Neurobloc 5000 U/ml soluzione
iniettabile.
Tossina Botulinica di Tipo B 5000 U/ml.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
Soluzione iniettabile.
- [Vedi Indice]
NeuroBloc è indicato nel trattamento della distonia
cervicale (torcicollo).
Per i dati relativi all’efficacia del prodotto nei
pazienti che rispondono/non rispondono al trattamento con Tossina
Botulinica di Tipo A, consultare il paragrafo 5.1.
�
Le unità di dosaggio sono specifiche per NeuroBloc e
non possono essere sostituite con quelle utilizzate per dosare
altri prodotti contenenti altre tossine botuliniche.
NeuroBloc va somministrato esclusivamente mediante iniezione
intramuscolare da un medico specialista con esperienza nel
trattamento della distonia cervicale e nell’uso delle
tossine botuliniche.
La dose e la frequenza di somministrazione vanno aggiustate
per ciascun paziente a seconda della risposta clinica al
trattamento. La dose iniziale è 10.000 U da ripartire fra
due – quattro dei muscoli maggiormente colpiti. I dati
degli studi clinici suggeriscono un rapporto di dipendenza tra il
grado di efficacia e la dose, ma poiché questi studi non
erano stati statisticamente disegnati per confrontare dosi
diverse non hanno mostrato significative differenze tra le dosi
da 5000 U e 10.000 U. Pertanto, è possibile considerare
anche una dose iniziale di 5000 U, sebbene con una dose di 10.000
U sussistano maggiori probabilità di un beneficio
clinico.
Prestare attenzione ed accertarsi che NeuroBloc non venga
iniettato in un vaso sanguigno.
NeuroBloc può essere diluito con soluzione iniettabile
di cloruro di sodio allo 0,9% p/v.
Ripetere le iniezioni secondo necessità per mantenere
una buona funzionalità e minimizzare il dolore. Negli
studi clinici la durata dell’effetto è risultata
variabile. Fra i pazienti che hanno risposto al trattamento
(ossia coloro che hanno riferito un miglioramento nel punteggio
TWSTRS maggiore del 20% rispetto ai valori basali) si sono
osservate le seguenti durate dell’effetto: almeno 4
settimane (nel 40% dei pazienti); almeno 8 settimane (nel 30%),
almeno 12 settimane (nel 16%); 16 settimane o più (nel
14%).
Adulti (compresi gli anziani >= 65 anni)
La dose raccomandata per la distonia cervicale è
applicabile a pazienti adulti di tutte le età, compresi
gli anziani
Nel caso di pazienti con ridotta massa muscolare, aggiustare
la dose in base al fabbisogno di trattamento del singolo
paziente.
Bambini (<18 anni)
La sicurezza e l’efficacia di NeuroBloc nei bambini non
sono state dimostrate.
Insufficienza epatica e renale
Non sono stati condotti studi su pazienti affetti da
insufficienza epatica o renale. Tuttavia, le caratteristiche
farmacologiche del prodotto non lasciano supporre la
necessità di modificare il dosaggio.
�
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli
eccipienti.
NeuroBloc è controindicato durante la gravidanza e
l’allattamento.
Non somministrare NeuroBloc ad individui con diagnosi di
malattia neuromuscolare (come sclerosi laterale amiotrofica o
neuropatia periferica) o disordini articolari neuromuscolare
(e.s. miastenia grave o sindrome di Lambert-Eaton).
�
NeuroBloc deve essere esclusivamente somministrato per via
intramuscolare solo da medici specialisti con esperienza nel
trattamento della distonia cervicale e nell’uso delle
tossine botuliniche. Prestare particolare attenzione a non
iniettarlo in un vaso sanguigno.
A seguito della somministrazione ripetuta di NeuroBloc,
può insorgere una reazione immunitaria dovuta alla
produzione di anticorpi neutralizzanti la Tossina Botulinica di
Tipo B. In rari casi si può avere tolleranza che si
ritiene dovuta all’insorgenza di una risposta
immunitaria.
Come nel caso di tutti i medicinali iniettabili, NeuroBloc
deve essere usato con cautela in pazienti affetti da problemi di
sanguinamento o in pazienti che ricevono terapia
anticoagulante.
NeuroBloc contiene albumina umana. Quando si somministrano
medicinali derivati da sangue o plasma umani non si può
escludere con certezza il rischio di trasmettere agenti�
infettivi. Per ridurre tale rischio vengono effettuati controlli
rigorosi nella selezione dei donatori e delle donazioni di
sangue. Inoltre, durante il processo produttivo vengono adottate
delle procedure per inattivare i virus.
