienti che presentano infezioni
gravi. Negli studi clinici il 97% dei pazienti responsivi ha
ottenuto una risposta completa a dosi uguali o minori di 24
µg/kg/die. La sicurezza a lungo termine della
somministrazione di Neupogen a dosi maggiori di 24
µg/kg/die in pazienti affetti da neutropenia cronica grave
non è stata stabilita.
Altre informazioni
La terapia con Neupogen deve essere effettuata solo in
collaborazione con centri oncologici con� esperienza nel
trattamento con G-CSF e in ematologia e dotati delle necessarie
attrezzature diagnostiche. Le procedure di mobilizzazione e di
aferesi devono essere effettuate in collaborazione con centri
ematologici ed oncologici con adeguata esperienza in questo campo
e dove il monitoraggio delle cellule progenitrici emopoietiche
possa essere correttamente effettuato.
Un certo numero di pazienti anziani sono stati inclusi negli
studi clinici con Neupogen ma non sono stati eseguiti studi
speciali per questo gruppo di soggetti; non è possibile
pertanto raccomandare uno specifico schema di
somministrazione.
Uso pediatrico nella neutropenia cronica grave e nelle
neoplasie
Il 65% dei pazienti studiati nelle sperimentazioni sulla
neutropenia cronica grave aveva meno di 18 anni. L'efficacia del
trattamento è risultata evidente per questa fascia di
età, la cui maggior parte ha compreso pazienti con
neutropenia congenita. Non si sono osservate differenze nei
profili di sicurezza dei pazienti pediatrici trattati per
neutropenia cronica grave.
Dagli studi clinici condotti su pazienti pediatrici risulta
evidente che la sicurezza e l'efficacia di Neupogen sono simili
sia negli adulti che nei bambini trattati con chemioterapia
citotossica.
La posologia per i pazienti pediatrici è la stessa
impiegata per gli adulti trattati con chemioterapia citotossica
mielosoppressiva.
Pazienti con infezione da HIV
Per il recupero della neutropenia
La dose iniziale raccomandata di Neupogen è di 0,1�MU
(1� mg)/kg/die, somministrata quotidianamente mediante iniezione
sottocutanea con incrementi fino ad un massimo di 0,4�MU�(4�
mg)/kg/die, fino a quando venga raggiunta, e possa essere
mantenuta, una conta dei neutrofili normale (conta assoluta dei
neutrofili superiore a� 2,0 x 109/l). Negli studi
clinici, più del� 90% dei pazienti ha risposto a questi
dosaggi, ottenendo il� recupero della neutropenia con una mediana
di due giorni.
In un piccolo numero di pazienti (meno del 10%) si sono resi
necessari dosaggi fino a 1,0�MU�(10�mg)/kg/die per ottenere il
recupero della neutropenia.
Per il mantenimento di una conta dei neutrofili normale
Una volta ottenuto il recupero della neutropenia, deve essere
stabilita la dose minima efficace a mantenere una conta normale
dei neutrofili. Si raccomanda un dosaggio iniziale a giorni
alterni di 30�MU (300� mg)/die mediante iniezione sottocutanea.
Si possono rendere necessari ulteriori aggiustamenti del
dosaggio, in base alla conta assoluta dei neutrofili del
paziente, per mantenere la conta dei neutrofili superiore a 2,0 x
109/l. Negli studi clinici, per mantenere una conta
assoluta dei neutrofili superiore a 2,0 x 109/l,� sono
stati necessari dosaggi di 30�MU (300� mg)/die, da 1 a 7 giorni
alla settimana,� con una frequenza mediana di 3 giorni alla
settimana. Si possono rendere necessarie somministrazioni a lungo
termine per mantenere la conta assoluta dei neutrofili superiore
a 2,0�x�109/l.
�
Neupogen non deve essere somministrato a pazienti con
ipersensibilità nota a filgrastim o ad uno qualsiasi degli
eccipienti. Neupogen non deve essere utilizzato per aumentare la
dose di chemioterapia citotossica oltre i dosaggi standard.
Neupogen non deve essere somministrato a pazienti con
neutropenia grave congenita (sindrome di Kostman) portatori di
anomalie citogenetiche (vedere anche la sezione 4.4 relativa alle Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso).
�
Crescita delle cellule tumorali
Il fattore di crescita delle colonie granulocitarie può
favorirein vitro la crescita delle cellule mieloidi; lo
stesso effetto è anche stato rilevatoin vitro su
alcune cellule non mieloidi.
La sicurezza e l'efficacia della somministrazione di Neupogen
in pazienti affetti da sindrome mielodisplastica o leucemia
mieloide cronica non sono state stabilite.
L’utilizzo di Neupogen non è indicato in queste
patologie. Deve essere prestata particolare attenzione nel
distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia
mieloide cronica da quella di leucemia mieloide acuta.
