Concentrato per soluzioni per infusione endovenosa.
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Trattamento di crisi acute di Porfiria epatica (porfiria
intermittente acuta, porfiria variegata, coproporfiria
ereditaria).
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Posologia
Si consiglia una dose giornaliera di 3 mg/kg una volta al
giorno per 4 giorni, diluita in 100 ml di una soluzione allo 0,9%
di NaCl in un flacone di vetro, e somministrata endovena in una
grande vena dell’avambraccio con un infusione di almeno 30
minuti, usando un filtro in linea.
La dose non deve eccedere 250 mg (una fiala) al giorno.
Eccezionalmente, il trattamento può essere ripetuto,
sotto stretto controllo biochimico, in caso di risposta
inadeguata al primo ciclo terapeutico.
Anziani:
Non è necessario modificare le dosi.
Bambini e adolescenti:
Le crisi di porfiria sono rare nei bambini, ma l'esperienza
limitata nella tirosinemia indica che una dose non superiore a 3
mg/kg al giorno per 4 giorni è sicura, quando è
somministrata con le medesime precauzioni previste per gli
adulti.
Modo di somministrazione:
Preparazione della soluzione:
NORMOSANG, confezionato in fiale, deve essere diluito
immediatamente prima della somministrazione in 100 ml di una
soluzione allo 0.9% di NaCl in un flacone di vetro; la
quantità di prodotto richiesta, calcolata sulla base del
peso del paziente, deve essere trasferita dalla fiala al flacone
di vetro.
Non preparare più di una fiala al giorno.
La soluzione deve essere utilizzata entro un’ora dalla
diluizione.
Dato che la soluzione di NORMOSANG ha un colore scuro,
è difficile verificare visualmente l’assenza di
particelle in sospensione. Si consiglia di usare un set per
infusioni provvisto di filtro.
Somministrazione della soluzione:
La soluzione deve essere somministrata in una grande vena
dell’avambraccio o centrale con un’ infusione di
almeno 30 minuti. Dopo l’infusione, si deve risciacquare la
vena con 100 ml di NaCl allo 0,9%. Si raccomanda di lavare
inizialmente la vena con 3 o 4 iniezioni bolo da 10 ml di NaCl
allo 0,9%; il volume rimanente di soluzione salina può
essere somministrato con infusione di 10-15 minuti.
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Ipersensibilità accertata verso uno dei componenti del
NORMOSANG.
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Prima dell’inizio del trattamento, è necessario
che la crisi di porfiria epatica venga confermata da una serie di
parametri clinici e biologici:
- anamnesi individuale o familiare
- segni clinici indicativi
- determinazione quantitativa dell’acido
delta-amino-levulinico nelle urine e del porfobilinogeno (da
preferirsi ai tests classici di WATSON-SCHWARZ o HOESCH, che sono
considerati meno affidabili).
L’inizio tempestivo del trattamento con NORMOSANG dopo
l’inizio della crisi ne aumenta l’efficacia. Come
risultato delle infusioni di NORMOSANG, i dolori addominali e gli
altri sintomi gastrointestinali scompaiono generalmente in 2 - 4
giorni. Viceversa, le complicazioni neurologiche (quali paralisi
e disordini psicologici) sono meno influenzate dal trattamento
stesso. Dato che le crisi di porfiria sono spesso associate a
varie manifestazioni cardiovascolari e neurologiche, è
necessario assicurare un opportuno monitoraggio del paziente.
E’ importante avvertire i pazienti del rischio che le
crisi vengano peggiorate o scatenate dal digiuno o
dall’assunzione di alcuni medicinali (in particolare
estrogeni, barbiturici e steroidi), in quanto aumentando la
richiesta epatica di eme, essi promuovono l’attività
della sintesi dell’acido delta-aminolevulinico.� Dato che
la soluzione diluita è ipertonica, essa deve essere
somministrata esclusivamente tramite un'infusione endovenosa
molto lenta.
Allo scopo di prevenire irritazioni a livello venoso,
l’infusione è da effettuarsi in non meno di 30
minuti in una grande vena dell’avambraccio o centrale. Sono
state riscontrate alterazioni venose periferiche in seguito ad
infusioni ripetute; ciò può impedire l’uso
delle vene interessate per ulteriori infusioni, richiedendo
l’utilizzo di un linea venosa centrale. Si consiglia
pertanto di isciacquare la vena con 100 ml di NaCl allo 0,9% dopo
l’infusione.
Il colore scuro di NORMOSANG può conferire al plasma
una colorazione insolita.
Nel caso di somministrazioni dipreparati ottenuti da sangue o
plasma umani non può essere totalmente escluso il rischio
di trasmissione di agenti infettivi, tra cui sono da includere
quegli agenti la cui natura non è ancora nota.
