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- [Vedi Indice]1 fiala (A) contiene: bicisato diidrocloruro 0,9 mg e cloruro stannoso diidrato 0,072 mg.
Dopo ricostituzione del kit Neurolite con una soluzione iniettabile sterile, apirogena e priva di sostanze ossidanti, di sodio pertecnetato Tc-99m, si forma il complesso Tc-99m N,N'(1,2-etilendil)bis-L-cisteina dietilestere (Tc-99m Bicisato).
Polvere e solvente per soluzione iniettabile, kit radiofarmaceutico.
- [Vedi Indice]La scintigrafia con Tc99m Bicisato è indicata nella valutazione di anomalie di perfusione cerebrale in pazienti adulti con disordini del sistema nervoso centrale.
Nel paziente di medio peso (70 kg.), la dose consigliata per somministrazione endovenosa dopo preparazione con la soluzione iniettabile di Sodio Pertecnetato Tc99m, Ph. Eur., è di 740 MBq (20 mCi).
La scintigrafia dovrebbe essere eseguita entro 6 ore dalla somministrazione.
Se necessario, può essere iniettata un'attività fino a 1700 MBq, facendo in modo che il paziente possa urinare almeno ogni 2 ore.
La dose da somministrare al paziente deve essere calcolata prima della somministrazione, mediante un opportuno sistema di misurazione della radioattività. Prima della somministrazione, deve anche essere controllata la purezza radiochimica.
Non sono note controindicazioni.
I radiofarmaci devono essere impiegati solo da personale medico abilitato a norma di legge all'uso di radionuclidi a scopo diagnostico. Il contenuto delle fiale deve essere utilizzato esclusivamente per la preparazione del Tc99m Bicisato e non va somministrato direttamente al paziente adulto, prima che il kit sia stato accuratamente preparato, secondo le procedure stabilite. Il Tc99m Bicisato, come ogni altro radiofarmaco, deve essere maneggiato con cura attenendosi alle norme protezionistiche vigenti, al fine di ridurre al minimo i danni da radiazione per il personale clinico ed i pazienti adulti.
La sicurezza e l'efficacia nei ragazzi al di sotto dei 18 anni non è stata valutata.
La sicurezza e l'efficacia nei pazienti adulti con disordini della funzione renale non è stata valutata.
Un flusso cerebrale più alto del normale potrebbe essere sottostimato.
Nessuna nota.
Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione animale con Tc99m Bicisato, né in donne in gravidanza. Qualora si presenti la necessità di somministrare farmaci radioattivi a donne in età fertile, è necessario effettuare delle indagini su una eventuale gravidanza. Le donne nelle quali non si è verificata la mestruazione devono essere considerate in stato di gravidanza a meno di accertamenti che la escludano. Là dove esiste incertezza, l'esposizione alle radiazioni deve essere la più bassa possibile capace di garantire l'informazione clinica desiderata. Tecniche alternative, che non comportano l'uso di radiazioni ionizzanti, devono essere tenute in considerazione.
Le procedure con radionuclidi, utilizzate nelle donne in gravidanza, sottopongono il feto a radiazioni. Durante la gravidanza, queste procedure si dovrebbero effettuare solamente in caso di assoluta necessità, quando il probabile beneficio supera il rischio cui sono esposti la madre e il feto.
Prima di somministrare un medicinale radioattivo ad una madre che allatta, si dovrebbe valutare se tale indagine possa essere ragionevolmente rimandata ad allattamento ultimato e se è stata fatta la scelta giusta di radiofarmaco, tenendo presente che la sostanza radioattiva viene secreta nel latte materno. Se la somministrazione è reputata necessaria, si deve interrompere l'allattamento per 12 ore. L'allattamento può essere ripreso quando nel latte si determini una misurazione della radioattività che comporti una somministrazione di dose radioattiva al bambino inferiore a 1mSv.
La somministrazione a scopo diagnostico di Tc99m Bicisato non ha effetti sulla capacità di guida o su uso di macchinari.