Poiché per i pazienti affetti da leucemia mieloide
acuta secondaria vi sono limitati dati di sicurezza ed efficacia,
Neupogen deve essere somministrato con cautela in questo gruppo
di pazienti.
La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di
Neupogen in pazienti affetti da leucemia mieloide acuta di nuova
diagnosi, con meno di 55 anni di età e buon profilo
citogenetico (t(8;21), t(15;17) e inv(16)), non sono state
stabilite.
Altre speciali precauzioni
I pazienti affetti da grave osteoporosi, se trattati con
Neupogen per un periodo superiore a 6 mesi, dovrebbero sottoporsi
a controlli della densità ossea.
Studi con Neupogen in pazienti con grave riduzione della
funzionalità renale o epatica hanno evidenziato un profilo
farmacocinetico e farmacodinamico simile a quello osservato in
individui normali. Non è richiesto un aggiustamento del
dosaggio in queste condizioni.
L’insorgenza di sintomi polmonari, come tosse, febbre e
dispnea in associazione con evidenze radiologiche di infiltrati
polmonari e deterioramento della funzionalità polmonare
possono costituire i sintomi iniziali della sindrome da
sofferenza respiratoria dell’adulto (ARDS). E’
necessario interrompere la terapia con Neupogen e intraprendere
un trattamento idoneo.
�
Speciali precauzioni in pazienti
neoplastici
Leucocitosi
Valori di globuli bianchi pari o superiori a 100 x
109/l sono stati osservati in meno del 5% dei pazienti
trattati con Neupogen a dosi superiori a 0,3 MU/kg/die (3
µg/kg/die). Non sono stati riportati eventi indesiderabili
direttamente attribuibili a questo grado di leucocitosi.
Comunque, in previsione dei rischi potenziali associati ad una
marcata leucocitosi, il numero dei globuli bianchi deve essere
controllato ad intervalli regolari durante il trattamento con
Neupogen. Se la conta dei leucociti supera il valore di 50 x
109/l dopo il previsto nadir, la somministrazione di
Neupogen deve essere interrotta immediatamente. Tuttavia durante
il periodo di mobilizzazione delle PBPC con Neupogen è
necessario interrompere la somministrazione di Neupogen o ridurre
il suo dosaggio se la conta dei leucociti supera 70 x
109/l.
Rischi associati all'incremento delle dosi di
chemioterapia
Deve essere posta particolare attenzione nel trattamento di
pazienti con chemioterapia ad alte dosi, poichè non
è stato dimostrato che essa condizioni un esito più
favorevole della malattia tumorale e l'intensificazione delle
dosi di agenti chemioterapici può portare ad un incremento
delle tossicità, comprendente quella cardiaca, polmonare,
neurologica e dermatologica (consultare le informazioni contenute
nei fogli illustrativi degli specifici chemioterapici
utilizzati).
Il trattamento con solo Neupogen non evita la piastrinopenia e
l'anemia dovute alla chemioterapia mielosoppressiva. A seguito
della possibilità di ricevere dosaggi più alti di
chemioterapia (es.: dosaggi pieni secondo lo schema previsto) il
paziente può essere esposto ad un rischio maggiore di
piastrinopenia ed anemia. Si raccomandano controlli regolari
della conta piastrinica e dell'ematocrito. Particolare attenzione
deve essere posta durante la somministrazione di agenti
chemioterapici, singoli o in combinazione, che causano
piastrinopenia grave.
L'impiego delle PBPC mobilizzate da Neupogen ha dimostrato di
ridurre la gravità e la durata della piastrinopenia
conseguente a chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa.
Altre speciali precauzioni
L'effetto di Neupogen in pazienti con una significativa
riduzione dei progenitori mieloidi non è stato studiato.
Neupogen agisce principalmente sui precursori dei neutrofili per
svolgere il suo effetto di aumento della conta dei neutrofili
stessi. Quindi in pazienti con numero ridotto di precursori dei
neutrofili (come quelli� pretrattati con radioterapia o
chemioterapia estensive o quelli con infiltrazione midollare) la
risposta può essere minore.
L'effetto di Neupogen sulla malattia da reazione del trapianto
verso l'ospite non è stato definito.
Casi noti di intolleranza ereditaria al fruttosio (IEF).
Neupogen contiene sorbitolo come eccipiente ad una concentrazione
di 50 mg/ml. È improbabile che, come conseguenza del
trattamento con solo Neupogen, venga infuso sorbitolo in
quantità sufficiente a causare tossicità
clinicamente rilevante in pazienti che presentano tale
intolleranza. Si raccomanda, comunque, cautela nei casi di
IEF.
Speciali precauzioni nei pazienti
sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue
periferico.