Il rischio viene comunque limitato da: - severe misure di
controllo applicate nella selezione delle donazioni di sangue
attraverso un colloquio medico con i donatori e
l’esecuzione di tests, effettuati per ogni donazione, atti
in particolare ad identificare i tre più importanti virus
patogeni, HIV, HCV e HBV.- un processo di
estrazione/purificazione che include procedure efficaci nella
rimozione e/o inattivazione virale di HIV, HCV e HBV sulla base
di risultati ottenuti in studi di validazione effettuati con
modelli virali.
NORMOSANG contiene 1 g di etanolo (96%) per una fiala di 10
ml. Ciò può essere dannoso per le persone che
soffrono di disturbi al fegato, alcolismo, epilessia, lesioni o
malattie cerebrali e per le donne in stato di gravidanza e i
bambini. Il contenuto di etanolo di Normosang può
modificare o aumentare l’effetto di altri medicinali.
NORMOSANG contiene 4 g di propilenglicole per una fiala di 10
ml.
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Nel corso della terapia con NORMOSANG l’attività
enzimatica dell'enzima P450 aumenta. Il metabolismo dei farmaci
somministrati in concomitanza, che sono metabolizzati dall'enzima
citocromo P450 (quali estrogeni, barbiturici e steroidi),
può aumentare durante l’assunzione di NORMOSANG,
cosa che risulta in un'esposizione sistemica inferiore.
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In mancanza di evidenze sperimentali e cliniche specifiche, il
rischio associato all’assunzione di NORMOSANG durante la
gravidanza non è definito. Ad oggi, tuttavia, non sono
stati osservati effetti nei neonati le cui madri sono state
trattate con NORMOSANG durante la gravidanza.
Non sono disponibili studi con NORMOSANG nel periodo
dell’allattamento. Tuttavia, dato che numerose sostanze
vengono escrete nel latte materno, si consiglia prudenza nella
somministrazione di NORMOSANG durante l’allattamento.
NORMOSANG deve essere prescritto solo nei casi di assoluta
necessità in donne in gravidanza e durante il periodo
d'allattamento.
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Non vi sono evidenze tali da suggerire un effetto negativo di
NORMOSANG sulla guida e sull’uso di macchine.
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� Dato che il medicinale viene somministrato per
infusioneendovenosa, la scelta di vene di piccole dimensioni
può causare dolore. Sono stati riportati casi di
tromboflebite (vedere paragrafo 4.4. Avvertenze speciali e
opportune precauzioni d'impiego).
Sono state riscontrate alterazioni venose periferiche in
seguito ad infusioni ripetute (vedere paragrafo 4.4. Avvertenze
speciali e opportune precauzioni d’impiego).
Febbre e reazioni allergiche si verificano raramente.
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In sperimentazioni nell’animale con NORMOSANG, sono
stati osservati effetti tossici acuti a livello del fegato. Dosi
10 volte superiori a quella raccomandata nell’uomo
determinano una riduzione della pressione sanguigna nel ratto.
Dosi elevate possono causare disturbi nell’emostasi.
NORMOSANG contiene 4000 mg/10 ml di propilenglicole (per fiala).
Il propilenglicole in dosi elevate può causare effetti
collaterali a livello del sistema nervoso centrale, acidosi
lattica, tossicità renale ed epatica, aumento della
osmolalità del plasma e reazioni emolitiche. Sono stati
riportati tre casi di sovradosaggio con NORMOSANG. In due casi
l’etichetta non era stata letta correttamente ed i pazienti
hanno ricevuto 10 volte la dose raccomandata. Un paziente ha
riportato una guarigione completa senza conseguenze. Tale
paziente aveva manifestato un leggero vomito, dolore e
sensibilità al tatto a livello dell’avambraccio (nel
sito dell’infusione). L’altro paziente, in seguito
alla somministrazione di un’unica infusione di NORMOSANG in
sovradosaggio (2500 mg), ha riportato una insufficienza epatica
fulminante. Un paziente ha ricevuto sei fiale di NORMOSANG al
giorno per due giorni (3000 mg in 2 giorni) che gli hanno
provocato iperbilirubinemia, anemia e diatesi emorragica
generalizzata. Questi effetti sono perdurati alcuni giorni dopo
l’assunzione, ma poi il paziente si è ripreso senza
conseguenze.
In un altro paziente ancora, che aveva ricevuto una dose
elevata di ematina (1000 mg), un’altra forma di eme,
è stata riportata una insufficienza renale
transitoria.
I parametri dell’emocoagulazione e le funzioni epatica,
renale e pancreatica dovrebbero essere monitorati molto
attentamente fino alla loro normalizzazione. Inoltre si consiglia
il monitoraggio del sistema cardiovascolare (possibilità
di aritmie).
