Interazioni - [Vedi Indice]Vedere anche controindicazioni (sezione "Controindicazioni").
Ritonavir ha una elevata affinità per molti isoenzimi del citocromo P450 (CYP) nel seguente ordine: CYP3A > CYP2D6 > CYP2C9. Oltre a quelli elencati nella Sezione controindicazioni, anche i seguenti farmaci o classi di farmaci, sono (o si sospetta siano) metabolizzati da questi stessi isoenzimi del citocromo P450: immunosoppressori (es. ciclosporina, tacrolimus), antibiotici macrolidi (es. eritromicina), alcuni steroidi (es. desametazone, prednisolone), altri inibitori delle proteasi dell'HIV, antiistaminici non sedativi (es. loratidina), calcio-antagonisti, diversi antidepressivi triciclici (es. desipramina, imipramina, amitriptilina, nortriptilina), altri antidepressivi (es. fluoxetina, paroxetina, sertralina), neurolettici (es. aloperidolo, risperidone, tioridazina), antifungini (es. itraconazolo), morfinomimetici (es. fentanil), carbamazepina, warfarin, tolbutamide, amfetamina e derivati dell'amfetamina. A causa del possibile notevole aumento dei livelli sierici di questi farmaci, questi non dovrebbero essere usati contemporaneamente al ritonavir senza una seria valutazione dei potenziali rischi e benefici. Si raccomanda inoltre un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e collaterali, quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente al ritonavir.
I pazienti trattati con Norvir non devono usare contemporaneamente prodotti contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) poiché si ritiene che ciò porti ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del ritonavir. Quest effetto è dovuto ad una induzione di CYP34 e può portare alla perdita dell'efficacia terapeutica ed allo sviluppo di resistenza (vedere sezione "Cntroindicazioni").
Non sono disponibili dati farmacocinetici relativi all'uso contemporaneo di morfina e ritonavir. Sulla base del metabolismo della morfina (glucuronidazione), si dovrebbero prevedere livellipiù bassi di morfina.
Norvir determina un aumento della AUC (area sotto la curva) dei seguenti farmaci, quando somministrati contemporaneamente:
Claritromicina: a causa dell'ampia finestra terapeutica della claritromicina, non dovrebbe essere necessaria la riduzione della dose nei pazienti con normale funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale, i seguenti aggiustamenti posologici devono essere considerati: per valori di clearance della creatinina (CLCR ) compresi tra 30 e 60 ml/min, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%; per valori di CLCR < 30 ml/min, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. Dosi di Claritromicina > 1 g/die non devono essere somministrate in corso di trattamento con Norvir.
Desipramina: riduzione delle dosi di desipramina devono essere considerate in pazienti che assumono questo farmaco in combinazione con ritonavir.
Non sono state osservate malformazioni derivanti dal trattamento con ritonavir né nei ratti né nei conigli. Nei ratti è stata osservata tossicità nello sviluppo embrionale (letalità embrionale, ridotto peso corporeo fetale, ritardo della ossificazione e modificazioni dello sviluppo viscerale, compresa una ritardata discesa testicolare) verificatasi in genere solo a dosaggi tossici per la madre. La tossicità nello sviluppo nei conigli (letalità embrionale, le riduzione del numero e del peso dei feti) si è verificata a dosaggi tossici per la madre. Non sono disponibili studi nelle donne in stato di gravidanza. Questo farmaco deve essere somministrato durante la gravidanza solo se i benefici potenziali superano in modo evidente i possibili rischi.
Non è noto se questo medicinale sia escreto nel latte umano. Negli studi sugli animali non è stata valutata la escrezione nel latte; tuttavia uno studio condotto sul ratto ha dimostrato alcuni effetti sullo sviluppo della prole, durante l'allattamento, compatibili con l'escrezione del ritonavir nel latte. Le donne con infezione da HIV non devono in nessun caso allattare al seno i propri neonati, per evitare la trasmissione dell'HIV.
Non è stata specificamente testata la capacità di Norvir di interferire con la capacità di guidare un'auto o di usare macchinari. Poiché sonnolenza e vertigine sono effetti collaterali noti di questo farmaco, ciò andrebbe considerato in caso di necessità di guidare un'auto o di usare macchinari.
Norvir soluzione orale contiene il 43% di alcool.
Negli studi clinici (Fase II/III), in ³ 2% di 1033 pazienti sono stati riportati i seguenti effetti collaterali, la cui correlazione al ritonavir è possibile, probabile o non nota:
Apparato gastrointestinale: Nausea (47,5%), diarrea (44,9%), vomito (23,6%), dolore addominale (11,6%), alterazione del gusto (11,4%); frequentemente dispepsia, anoressia, infiammazione della gola; occasionalmente flatulenza, secchezza delle fauci, eruttazione, ulcerazione del cavo orale.
Sistema nervoso: Parestesia periorale (26,6%), parestesia periferica (15,4%); frequentemente vertigine, parestesia, iperestesia, sonnolenza; occasionalmente insonnia, ansia.