Mobilizzazione
Non vi sono confronti prospettici randomizzati tra i due
metodi raccomandati per la mobilizzazione (Neupogen da solo o in
associazione a chemioterapia mielosoppressiva) nella stessa
popolazione di pazienti. Il grado di variabilità tra
singoli pazienti e test di laboratorio delle cellule CD34+ rende
difficile il confronto diretto tra studi diversi. È
difficile quindi raccomandare un metodo ottimale. La scelta del
metodo di mobilizzazione deve essere ponderata per ogni singolo
paziente in relazione agli obiettivi generali del
trattamento.
Precedente esposizione ad agenti citotossici
I pazienti che sono stati molto pesantamente pretrattati con
terapia mielosoppressiva possono non ottenere una mobilizzazione
di PBPC sufficiente a raggiungere il numero minimo raccomandato
di cellule (uguale o superiore a 2,0 x 106 cellule
CD34+/kg) o lo stesso grado di accelerazione del recupero delle
piastrine.
Alcuni agenti citotossici mostrano una tossicità
particolare sul pool delle cellule progenitrici ematopoietiche e
possono contrastare la mobilizzazione dei progenitori.
Farmaci quali melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatino, se
somministrati per un periodo prolungato prima del tentativo di
mobilizzare le cellule progenitrici, possono ridurre la
successiva raccolta.
Tuttavia la somministrazione di melfalan, carboplatino o BCNU,
insieme a Neupogen, si è dimostrata efficace per la
mobilizzazione delle cellule progenitrici. Quando si prevede di
effettuare un trapianto di cellule progenitrici del sangue
periferico, è consigliabile programmare la procedura di
mobilizzazione delle cellule staminali nella fase iniziale del
trattamento.
Va posta particolare attenzione al numero di cellule
progenitrici mobilizzate in tali pazienti prima della
somministrazione della chemioterapia ad alte dosi. Se le
raccolte, secondo i criteri di valutazione precedentemente
indicati, sono inadeguate devono essere presi in considerazione
trattamenti alternativi che non richiedano il supporto di cellule
progenitrici.
Valutazione delle raccolte di cellule progenitrici
Nella valutazione del numero di cellule progenitrici raccolte
in pazienti trattati con Neupogen, deve essere posta particolare
attenzione al metodo di conta.
I risultati della conta delle cellule CD34+ mediante
citometria a flusso variano a seconda della specifica metodologia
utilizzata e i numeri ricavati da studi condotti in laboratori
diversi devono essere interpretati con cautela.
L'analisi statistica del rapporto tra il numero di cellule
CD34+ reinfuse e il tasso di recupero delle piastrine dopo
chemioterapia ad alte dosi indica una relazione complessa ma
continua.
La raccomandazione di reinfondere un numero minimo di cellule
CD34+ uguale o maggiore di 2,0�x�106/kg è
basata sull'esperienza pubblicata che indica un adeguato recupero
ematologico. Raccolte superiori al numero indicato sono correlate
ad un recupero più rapido, raccolte inferiori ad un
recupero più lento.
Speciali precauzioni nei donatori sani sottoposti a
mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue
periferico
La mobilizzazione di PBPC non determina un beneficio clinico
diretto nei donatori sani, e deve essere presa in considerazione
soltanto con l’obiettivo di un trapianto di cellule
staminali allogeniche.
La mobilizzazione di PBPC deve essere presa in considerazione
solo in donatori che presentino normali criteri, clinici e di
laboratorio, di eleggibilità per la donazione di cellule
staminali, con particolare attenzione ai valori ematologici e
alla presenza di malattie infettive.
La sicurezza e l’efficacia di Neupogen non sono state
valutate in donatori sani con età <16 anni o> 60
anni.
Neupogen non è raccomandato per l’uso in donne in
gravidanza o che allattano.
Nel 35% dei soggetti studiati è stata registrata una
piastrinopenia transitoria (piastrine <100x 109/l)
dopo somministrazione di filgrastim e leucaferesi. Due di questi
casi, con piastrine <50 x 109/l, sono stati
attribuiti alla procedura di leucaferesi.
Se fosse richiesta più di una leucaferesi, deve essere
prestata particolare attenzione nei donatori con piastrine <
100 x 109/l prima della leucaferesi; non si deve in
generale eseguire una aferesi se le piastrine sono inferiori a 75
x 109/l.
Non si deve eseguire una leucaferesi nei donatori in terapia
con anticoagulanti o che abbiano alterazioni note
dell’emostasi.
La somministrazione di Neupogen deve essere interrotta o il
suo dosaggio deve essere ridotto se la conta dei leucociti
raggiunge valori > 70 x 109/l.
I donatori che ricevono G-CSF per la mobilizzazione delle PBPC
devono essere monitorati fino al completo recupero dei parametri
ematologici.
Il follow up sulla sicurezza a lungo termine nei donatori
è in corso. Nei donatori sani non si sono registrate
alterazioni della ematopoiesi ad un follow up di 4 anni.