Misure terapeutiche -Allo scopo di legare l’emina libera
nel sangue e potenzialmente reattiva, si consiglia la
somministrazione di infusioni di albumina. La somministrazione di
carbone attivo permette di interrompere il ricircolo
entero-epatico dell’eme. -E’ necessario effettuare
una emodialisi per eliminare il propilenglicole.
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SANGUE ED ORGANI EMATOPOIETICI
(BO6AB, emina)
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L’arginato di eme è indicato in caso di porfiria
epatica (porfiria acuta intermittente, porfiria variegata e
coproporfiria ereditaria). Questi tipi di porfiria sono
caratterizzati dalla presenza di un blocco enzimatico nel
processo di biosintesi dell’eme che risulta in:
1) un deficit nell’eme necessario alla sintesi di varie
emoproteine.
2) principalmente un accumulo dovuto al blocco metabolico dei
precursori dell’eme che sono direttamente o indirettamente
tossici per l’organismo.
La somministrazione di emina, riducendo il deficit d'eme,
sopprime l’attività di retrocontrollo della sintesi
dell’acido delta-aminolevulinico (l’enzima chiave
nella sintesi delle porfirine), riducendo la produzione delle
porfirine e dei precursori tossici dell’eme. Quindi,
contribuendo alla ricostituzione di livelli normali di
emoproteine e di pigmenti respiratori, l’eme corregge i
disordini biologici osservati nei pazienti affetti da porfiria.
Dato che la biodisponibilità
dell’arginato di eme è comparabile a quella della
metaemoalbumina, la forma naturale di trasporto dell’eme,
esso risulta efficace sia nei periodi di remissione che nel corso
di crisi acute. In entrambi i casi, ma in particolare in
occasione di crisi acute, le infusioni di emina correggono
l’escrezione urinaria dell’acido
delta-aminolevulinico e del porfobilinogeno, i due precursori
principali dell’eme il cui accumulo è patognomonico
della malattia. Questo meccanismo d’azione si riferisce sia
alla porfiria intermittente che alla Porfiria variegata.
Diversamente da altre precedenti preparazioni galeniche, le
infusioni di arginato di eme non causano cambiamenti
significativi dei parametri dell’emocoagulazione e della
fibrinolisi nel volontario sano. Tutti questi parametri non sono
modificati dal trattamento eccezione fatta per i fattori IX e X,
che diminuiscono temporanea-mente del 10 - 15%.
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In seguito all’infusione endovenosa di emina (3 mg/kg),
i parametri farmacocinetici (media ± DS) osservati nei
volontari sani e nei pazienti affetti da porfiria sono i
seguenti:
- C(o) 60.0 ± 17 µg/ml
- t1/2 di eliminazione 10.8 ± 1.6 ore
- Clearance plasmatica totale
3,7±1.2 ml/min
- Volume di distribuzione 3.4 ± 0.9 l
Dopo infusioni ripetute, l’emivita dell’eme
nell’organismo aumenta, raggiungendo 18.1 ore dopo la
quarta infusione.
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Tests di genotossicità non hanno rilevato alcun effetto
mutageno.
Studi animali per le funzioni riproduttive non sono stati
effettuati.
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Arginina, etanolo 96% (1 g per fiala), propilenglicole e acqua
per preparazione iniettabili.
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Con l’eccezione di soluzioni isotoniche di cloruro di
sodio, NORMOSANG non deve essere mescolato a farmaci o agenti
chimici, a meno che esistano studi pregressi relativi al loro
effetto sulla stabilità fisica e chimica del prodotto.
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2 anni.
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Conservare tra +2°C e +8°C (in frigorifero), protetto
dalla luce. La soluzione diluita deve essere utilizzata
immediatamente.
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Fiala (in vetro) contenente 10 ml di soluzione - scatola da 4
fiale.
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Preparazione della soluzione
NORMOSANG, confezionato in fiale, deve essere diluito
immediatamente prima della somministrazione in 100 ml di una
soluzione allo 0.9% di NaCl in un flacone di vetro; la
quantità di prodotto richiesta, calcolata sulla base del
peso del paziente, deve essere trasferita dalla fiala al flacone
di vetro.
Non preparare più di una fiala al giorno.
La soluzione deve essere utilizzata entro un’ora dalla
diluizione.
Dato che la soluzione di NORMOSANG ha un colore scuro,
è difficile verificare visualmente l’assenza di
particelle in sospensione. Si consiglia di usare un set per
infusioni provvisto di filtro.
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Orphan Europe
Immeuble “Le Guillaumet”
92046 Paris La Défense
France
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AIC n° 034543013
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23/11/1999
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Gennaio 2001