Cute: Frequentemente eruzione cutanea; occasionalmente prurito, sudorazione.
Apparato respiratorio: Occasionalmente faringite; aumento della tosse.
Apparato cardiovascolare: Frequentemente vasodilatazione.
Apparato muscolo-scheletrico: Con gli inibitori della proteasi, in particolare in associazione con analoghi nucleosidici, sono stati riportati aumenti della CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi.
Altro: Astenia (22,3%), cefalea (15,5%); occasionalmente febbre, dolore, iperlipemia, mialgia, perdita di peso, diminuzione dei valori di tiroxina (T4 ) libera e totale.
Nausea, diarrea, vomito, astenia, alterazione del gusto, parestesia periorale e periferica, vasodilatazione, sono stati gli effetti collaterali osservatipiù di frequente e sono considerati chiaramente correlati al ritonavir.
Sono state riportate reazioni allergiche incluse orticaria, moderate eruzioni cutanee, broncospasmo e angioedema. Sono stati inoltre segnalati rari casi di anafilassi.
Ci sono state segnalazioni di casi di convulsione. è stata segnalata iperglicemia, in soggetti con o senza anamnesi diabetica. La relazione causa-effetto non è stata stabilita.
È stata segnalata disidratazione usualmente associata a sintomi gastrointestinali, qualche volta sfociante in ipotensione, sincope o insufficienza renale. Sincope, ipotensione ortostatica ed insufficinza renale sono stati segnalati anche in assenza di manifesta disidratazione.
È stato riportato infarto del miocardio.
Pazienti in trattamento con ritonavir da solo o associato ad altri antiretrovirali hanno mostrato transaminasi fino a 5 volte il valore normale, epatiti clinicamente manifeste e ittero.
La terapia antiretrovirale combinata, inclusi i regimi che contengono un inibitore delle proteasi, è associata, in alcuni pazienti, alla ridistribuzione del grasso corporeo, inclusa la perdita del grasso sottocutaneo periferico, l'incremento del grasso intraddominale, l'ipertrofia della mammella e l'accumulo di grasso a livello dorsocervicale (gibbo). Gli inibitori delle proteasi sono associati anche ad alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino-resistenza ed iperglicemia.
Pazienti in terapia con Norvir hanno manifestato pancreatite, compresi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia, in alcuni casi con esito fatale. Pazienti con conclamata infezione HIV possono essere a rischio di ipertrigliceridemia e pancreatite.
Il sospetto di pancreatite dovrebbe essere considerato se dovessero manifestarsi sintomi clinici (quali nausea, vomito, dolore addominale) o valori di laboratorio anormali (come ad esempio aumento della lipasi sierica o della amilasi). Pazienti che manifestino questi segni o sintomi devono essere valutati e la terapia con Norvir deve essere sospesa se venisse confermata una diagnosi di pancreatite.
Parametri di laboratorio:
Innalzamento valori gamma-glutamil transpeptidasi (GGT) (12%); frequentemente, innalzamento creatinfosfokinasi (CPK), elevazione dei trigliceridi, della alanin-transaminasi (SGPT); occasionalmente, elevazione della aspartico-transaminasi (SGOT), elevazione della amilasi, elevazione dell'acido urico, riduzione del potassio, elevazione della glicemia, riduzione del calcio totale, elevazione del magnesio, elevazione della bilirubina totale e della fosfatasi alcalina.
Ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia e iperuricemia sono state chiaramente correlate alla terapia con ritonavir.
Ematologia:
Conta leucocitaria bassa (16%); occasionalmente emoglobina bassa, granulociti neutrofili bassi, granulociti eosinofili alti, conta leucocitaria alta, granulociti neutrofili alti, aumentato tempo di protrombina.
L'esperienza di sovradosaggio acuto di ritonavir nell'uomo è limitata. Un paziente arruolato in una sperimentazione clinica ha assunto 1500 mg di ritonavir/die per due giorni ed ha riportato parestesia, scomparsa dopo la diminuzione della dose. è stato segnalato un caso di disfunzione renale con eosinofilia.
I segni di tossicità osservati negli animali (topi e ratti) comprendono ridotta attività, atassia, dispnea e tremori.
Non esiste un antidoto specifico per sovradosaggio da ritonavir. Il trattamento dovrebbe consistere in misure generali di supporto, tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente. A causa delle caratteristiche di solubilità e della possibilità di eliminazione attraverso l'intestino, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con lavanda gastrica e con somministrazione di carbone vegetale attivo. Poiché ritonavir è ampiamente metabolizzato dal fegato ed è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione del farmaco.
Gruppo farmaco-terapeutico: antivirale per uso sistemico. Codice ATC: JO5 A EO3
Ritonavir è un inibitore peptidomimetico delle aspartil proteasi dell'HIV-1 e HIV-2, attivo per via orale. L'inibizione della proteasi dell'HIV rende l'enzima incapace di trasformare il precursore poliproteico gag-pol, con conseguente produzione di particelle HIV di morfologia immatura, incapaci di iniziare nuovi cicli di infezione. Ritonavir ha un'affinità selettiva per la proteasi dell'HIV ed ha una bassa attività inibente nei confronti delle aspartil proteasi dell'uomo.