Comunque, non si può escludere un rischio di sviluppo di
un clone di cellule mieloidi maligne. Si raccomanda che il centro
di aferesi esegua una sistematica registrazione e un controllo
dei donatori di cellule staminali per assicurare il monitoraggio
della sicurezza a lungo termine.
Dopo somministrazione di fattori di crescita delle colonie
granulocitarie (G-CSF), si sono verificati rari casi di rottura
della milza in donatori sani. Pertanto, il volume della milza
deve essere attentamente monitorato (per esempio, mediante esame
fisico, ecografia). Si deve prendere in considerazione una
diagnosi di rottura splenica nei donatori che presentano dolore
al quadrante addominale superiore sinistro o alla
scapola.�����������
Speciali precauzioni in pazienti che ricevono cellule
progenitrici del sangue periferico allogeniche mobilizzate con
Neupogen
I dati attuali indicano che le interazioni immunologiche tra
le PBPC allogeniche e il ricevente possono essere associate a un
rischio maggiore di malattia da reazione del trapianto verso
l’ospite, acuta e cronica, in confronto al trapianto di
midollo osseo.
Speciali precauzioni in pazienti con
neutropenia cronica grave (NCG)
Conta delle cellule ematiche
Le conte piastriniche devono essere monitorate attentamente,
specialmente durante le prime settimane della terapia con
Neupogen. Deve essere presa in considerazione l'interruzione
intermittente o la diminuzione della dose di Neupogen nei
pazienti che sviluppano trombocitopenia, ovvero con piastrine
costantemente inferiori a 100.000/mm3.
Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico,
tra cui anemia ed incrementi transitori nei progenitori mieloidi
che richiedono un attento monitoraggio delle conte cellulari.
Trasformazione in leucemia o in sindrome
mielodisplastica
Una speciale attenzione deve essere prestata alla diagnosi
delle neutropenie croniche gravi per distinguerle da altri
disordini ematologici quali l'anemia aplastica, la mielodisplasia
e la leucemia mieloide. Devono essere effettuate prima
dell'inizio del trattamento conte differenziali delle cellule
ematiche e conte piastriniche, nonchè una valutazione
della morfologia del midollo osseo e del cariotipo.
È stata osservata una bassa incidenza (circa il 3%) di
sindromi mielodisplastiche (SMD) o di leucemia in pazienti
affetti da neutropenia cronica grave trattati con Neupogen. Tale
evenienza si è osservata solo in pazienti con neutropenia
congenita. L'SMD e le leucemie sono complicanze naturali della
malattia e non sono da porsi con certezza in relazione alla
terapia con Neupogen. Circa il 12% dei pazienti che avevano le
valutazioni citogenetiche di base nella norma sono stati
successivamente trovati con anomalie, compresa la monosomia 7,
nel corso di ripetute valutazioni di routine. Se i pazienti con
neutropenia cronica grave sviluppano anomalie citogenetiche, i
rischi ed i benefici di continuare la terapia con Neupogen devono
essere attentamente valutati; la somministrazione di Neupogen
deve essere interrotta se insorgono SMD o leucemia.
Attualmente non è noto se il trattamento a lungo
termine dei pazienti con neutropenia cronica grave possa
predisporre i pazienti ad anomalie citogenetiche, a� SMD o ad una
trasformazione in leucemia. Si raccomanda di effettuare nei
pazienti esami morfologici e citogenetici del midollo osseo ad
intervalli regolari (circa ogni 12 mesi).
Altre speciali precauzioni
Le cause di neutropenia transitoria, come infezioni virali,
devono essere escluse.
La splenomegalia è un effetto diretto del trattamento
con Neupogen. Negli studi è stata osservata una
splenomegalia palpabile nel 31% dei pazienti. Incrementi nel
volume, misurati radiograficamente, sono stati riscontrati
precocemente durante la terapia con Neupogen e tendevano ad un
plateau. Le riduzioni di dose rallentano o fermano la
progressione della splenomegalia, e nel 3% dei pazienti è
stata necessaria una splenectomia. Il volume della milza deve
essere controllato regolarmente. La palpazione addominale
dovrebbe essere sufficiente per rilevare incrementi anomali del
volume splenico.
Si è verificata ematuria/proteinuria in un piccolo
numero di pazienti. Una regolare analisi delle urine deve essere
effettuata allo scopo di monitorare tali eventi.
Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia in neonati
e pazienti con neutropenia autoimmune.
Speciali precauzioni in pazienti con
infezione da HIV
Conta delle cellule ematiche
La conta assoluta dei neutrofili (CAN) deve essere
attentamente monitorata, specialmente durante le settimane
iniziali della terapia con Neupogen. Alcuni pazienti possono
rispondere molto rapidamente e con un considerevole incremento
della conta dei neutrofili alla dose iniziale di Neupogen. Si
raccomanda che la CAN sia misurata quotidianamente durante i
primi 2-3 giorni di somministrazione di Neupogen.