La dose inziale di 10.000 U (o di 5000 U) è valida solo
per NeuroBloc (Tossina Botulinica di Tipo B). Queste unità
di dosaggio sono specifiche per NeuroBloc e non sono valide per
le preparazioni a base di Tossina Botulinica di Tipo A. Le dosi
raccomandate per la Tossina Botulinica di Tipo A sono
significativamente inferiori a quelle di NeuroBloc e la
somministrazione della Tossina Botulinica di Tipo A, alle dosi
raccomandate di NeuroBloc, potrebbe comportare tossicità
sistemica e manifestazioni cliniche potenzialmente rischiose per
la vita.
�
Non si conosce l’effetto della somministrazione
concomitante di diversi sierotipi di neurotossine botuliniche.
Tuttavia, negli studi clinici, NeuroBloc è stato
somministrato 16 settimane dopo l’iniezione della Tossina
Botulinica di Tipo A.
E’ necessario considerare con estrema cautela la
contemporanea somministrazione di NeuroBloc e di aminoglicosidi o
di agenti in grado di interferire con la trasmissione
neuromuscolare (e.s. composti curarosimili).
�
Non sono stati condotti studi di teratogenesi o altri studi
sugli effetti di NeuroBloc sulla riproduzione. Non è stata
dimostrata la sicurezza del prodotto in donne in stato di
gravidanza o in fase di allattamento. Pertanto, NeuroBloc
è controindicato in donne in gravidanza o che
allattano.
�
Non sono stati condotti studi sugli effetti del prodotto sulla
capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.
Tuttavia, le caratteristiche farmacologiche del prodotto non
lasciano supporre alcun effetto di questo tipo.
�
Si possono verificare effetti indesiderati a seguito di
iniezione profonda o in zona errata oppure se la tossina diffonde
lontano dai muscoli iniettati. I due effetti indesiderati
riscontrati con maggiore frequenza negli studi clinici sono stati
la secchezza delle fauci e la disfagia, riferiti rispettivamente
dal 41% e dal 29% dei pazienti. I dati emersi dagli studi clinici
indicano una tendenza all’aumento della percentuale di
trattamenti associati alla disfagia con l’assunzione di
dosi maggiori iniettate nel muscolo sternocleidomastoideo.
E’ stato anche riferito dolore al sito di iniezione, ma non
in modo correlato alla dose.
Si elencano qui di seguito gli effetti indesiderati
riscontrati in tutti gli studi, in base alla classificazione per
organi e alla frequenza che viene definita come segue: Molto
Comune (> 1/10); Comune (> 1/100, < 1/10); Rara (>
1/1000, < 1/100).
Sistema Nervoso – Molto Comune: secchezza delle fauci;
Comune: torcicollo (peggioramento rispetto alla linea di
base)
Tutto il Corpo – Molto comune: dolore al sito di
iniezione; Comune: dolore al collo
Apparato Digerente – Molto Comune: disfagia; Comune:
dispepsia
Sistema Respiratorio – Comune: alterazioni della
voce
Sistema Muscoloscheletrico – Comune: miastenia
Organi di senso – Comune: alterazione del gusto
Come per la Tossina Botulinica di Tipo A, in alcuni muscoli
distanti potrà insorgere interferenza elettrofisiologiche
di altro tipo.
�
Non sono stati riferiti casi di sovradosaggio. Tuttavia
nell’eventualità di un sovradosaggio o di iniezione
in un muscolo che normalmente compensa la distonia cervicale,
è concepibile che la distonia possa aggravarsi. Come per
altre tossine botuliniche, nel tempo si avrà recupero
spontaneo.
In caso di sovradosaggio, adottare generali misure mediche di
supporto. Anche dosi fino a 15.000 U non hanno causato
tossicità sistemica. Se si sospetta botulismo,
potrà essere necessario ricoverare il paziente ai fini del
monitoraggio della funzione respiratoria (insufficienza
respiratoria incipiente).
�
Gruppo farmacoterapeutico: rilassante muscolare, agente ad
azione periferica.
Classificazione: ATC: MO3A X 01
NeuroBloc è un agente bloccante neuromuscolare. Il
meccanismo di azione di NeuroBloc nel bloccare la conduzione
neuromuscolare si articola in tre stadi:
Legame extracellulare della tossina ad accettori specifici
sulle terminazioni dei nervi motori
Internalizzazione e rilascio della tossina nel citosol delle
terminazioni nervose
Inibizione del rilascio di acetilcolina dalle terminazioni
nervose, in corrispondenza della giunzione neuromuscolare
Se iniettato direttamente in un muscolo, NeuroBloc provoca una
paralisi localizzata gradualmente reversibile nel tempo. Il
meccanismo di reversibilità della paralisi muscolare nel
tempo non è stato appurato, ma può essere associato
al turnover intraneuronale della proteina interessata e/o la
crescita della terminazione nervosa.