Subito dopo l'iniezione, in una percentuale bassa di pazienti si è manifestata una parosmia espressa da un odore aromatico, leggero e transitorio. In rari casi si sono anche manifestati: cefalea transitoria, agitazione/ansia, nausea, sincope, stitichezza, diarrea, dispepsia, malessere/sonnolenza, allucinazioni, giramenti di testa, convulsioni, apnea/cianosi, angina, insufficienza cardiaca, ipertensione, rash e lombalgia.
Per ciascun paziente, l'esposizione a radiazioni ionizzanti deve essere giustificata da un possibile beneficio. L'attività somministrata deve essere tale che la dose radioattiva che ne risulta sia la più bassa ottenibile, tenendo presente la necessità di ottenere l'effetto diagnostico o terapeutico desiderato.
L'esposizione a radiazioni ionizzanti è legata all'induzione di cancro ed al potenziale sviluppo di difetti ereditari. Dati i bassi dosaggi di radiazioni indotte, nelle indagini diagnostiche di medicina nucleare si ritiene che tali effetti indesiderati si verifichino con una bassa frequenza.
Nella maggior parte delle indagini diagnostiche che utilizzano procedure di medicina nucleare, la dose radioattiva liberata è inferiore a 20 mSv (ED). Dosi più elevate possono essere giustificate in alcune circostanze cliniche.
Con un radiofarmaco diagnostico non si verifica il sovradosaggio.
Comunque, per ridurre l'esposizione alle radiazioni, il paziente deve essere incoraggiato a bere molti liquidi e ad urinare frequentemente.
Codice ATC: V09AA02.
Radiofarmaco ad uso diagnostico per l'acquisizione di immagini del sistema nervoso centrale.
A causa delle basse dosi somministrate, non sono previste azioni farmacodinamiche del Tc99m Bicisato.
Dopo la ricostituzione del kit Neurolite con la soluzione iniettabile di Sodio Pertecnetato Tc99m, si ottiene il complesso Tc99m N, N' - (1,2-etilenedil) bis-L-cisteina dietil estere, Tc99m Bicisato.
Il Tc99m Bicisato può esistere in quattro forme stereochimiche distinte secondo la stereochimica della molecola di bicisato. Gli studi hanno dimostrato una ritenzione cerebrale stereoselettiva ed evidenza di metabolismo solamente per il derivato L,L. Al contrario, il complesso di Tc99m derivato dall'isomero D,D attraversa la barriera ematoencefalica e viene estratto dal cervello; tuttavia esso non viene ritenuto o metabolizzato in modo evidente. Pertanto, nel Neurolite viene utilizzato solo l'isomero L,L.
Studi in volontari sani indicano una buona captazione iniziale di Tc99m Bicisato nel cervello, con valori oscillanti tra il 4,8 e il 6,5% della dose iniettata entro pochi minuti dall'iniezione. La captazione cerebrale e la ritenzione del Tc99m Bicisato sono sufficienti per consentire l'acquisizione di immagini cerebrali per mezzo di SPECT subito dopo la somministrazione della dose. L'eliminazione dal cervello del Tc99m è molto lenta, l'andamento della sua distribuzione nel cervello non varia per almeno sei ore dopo l'iniezione ed è simile a quello osservato utilizzando il gas standard Xe-133 per la misura del flusso ematico cerebrale.
L'eliminazione del Tc99m Bicisato dal sangue è rapida, con il risultato che meno del 5% della dose iniettata rimane in circolo ad un'ora dalla somministrazione. Entro cinque minuti dalla somministrazione di Tc99m Bicisato, la maggior parte dell'attività nel sangue venoso è sotto forma di metaboliti.
In media il 74% della dose iniettata è escreta nelle urine entro le prime 24 ore dall'iniezione, e fino al 50% della dose viene escreto nelle prime due ore. La parete della vescica urinaria costituisce l'organo critico: tuttavia come conseguenza della rapida clearance urinaria del Tc99m Bicisato, la dosimetria può essere favorevolmente ridotta aumentando la frequenza di svuotamento vescicale. Il Tc99m Bicisato ed il suo maggiore metabolita non sono legati alle proteine sieriche.