Successivamente, si raccomanda che la CAN sia misurata almeno due
volte alla settimana, durante le prime due settimane, e
successivamente una volta alla settimana o a settimane alterne,
durante la terapia di mantenimento. Nel corso della
somministrazione intermittente di Neupogen a 30�MU (300� mg)/die,
si possono verificare ampie fluttuazioni nel tempo della CAN del
paziente. Per deteminare il valore minimo o nadir della CAN di un
paziente, si raccomanda di effettuare i prelievi di sangue, per
la misura della CAN, immediatamente prima di ogni
somministrazione programmata di Neupogen.
Rischi associati ad incrementi di dose dei� farmaci
mielosoppressivi
Il trattamento con Neupogen da solo non preclude la comparsa
di piastrinopenia ed anemia dovute a farmaci mielosoppressivi. Il
paziente potrebbe essere a maggior rischio di sviluppare
piastrinopenia ed anemia, se ricevesse dosaggi incrementati o un
numero maggiore di questi farmaci durante la terapia con
Neupogen. Si raccomanda un monitoraggio regolare della conta
ematica (vedere sopra).
Mielosoppressione causata da infezioni e neoplasie
La neutropenia può essere dovuta ad infiltrazione
midollare da infezioni opportunistiche, per esempio da
Mycobacterium avium complex o da neoplasie, come i
linfomi. Nei pazienti con midollo osseo infiltrato da infezioni o
neoplasie, si deve prendere in considerazione un adeguato
trattamento della malattia di base, oltre alla somministrazione
di Neupogen per il trattamento della neutropenia.� Non sono stati
stabiliti gli effetti di Neupogen sulla neutropenia dovuta ad
infezioni o neoplasie infiltranti il midollo osseo.
Speciali precauzioni nella malattia a cellule
falciformi
Sono state riportate in letteratura pubblicazioni che
confermano che valori elevati di leucociti sono un fattore
prognostico negativo in pazienti con malattia a cellule
falciformi. Pertanto, deve essere usata cautela durante la
somministrazione di Neupogen in pazienti con malattia a cellule
falciformi, e deve essere instaurato uno stretto monitoraggio dei
parametri clinici e di laboratorio appropriati per valutare
attentamente una possibile associazione tra Neupogen e la
splenomegalia o la sindrome vaso-occlusiva.
�
La sicurezza e l’efficacia di Neupogen somministrato
negli stessi giorni della chemioterapia citotossica
mielosoppressiva non sono state stabilite in modo definitivo. Dal
momento che le cellule mieloidi in rapida divisione sono
sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, si
sconsiglia l’uso di Neupogen nelle 24 ore precedenti e
successive alla chemioterapia. Dati preliminari su un piccolo
numero di pazienti trattati contemporaneamente con Neupogen e
5-fluorouracile indicano che la neutropenia può essere
aggravata.
Le possibili interazioni con altri fattori di crescita
emopoietici e citochine non sono state ancora studiate.
Poichè il litio promuove il rilascio dei neutrofili,
esso può potenziare l’effetto di Neupogen. Sebbene
questa interazione non sia stata formalmente studiata, non vi
è evidenza che essa sia dannosa.
�
Non ci sono dati circa la sicurezza di Neupogen nelle donne in
gravidanza. Esistono dati pubblicati in letteratura che
dimostrano il passaggio transplacentare di filgrastim nelle donne
in gravidanza.Non esistono evidenze, in base agli studi
effettuati su ratti e conigli, che Neupogen abbia effetti
teratogeni. È stata osservata nei conigli un'aumentata
incidenza di aborti, ma non è stata riscontrata nessuna
malformazione. In gravidanza il possibile rischio per il feto
derivante dall'uso di Neupogen deve essere valutato nei confronti
dei benefici terapeutici attesi.
Non è noto se Neupogen sia escreto nel latte materno.
L'uso di Neupogen non è consigliabile durante
l'allattamento.
�
Non sono stati osservati effetti sulla capacità di
guidare e sull’uso di macchinari.
�
Pazienti neoplastici
Negli studi clinici il più frequente effetto
indesiderato attribuibile a Neupogen alla dose raccomandata
è stato: dolore muscolo-scheletrico lieve o moderato nel
10% dei pazienti e grave nel 3%. Il dolore muscoloscheletrico
è normalmente controllabile con gli analgesici. Gli
effetti indesiderati meno frequenti includono disturbi urinari
(per lo più lieve o moderata disuria).