Sono stati eseguiti due studi di Fase III randomizzati,
multicentrici, in doppio cieco, controllati verso placebo su
pazienti affetti da distonia cervicale. In entrambi gli studi
sono stati arruolati pazienti adulti (>= 18 anni) con una
storia di assunzione di Tossina Botulinica di Tipo A. Nel primo
studio sono stati arruolati pazienti clinicamente resistenti alla
tTssina di Tipo A (che non rispondono alla Tossina di Tipo
A), confermati da un Frontalis test di tipo A. Nel secondo
studio sono stati arruolati pazienti che continuavano a
rispondere alla Tossina di Tipo A (che rispondono alla
Tossina di Tipo A). Al momento dell’arruolamento tutti
i pazienti presentavano un punteggio totale pari a 20 o maggiore
del Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS),
con almeno due muscoli interessati, senza contratture del collo o
altre cause di riduzione del raggio di movimento del collo e
senza altri disturbi neuromuscolari a carico del collo. Il TWSTRS
comprende tre sotto-scale che esaminano la gravità, il
dolore e la distabilità .
Nel primo studio, i pazienti resistenti alla Tossina di tipo A
(che non rispondono alla Tossina di Tipo A) sono stati
randomizzati per ricevere placebo o 10.000 U di NeuroBloc, mentre
nel secondo studio i pazienti che rispondevano alla Tossina di
Tipo A (che rispondono alla Tossina di Tipo A) sono stati
randomizzati per ricevere placebo, 5000 U o 10.000 U di Tossina.
Il farmaco dello studio è stato iniettato una sola volta
in 2 – 4 dei seguenti muscoli: splenio del capo,
sternocleidomastoideo, elevatore della scapola, trapezio,
semispinale del capo e scaleno. La dose totale è stata
suddivisa tra i muscoli scelti e sono state somministrate da 1 a
5 iniezioni per muscolo. Nel primo studio sono stati arruolati 77
soggetti e 109 nel secondo. La valutazione dei pazienti� è
continuata per 16 settimane dopo l’iniezione.
Per entrambi gli studi , il principale parametro di efficacia
è stato il punteggio totale TWSTRS (il range possibile di
punteggio era 0-87) alla 4° Settimana. I parametri secondari
comprendevano Scale Visive Analogiche (SVA) per quantificare la
Valutazione Globale del Paziente al cambiamento e la valutazione
Globale del Medico al cambiamento rispetto al basale alla 4°
Settimana. Sulla base di queste scale, un punteggio di 50 indica
nessun cambiamento, 0 indica un notevole peggioramento e 100
indica un notevole miglioramento. I risultati del confronto dei
parametri di efficacia primari e secondari sono illustrati nella
Tabella 1 .Una analisi delle sottoscale TWSTRS ha mostrato una
significativa efficacia sulla gravità della distonia
cervicale e sul dolore e la disabilità ad essa
associati.
Una analisi esplorativa di questi studi ha suggerito che la
maggior parte dei pazienti che mostravano una risposta positiva
entro la quarta settimana sono tornati ai valori basali tra la
12° e la 16° settimana dopo l’iniezione.
Tabella 1:
Risultati relativi all’efficacia
ottenuti negli studi di Fase III con NeuroBloc
|
Valutazioni
|
STUDIO 1
(Che Non Rispondono Alla Tossina Di Tipo A)
�
��� Placebo �������������� 10.000 U
���� n=38��������������������� n=39
|
STUDIO 2
(Che Rispondono Alla Tossina Di Tipo A
�
� Placebo���� 5.000 U���� 10.000 U
�� n=36��������� n=36��������� n=37
|
|
Totale TWSTRS
Media Al Basale
Media Alla 4° Settimana
Cambiamento Al Basale
Valore P*
|
�
51,2
49,2
-2,0
�
|
�
52,8
41,8
-11,1
0,0001
|
�
43,6
39,3
-4,3
|
�
46,4
37,1
-9,3
0,0115
|
�
46,9
35,2
-11,7
0,0004
|
|
Globale Del Paziente
Media Alla 4° Settimana
Valore P*
|
�
39,5
�
|
�
60,2
0,0001
|
�
43,6
|
�
60,6
0,0010
|
�
64,6
0,0001
|
|
Globale Del Medico
Media Alla 4° Settimana
Valore P*
|
�
47,9
|
�
60,6
0,0001
|
�
52,0
|
�
65,3
0,0011
|
�
64,2
0,0038
|
* Analisi della covarianza, test a due code, α =
0,05
Una ulteriore analisi esplorativa della durata
dell’efficacia ha utilizzato i dati ottenuti da uno studio
di Fase II, oltre ai dati di Fase III descritti. Nei pazienti che
rispondevano al trattamento (i pazienti che presentavano un
miglioramento nel punteggio TWSTRS superiore al 20% rispetto ai
valori basali) la seguente durata dell’efficacia è
stata osservata con dosaggi di 5000 e 10.000 U.