Nell'uomo, è stato dimostrato che, al pari di altri agenti diagnostici cerebrali marcati con Tc99m, una elevazione del flusso sanguigno al di sopra dei livelli normali fisiologici risulterà in una sottostima del valore di flusso relativo.
In pazienti affetti da alterazioni neurologiche non sono stati effettuati studi farmacocinetici con Tc99m Bicisato. Comunque, la distribuzione intracerebrale di una dose singola di Tc99m Bicisato in pazienti è stata valutata nel tempo tramite raccolta ripetuta di immagini per mezzo di SPECT, eseguita da due ricercatori, Vidaback e Moretti. Le immagini con Tc99m Bicisato risultanti hanno evidenziato la stessa distribuzione globale intracerebrale osservata nelle immagini iniziali, suggerendo pertanto che, come avviene in soggetti neurologicamente normali, la distribuzione di Tc99m Bicisato rimane invariata nel tempo.
Studi di tossicità per dosi singole e ripetute per endovena su roditori, cani e scimmie non hanno mostrato segni di tossicità da Neurolite a dosi da 123 fino a 5882 volte la dose massima prevista per l'uomo. Nei conigli, la formulazione si è dimostrata, in maniera lieve e transitoria, irritante nell'area perivascolare. Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione animale e sulla teratogenicità con Tc99m Bicisato. Non sono mai stati effettuati studi a lungo termine per valutare il potenziale rischio cancerogeno del Tc 99m Bicisato o la sua influenza sulla fertilità nei maschi e nelle femmine.
I risultati dei test che misurano endpoint primari indicano che Neurolite non è genotossico in vitro e che il principio attivo, Bicisato-2HC1 non è genotossico in vivo. Questi dati sono a supporto della conclusione che Neurolite non pone alcun rischio, dal punto di vista mutagenico, nelle condizioni dell'uso clinico cui è destinato.
Dosimetria di radiazione
Le dosi stimate di radiazioni assorbite dai vari organi e tessuti in un paziente medio (70 kg) dopo iniezione endovenosa di Tc99m Bicisato sono riportate nella tabella sottostante.
Dosi di radiazioni assorbite da Tecnezio Tc99m Bicisato (dose equivalente)
| Dose equivalente (mGy/MBq) |
| Organo | Dose di radiazione di
1700 MBq (minzione
ogni 2 ore) | Dose di radiazione di
700 MBq (minzione
ogni 4,8 ore) |
| Cervello | 5.53e-03 | 5.40e-03 |
| Parete della cistifellea | 2.44e-02 | 2.45e-02 |
Parete intestino
crasso inferiore | 1.27e-02 | 1.50e-02 |
| Intestino tenue | 9.43e-03 | 1.01e-02 |
Parete intestino
crasso superiore | 1.65e-02 | 1.68e-02 |
| Reni | 7.27e-03 | 7.20e-03 |
| Fegato | 5.28e-03 | 5.40e-03 |
| Polmoni | 2.04e-03 | 1.75e-03 |
| Ovaie | 5.94e-03 | 7.74e-03 |
| Midollo rosso | 2.34e-03 | 2.34e-03 |
| Superficie ossea | 3.50e-03 | 3.65e-03 |
| Testicoli | 2.16e-03 | 3.65e-03 |
| Tiroide | 3.50e-03 | 3.65e-03 |
| Parete vescicale | 2.97e-02 | 7.26e-02 |
| Corpo intero | 2.40e-03 | 2.92e-02 |
La Dose Efficace per Tc-99m Bicisato è tipicamente 13,6 mSv ad una dose massima di 1700 MBq (minzione ogni 2 ore); alla dose di 700 MBq (minzione ogni 4,8 ore) la Dose Efficace è 7,7 mSv.