Negli studi randomizzati, con controllo placebo, Neupogen non
ha aumentato l'incidenza degli effetti indesiderati� associati
alla chemioterapia citotossica. Gli effetti indesiderati che si
sono presentati con uguale frequenza nei pazienti trattati con
Neupogen/chemioterapia e placebo/chemioterapia comprendono nausea
e vomito, alopecia, diarrea, astenia, anoressia, mucositi,
emicrania, tosse, rash cutaneo, dolore toracico, spossatezza, mal
di gola, costipazione e dolore non specifico.
Con Neupogen, alle dosi consigliate, si sono verificati
aumenti reversibili, dose-dipendenti, di solito lievi o moderati,
di lattico-deidrogenasi, fosfatasi alcalina, acido urico e
gamma-glutamil transpeptidasi rispettivamente nel 50%, 35%, 25% e
10% circa dei pazienti trattati.
Una riduzione transitoria della pressione sanguigna, non
richiedente trattamento, è stata riportata
occasionalmente.
Disturbi vascolari, compresi sindrome veno-occlusiva e
disturbi dell'omeostasi idrica, sono stati occasionalmente
osservati in pazienti trattati con alte dosi di chemioterapia
seguita da trapianto autologo di midollo osseo. La relazione
causale con Neupogen non è stata determinata.
Casi molto rari di vasculite cutanea sono stati riportati in
pazienti trattati con Neupogen. Il meccanismo della vasculite nei
pazienti che hanno assunto Neupogen è sconosciuto.
È stata riportata occasionalmente la comparsa di
Sweet’s syndrome (dermatosi febbrile acuta). Comunque,
poichè una significativa percentuale di questi pazienti
presentava una diagnosi di leucemia, una condizione che
notoriamente si associa con la Sweet’s syndrome, non
è stata stabilita una relazione causale con Neupogen.
In casi singoli è stata osservata l’esacerbazione
di artrite reumatoide.
Sono stati riportati casi di infiltrati polmonari;
occasionalmente si sono avute come conseguenza insufficienza
respiratoria o sindrome da sofferenza respiratoria
dell’adulto (ARDS) che possono essere fatali.
Sintomi che suggeriscono reazioni di tipo allergico sono stati
riportati in rari casi; circa la metà di questi eventi era
associata alla prima dose. In generale le segnalazioni sono state
più comuni dopo somministrazione endovenosa. In alcuni
casi la ripresa della somministrazione ha comportato la
ricomparsa dei sintomi.
Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue
periferico in donatori sani��
L’effetto indesiderato più frequentemente
riportato è stato il dolore muscolo-scheletrico
transitorio da lieve a moderato. E’ stata riportata
leucocitosi (leucociti superiori a 50 x 109/l) nel 41%
dei donatori e trombocitopenia transiente (conta piastrinica
inferiore a 100 x 109/l) successiva alla
somministrazione di filgrastim e leucaferesi nel 35% dei
donatori.
Incrementi minori e transitori di fosfatasi alcalina, LDH,
SGOT e acido urico sono stati riportati in donatori sani che
hanno ricevuto filgrastim, senza però dare origine ad
effetti clinici.
Un peggioramento dei sintomi artritici è stato
osservato molto raramente.
Sono stati riportati molto raramente sintomi suggestivi di
reazioni allergiche gravi.
Negli studi su donatori di PBPC sono state registrate cefalee,
ritenute essere provocate da filgrastim.
Casi isolati di rottura splenica si sono verificati in
donatori sani trattati con G-CSF (vedere la sezione 4.4)
Pazienti con neutropenia cronica grave
(NCG)
Sono stati riportati effetti indesiderati correlati alla
terapia con Neupogen in pazienti affetti da NCG e per alcuni di
questi la frequenza tende a diminuire con il tempo.
Gli effetti indesiderati più frequenti attribuibili a
Neupogen sono stati dolore osseo e dolore muscolo-scheletrico
generalizzato.
Altri effetti indesiderati comprendono splenomegalia, che
può essere progressiva in una minoranza dei casi, e
piastrinopenia. Cefalea e diarrea sono stati riportati subito
dopo l'inizio della terapia con Neupogen in meno del 10% dei
pazienti. Anemia ed epistassi sono state riportate con una
incidenza simile ma solo dopo somministrazione prolungata.
Sono stati osservati incrementi transitori dell'uricemia,
della lattico-deidrogenasi e della fosfatasi alcalina, non
associati a sintomi clinici. Sono state inoltre riportate
riduzioni transitorie e moderate della glicemia misurata non a
digiuno.
Eventi avversi, possibilmente correlati alla somministrazione
di Neupogen e generalmente riscontrabili in meno del 2% dei
pazienti con NCG sono stati: reazioni a livello del sito di
iniezione, cefalea, epatomegalia, artralgia, alopecia,
osteoporosi e rash.
Nel corso di somministrazioni prolungate è stata
osservata nel 2% dei pazienti con NCG vasculite cutanea. In
qualche raro caso si è notata proteinuria/ematuria.