Tabella 2:
Durata dell’efficacia nei pazienti che
rispondono alla Tossina di Tipo A
|
Dose
|
Durata Degli Effetti (% Di Coloro Che
Rispondono)
�� 4 Settimane���������� 8 Settimane���������
12 Settimane���� ��� 16 Settimane
|
|
5000 U
|
43
|
22
|
16
|
19
|
|
10.000 U
|
38
|
34
|
16
|
11
|
|
Complessivo
|
40
|
30
|
16
|
14
|
Non sono stati eseguiti studi randomizzati controllati per
confrontare NeuroBloc con prodotti contenenti Tossina Botulinica
di Tipo A.
In studi aperti sono stati somministrati dosaggi fino a 15.000
U ad intervalli non inferiori a 12 settimane. La percentuale dei
pazienti che hanno risposto a queste iniezioni era simile a
quella osservata nei principali studi controllati.
�
NeuroBloc, iniettato per via intramuscolare, induce astenia
muscolare localizzata a causa di denervamento chimico. Le
quantità di neurotossina somministrate con ciascuna
iniezione rientrano nell’ordine dei nanogrammi e non si
prevede che possano causare effetti clinici sistematici, distanti
o palesi. Con l’iniezione locale per via intramuscolare
alle dosi raccomandate, non si prevede che NeuroBloc possa essere
presente a livelli misurabili nella circolazione sanguigna
periferica. Pertanto, non sono stati condotti studi
farmacocinetici cioè di assorbimento, distribuzione,
metabolismo escrezione (ADME).
�
Studi farmacologici a dose singola del prodotto sulle scimmie
cynomolgus non hanno dimostrato effetti diversi dalla prevista
paralisi dose-dipendente dei muscoli iniettati, unitamente a
diffusione della tossina ad alte dosi, con effetti simili nei
muscoli vicini non iniettati.
Sono stati condotti studi tossicologici di una dose singola
per via intramuscolare nelle scimmie cynomolgus. Il Livello di
Assenza Effetto Riscontrabile (NOEL) sistemico è risultato
essere circa 960 U/Kg. La dose letale è stata di 2400
U/kg.
Data la natura del prodotto, non sono stati eseguiti studi su
animali per stabilire gli effetti carcinogenetici di Neurobloc o
per determinare gli effetti del prodotto sulla riproduzione. Non
sono stati eseguiti i test standard per valutare la
mutageneticità di NeuroBloc.
�
Succinato bisodico, cloruro di sodio, sieroalbumina umana,
caprilato di sodio, sodio acetiltriptofanato, acido cloridrico,
acqua per preparazioni iniettabili.
�
In assenza di studi di incompatibilità, NeuroBloc non
deve essere miscelato con altre specialità medicinali.
�
2 anni.
�
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C. Non
congelare
Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per
tenerlo al riparo dalla luce.
I flaconcini possono essere conservati per 8 ore a temperatura
ambiente.
�
NeuroBloc è confezionato in flaconcini di vetro di Tipo
I da 3,5 ml, sigillati con tappo siliconato da 13 mm in gomma
butilica di colore grigio e con ghiera di alluminio da 13 mm.
Confezione contenente un singolo flaconcino da 0,5 ml, 1,0 ml
o 2,0 ml di soluzione.
La soluzione è limpida da incolore a giallo chiaro.
�
La soluzione nelle fiale è pronta per l’uso.
NeuroBloc può essere diluito con soluzione iniettabile
di cloruro di sodio allo 0,9% p.v.
Non agitare.
Decontaminare l’eventuale fuoriuscita del liquido con
soluzione caustica al 10% o con soluzione di ipoclorito di sodio
(varechina domestica a base di cloro – 2 ml (0,5%) in un
litro di acqua). Munirsi di guanti impermeabili ed assorbire il
liquido con un materiale assorbente appropriato. Immettere la
tossina assorbita in un sacchetto per autoclave, sigillare il
sacchetto e trattare come Rifiuto Medico Biologicamente
Pericoloso, ai sensi dei requisiti locali vigenti.
A causa della speciale natura di NeuroBloc tutti i flaconcini
utilizzati, gli aghi e le siringhe vanno trattati come Rifiuti
Medici Biologicamente Pericolosi, ai sensi dei requisiti locali
vigenti.
�
Elan Pharma International Ltd., WIL House, Shannon Business
Park, Shannon, County Clare Irlanda.
�
EU/1/00/166/001 – 2500 U
AIC N. 035193022 - EU/1/00/166/002 – 5000 U
AIC N. 035193034 - EU/1/00/166/003 – 10.000 U
�
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22 Gennaio 2001
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18 Maggio 2001