Caratteristiche fisiche del radionuclide usato per la marcatura: la soluzione iniettabile di Sodio Pertecnetato (99m Tc) è prodotta da un apposito generatore. Il Tecnezio Tc-99m decade con emissione di radiazioni gamma (energia 141Kev) e con un emivita di 6 ore in Tc-99 che può essere considerato praticamente stabile.
Fiala A: edetato disodico, mannitolo, acido cloridrico, azoto (spazio di testa).
Fiala B: fosfato disodico eptaidrato (Na2HPO4.7H2 O), fosfato biacido sodico monoidrato (NaH2PO4.H2 O), acqua per soluzioni iniettabili.
Le fiale non contengono conservanti.
Le reazioni di marcatura con Tecnezio dipendono dal mantenimento dello ione stannoso nello stato ridotto. Pertanto, va evitato l'uso di soluzioni di Sodio Pertecnetato Tc99m, Ph Eur., contenente sostanze ossidanti.
Per garantire la stabilità del complesso Tc99m, non si devono somministrare le preparazioni di Tc99m in combinazione con altre preparazioni o componenti.
Validità del kit prima della ricostituzione: 18 mesi.
La stabilità chimico-fisica della soluzione iniettabile, dopo ricostituzione, è stata dimostrata per 8 ore al di sotto dei 25 °C.
Il prodotto deve essere conservato al di sotto dei 25 °C nella sua confezione originale. I componenti del Kit prima della preparazione non sono radioattivi, tuttavia, dopo l'aggiunta della soluzione iniettabile Sodio Pertecnetato Tc99m, Ph. Eur., il preparato deve essere conservato in opportuni contenitori schermati.
Il prodotto ricostituito deve essere conservato al di sotto dei 25°C.
Fiale in vetro borosilicato da 5 ml tipo I con tappi di gomma in alobutile, sigillati con cappucci in alluminio.
Precauzioni per i parenti, chi assiste il paziente, lo staff ospedaliero, nel caso di esposizioni a radiazioni da contenitori non sigillati.
La somministrazione di radiofarmaci crea dei rischi per le altre persone a causa di radiazioni esterne o contaminazioni da versamenti di urina, vomito, ecc. Si devono pertanto adottare delle misure di protezione in accordo alle regolamentazioni nazionali.
Preparazione del kit Neurolite
La preparazione del Tc99m Bicisato dal Kit Neurolite deve essere effettuata in condizioni di sterilità secondo le seguenti procedure:
Prima di aggiungere la soluzione iniettabile Sodio Pertecnetato Tc99m alla fiala B (la fiala tampone), annotare sull'etichetta della fiala l'attività stimata, la data e l'ora di preparazione. Applicare un simbolo di radiazione al collo della fiala.Utilizzare guanti impermeabili durante le operazioni di preparazione. Rimuovere il dischetto in materiale plastico da entrambe le fiale e disinfettare con alcool la superficie del tappo di gomma.Porre la fiala B in un opportuno contenitore schermato recante un'etichetta con la data, l'ora di preparazione, volume e attività.Con una siringa sterile schermata, aggiungere, in condizioni sterili, alla fiala B circa 2,0 ml di soluzione iniettabile Sodio Pertecnetato Tc99m sterile, apirogena, e priva di ossidanti con un'attività pari a 3,70 GBq (100 mCi). Senza estrarre l'ago, rimuovere un egual volume di aria per mantenere la pressione all'interno della fiala.Con una siringa sterile schermata iniettare rapidamente 3,0 ml di Sodio Cloruro per iniezioni endovenose B.P. (0,9 % NaCl privo di batteriostatico) nella fiala A (la fiala contenente il liofilizzato) per dissolvere il contenuto. Senza estrarre l'ago, rimuovere un egual volume di aria per mantenere la pressione all'interno della fiala. Agitare la fiala per alcuni secondi.Con un'altra siringa sterile, trasferire rapidamente (entro 30 secondi) 1,0 ml del contenuto della fiala A nella fiala B. Scartare immediatamente la fiala A.Agitare il contenuto della fiala per alcuni secondi e lasciare riposare per trenta (30) minuti a temperatura ambiente.Verificare visivamente l'assenza di particelle in sospensione o variazioni di colore della soluzione originale prima dell'iniezione. Se fossero presenti particelle in sospensione o variazioni di colorenon usare il preparato. Misurare l'attività nella fiala di reazione mediante un sistema di misurazione di radioattività adeguato. Riportare sull'etichetta dello schermo della fiala l'attività del Tecnezio Tc99m, il volume totale, l'ora e la data di analisi, la scadenza e il numero del lotto, e fissare l'etichetta allo schermo.Tenere la fiala di reazione contenente il Tc99m a temperatura ambiente (15-30 °C) fino al momento dell'uso; a quel punto estrarre il prodotto sterilmente con una siringa schermata. La fiala non contiene conservanti.Il materiale di scarto deve essere eliminato secondo le regolamentazioni nazionali per i materiali radioattivi.