Pazienti con infezione da
HIV
Negli studi clinici, l’unico evento avverso considerato
correlato alla terapia con Neupogen è stato dolore
muscolo-scheletrico, principalmente mialgia e dolore osseo da
lieve a moderato. L’incidenza di questi eventi è
stata simile a quella riportata in pazienti neoplastici.
E’ stata riportata splenomegalia correlata alla terapia
con Neupogen in meno del 3% dei pazienti. In tutti i casi
è stata di entità da lieve a moderata
all’esame fisico e a decorso benigno; nessun paziente ha
avuto diagnosi di ipersplenismo e nessun paziente è stato
sottoposto a splenectomia. Non è chiara la relazione con
Neupogen, poichè la splenomegalia viene diagnosticata
comunemente in pazienti con infezione da HIV ed è presente
a vari livelli nella maggior parte dei pazienti con AIDS.
�
Gli effetti del sovradosaggio di Neupogen non sono stati
definiti. L'interruzione del trattamento con Neupogen provoca
generalmente la diminuzione del 50% del numero dei neutrofili
circolanti entro 1-2 giorni, con un ritorno ai livelli
fisiologici in 1-7 giorni.
�
Codice ATC: L03AA02
�
Il G-CSF umano è una glicoproteina che regola la
produzione e il rilascio di neutrofili funzionali dal midollo
osseo.
Neupogen, che contiene r-metHuG-CSF (filgrastim), provoca un
notevole aumento del numero dei neutrofili periferici entro 24
ore, ed un incremento minore dei monociti.
In alcuni pazienti affetti da neutropenia cronica grave,
filgrastim può inoltre indurre un incremento minore del
numero degli eosinofili e dei basofili circolanti rispetto ai
valori basali; alcuni di questi pazienti possono presentare
eosinofilia o basofilia già prima del trattamento.
Nell'ambito posologico raccomandato, l'aumento del numero dei
neutrofili è dose-dipendente.
I neutrofili prodotti in risposta a filgrastim mostrano una
funzionalità normale o aumentata, come dimostrato da studi
sulla chemiotassi e sulle proprietà fagocitarie.
Al termine del trattamento con filgrastim, il numero dei
neutrofili circolanti diminuisce del 50% in 1-2 giorni tornando
ai livelli fisiologici in 1-7 giorni.
L'uso di filgrastim, in pazienti che sono stati sottoposti a
chemioterapia citotossica, porta ad una significativa riduzione
dell'incidenza, della gravità e della durata della
neutropenia e della neutropenia febbrile.
Il trattamento con filgrastim riduce significativamente la
durata della neutropenia febbrile, dell’uso di antibiotici
e dell’ospedalizzazione dopo chemioterapia di induzione per
leucemia mieloide acuta o terapia mieloablativa seguita da
trapianto di midollo osseo. L’incidenza di febbre e di
infezioni documentate non era ridotta in entrambe queste aree. La
durata della febbre non era ridotta dopo terapia mieloablativa
seguita da trapianto di midollo osseo.
L'impiego di filgrastim da solo o dopo chemioterapia è
in grado di mobilizzare le cellule progenitrici emopoietiche nel
sangue periferico. Queste cellule autologhe progenitrici del
sangue periferico (PBPC) possono essere raccolte e reinfuse dopo
terapia citotossica ad alte dosi, in alternativa o in aggiunta al
trapianto di midollo osseo.
L'infusione di PBPC accelera il recupero emopoietico riducendo
la durata del rischio di complicazioni emorragiche e la
necessità di trasfusioni di piastrine.
I pazienti che hanno ricevuto cellule allogeniche progenitrici
del sangue periferico mobilizzate con Neupogen, hanno mostrato un
recupero ematologico molto più rapido; questo ha portato
ad una significativa� diminuzione nel tempo di recupero delle
piastrine, senza interventi aggiuntivi, in confronto al trapianto
allogenico di midollo osseo.
Uso di filgrastim per la mobilizzazione delle cellule
progenitrici del sangue periferico in donatori sani prima del
trapianto allogenico delle cellule progenitrici del sangue
periferico.
Nei donatori sani, una somministrazione sottocutanea di 10
mg/kg/die per 4-5 giorni consecutivi ha permesso, nella
maggioranza dei donatori dopo due leucaferesi, la raccolta di un
numero di cellule CD34+ uguale o superiore a 4 x
106 per kg di peso corporeo del ricevente.
L'uso di filgrastim in pazienti adulti o pediatrici con
neutropenia cronica grave (neutropenia congenita grave, ciclica e
idiopatica) induce un incremento prolungato della conta assoluta
dei neutrofili nel sangue periferico ed una riduzione degli
episodi infettivi e delle relative conseguenze.