Nota: Si raccomanda di eseguire scrupolosamente le procedure di ricostituzione del prodotto. Utilizzare entro 8 ore dalla preparazione.
Determinazione della Purezza Radiochimica
Il controllo di qualità dell'agente deve essere effettuato secondo le seguenti procedure:
Materiali per la procedura TLC
Baker-Flex silica gel IB-F,2,5x7,5 cm, Baker#2/4463/03 o equivalenteSistema solvente: Etilacetato per HPLCCalibratore di dose o contatore gamma per misurare la radioattivitàPiccola vasca per lo sviluppo cromatograficoSiringhe e fiale schermate, secondo il bisogno
Procedura TLC
Determinare la purezza radiochimica della soluzione finale mediante cromatografia su strato sottile (TLC) con piastrine Baker-Flex silica gel IB-F o equivalente ed etilacetato come solvente.
Procedura: Versare nella vasca di sviluppo etilacetato fresco fino ad un livello di 3-4 mm. Sigillare la vasca con pellicola trasparente (Parafilm) e lasciare riposare per 15-40 minuti permettendo l'equilibramento del solvente.
È importante pre-equilibrare e preservare l'integrità dello spazio superiore della vasca cromatografica, altrimenti si ottengono risultati TLC irriproducibili.
Nota: L'etilacetato è un irritante della pelle e delle mucose e deve essere manipolato all'interno di una cappa protettiva.
Disegnare con una matita delle linee sottili sulla piastra TLC alle altezze di 2 cm, 4,5 cm e 7 cm dalla base della piastra. Apporre circa 5mL della soluzione finale al centro della linea distante 2 cm dalla base della piastra, utilizzando una siringa con ago da 25-27 e formando una goccia tenendo la siringa in posizione verticale. Il diametro della goccia non deve superare i 10 mm. Lasciare asciugare la goccia per 5-10 minuti, non oltre.
Porre la piastra nella vasca TLC pre-equilibrata e sviluppare fino alla linea di 7 cm (circa 15 minuti). Rimuovere la piastra e asciugare in un luogo ventilato.
Quantificazione
Con le forbici tagliare la piastra TLC all'altezza della linea dei 4,5 cm e misurare l'attività di ciascun pezzo nel calibratore di dose o nel contatore gamma. La porzione superiore contiene Tc99m e la porzione inferiore contiene tutte le radioimpurezze.
Calcolare la purezza radiochimica usando la seguente equazione:
| At | |
| % Tc99m Bicisato = | __________________ | x 100 |
| At + Ab | |
dove:
At = attività della porzione superiore.
Ab = attività della porzione inferiore.
Criteri
Il Tc99m Bicisato ha un Rf di 0,9 (+/- 0,1); il colloide TcO4 - e Tc99m EDTA rimangono all'origine. Non utilizzare il kit qualora la purezza radiochimica risultasse inferiore al 90% e gettare il preparato.
DU PONT PHARMA ITALIA S.r.l.
Via De' Conti, 2A - 50123 Firenze (Italia)
028847010
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21.9.1995
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Ottobre 1998
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