L’utilizzo di filgrastim in pazienti con infezione da
HIV mantiene la conta dei neutrofili a livelli normali
così da permettere la somministrazione di farmaci
antivirali e/o mielosoppressivi ai dosaggi programmati. Non
esistono evidenze che i pazienti con infezione da HIV trattati
con filgrastim abbiano un incremento della replicazione
dell’HIV.�
Come con altri fattori di crescita ematopoietici, il G-CSF ha
mostratoinvitro proprietà stimolanti sulle
cellule endoteliali umane.
�
Sia dopo somministrazione per via sottocutanea che endovenosa,
l'eliminazione di filgrastim ha mostrato di seguire una cinetica
di primo ordine.
L'emivita di eliminazione di filgrastim è di circa 3,5
ore con una clearance di circa 0,6�ml/min/kg.
In pazienti sottoposti a trapianto autologo di midollo osseo,
l'infusione continua di Neupogen per un periodo fino a 28 giorni
non ha evidenziato accumulo del farmaco ed ha permesso di
rilevare un'emivita comparabile. Esiste una correlazione lineare
positiva tra la dose e la concentrazione plasmatica del
filgrastim somministrato sia per via sottocutanea che endovenosa.
A seguito della somministrazione sottocutanea delle dosi
raccomandate, le concentrazioni plasmatiche si sono mantenute al
di sopra di 10 ng/ml per 8-16 ore. Il volume di distribuzione
è di circa 150 ml/kg.
�
Non esistono dati preclinici di rilevanza per il medico in
aggiunta a quelli già inclusi nelle altre sezioni del
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
�
Sodio acetato*
Sorbitolo
Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili
* il sodio acetato si forma dalla salificazione
dell’acido acetico glaciale con sodio idrossido
�
Neupogen non deve essere diluito con soluzioni saline.
�
Validità della specialità medicinale: 2
anni.
La stabilità chimica e fisica della soluzione diluita
per infusione è stata dimostrata per 24 ore a temperatura
compresa tra� 2°C e 8°C. Da un punto di vista
microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se
non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di
conservazione prima dell’uso sono responsabilità
dell’utilizzatore e non si dovrebbero superare le 24 ore a
temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la
diluizione avvenga in condizioni� asettiche controllate e
validate.
�
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C.
La soluzione diluita di Neupogen deve essere conservata a
temperatura compresa tra 2°C e 8°C.
L’esposizione accidentale a temperature di congelamento
non pregiudica la stabilità di Neupogen.
�
Neupogen� (0,3 mg/ml) è disponibile in flaconcini di
vetro incolore tipo I con tappo in gomma o in siringhe
preriempite di vetro incolore tipo I.
Confezioni:
Neupogen 30: 1 flaconcino da 1 ml o 1 siringa preriempita da 1
ml.
Neupogen 48: 1 flaconcino da 1,6 ml o 1 siringa preriempita da
1,6 ml.
�
In caso di necessità, Neupogen può essere
diluito in soluzione glucosata al 5%.
Una volta diluito filgrastim può essere adsorbito da
materiali in vetro e plastica. Si consiglia di non diluire a
concentrazioni inferiori a 0,2 MU (2 µg) per ml.
Se filgrastim viene somministrato diluito ad una
concentrazione inferiore a 1,5 MU (15 µg) per ml, alla
soluzione di infusione si deve aggiungere albumina umana sierica
fino alla concentrazione di 2�mg/ml.
Ad esempio: in un volume finale da iniettare di 20 ml, a una
dose totale di filgrastim inferiore a 30 MU (300 µg), si
devono aggiungere 0,2 ml di albumina umana al 20% (Ph.Eur.).
Neupogen non contiene conservanti. In vista di un possibile
rischio di contaminazione microbica, i flaconcini� e le siringhe
di Neupogen sono solamente monouso. La restante soluzione dopo il
prelievo della dose deve essere eliminata.
Neupogen diluito in soluzione glucosata al 5%, è
compatibile con il vetro e con numerose materie plastiche
compresi PVC, poliolefina (copolimero del polipropilene e del
polietilene) e polipropilene.
�
Dompé Biotec S.p.A. – Via Santa Lucia, 4 - 20122
Milano
�
Neupogen 30, 1 flaconcino monouso da 1 ml� �����������������
����������� AIC n° 028216036
Neupogen 48, 1 flaconcino monouso da 1,6 ml ������������������
����������� AIC n° 028216048
Neupogen 30, 1 siringa preriempita monouso da� 1 ml �������
����������� AIC n° 028216051
Neupogen 48, 1 siringa preriempita monouso da 1,6 ml ������
����������� AIC n° 028216063
�
Da vendersi esclusivamente dietro prescrizione dello
specialista oncologo, ematologo o di un centro ospedaliero.�
�
Rinnovo: Ottobre 1998
�
Neupogen non appartiene alle tabelle di detto decreto.
�
Luglio 2001
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