I dati in vitro indicano che il ritonavir è attivo contro tutti i ceppi di HIV testati in una varietà di linee cellulari umane trasformate e primarie. La concentrazione di ritonavir che inibisce il 50% e il 90% della replicazione virale in vitro è rispettivamente di circa 0,02 mM e 0,11 mM. Potenza simile è stata riscontrata sia con i ceppi di HIV sensibili all'AZT che con quelli resistenti all'AZT. Gli studi che hanno misurato la tossicità cellulare diretta di ritonavir su varie linee cellulari non hanno evidenziato alcuna tossicità diretta a concentrazioni fino a 25 mM, con conseguente indice terapeutico in vitro di almeno 1000.
Resistenza
Sono stati selezionati ceppi dell'HIV-1 resistenti al ritonavir in vitro. I ceppi resistenti hanno mostrato ridotta sensibilità al ritonavir e l'analisi genotipica ha dimostrato che la resistenza era da attribuire primariamente a sostituzioni specifiche di aminoacidi nella proteasi dell'HIV-1, a livello dei codoni 82 e 84.
Durante gli studi clinici controllati è stata monitorata la suscettibilità al ritonavir dei ceppi isolati dai pazienti. Alcuni pazienti trattati con ritonavir in monoterapia hanno sviluppato ceppi di HIV con una diminuita sensibilità al ritonavir. L'analisi seriale genotipica e fenotipica ha indicato che la sensibilità al ritonavir diminuisce in modo ordinato e scalare. Le variazioni iniziali si sono verificate in posizione 82, dalla valina originale in genere ad alanina o a fenilalanina (V82A/F). Ceppi virali isolati in vivo senza un cambiamento in corrispondenza del codone 82 non hanno una diminuita sensibilità al ritonavir.
Resistenza crociata con altri antiretrovirali
Su ceppi di HIV ottenuti serialmente da sei pazienti durante trattamento con ritonavir, è stata osservata in vitro una ridotta sensibilità al ritonavir, non accompagnata però da una analoga riduzione nella sensibilità al saquinavir, in confronto a ceppi di riferimento basali. Tuttavia, i ceppi provenienti da due di questi pazienti hanno dimostrato una ridotta sensibilità ad indinavir in vitro (di 8 volte). Una resistenza crociata tra ritonavir ed inibitori della trascrittasi inversa è improbabile, a causa dei diversi bersagli enzimatici coinvolti. Un ceppo di HIV resistente ad AZT, testato in vitro, ha mantenuto una completa sensibilità al ritonavir.
Dati clinici farmacodinamici
Gli effetti del ritonavir (somministrato in monoterapia o in associazione con altri farmaci antiretrovirali) sui markers biologici di patologia, quali la conta dei CD4 e la carica virale, sono stati valutati in vari studi condotti su pazienti con infezione da HIV-1. Gli studipiù importanti sono elencati di seguito.
- Adulti:
In uno studio clinico controllato, ove la terapia con ritonavir è stata aggiunta alla terapia antiretrovirale di base in pazienti con infezione da HIV-1, ampiamente trattati in precedenza con analoghi nucleosidici e con conta di CD4 basale
£ 100 cellule/ml, è stata dimostrata una riduzione della mortalità e della incidenza di eventi clinici che determinano l' AIDS. Dopo 16 settimane di terapia, la variazione media di RNA virale rispetto ai valori medi di base è stata di -0.79 log10 (diminuzione media massima: 1.29 log10 ) nel gruppo trattato con ritonavir, in confronto a -0.01 log10 nel gruppo di controllo. Gli analoghi nucleosidicipiù frequentemente utilizzati in questo studio sono stati zidovudina, stavudina, didanosina e zalcitabina.
In uno studio clinico che ha reclutato pazienti con infezione da HIV-1 in stadio meno avanzato (valori di CD4 compresi tra 200 e 500 cellule/ml), e che non avevano ricevuto precedente terapia antiretrovirale, il ritonavir utilizzato in monoterapia o in associazione con zidovudina ha ridotto la carica virale plasmatica ed ha determinato un aumento della conta dei CD4. Gli effetti del ritonavir utilizzato in monoterapia sono apparsi inaspettatamente di ampiezza sovrapponibile a quelli della terapia in combinazione, un risultato che non è stato sufficientemente spiegato. La variazione media di RNA virale rispetto ai valori medi di base, in 48 settimane di trattamento, è stata di -0.88 log10 nel gruppo trattato con ritonavir, in confronto a -0.66 log10 nel gruppo trattato con ritonavir+zidovudina e -0.42 log10 nel gruppo trattato con sola zidovudina.
Il prosieguo della terapia con ritonavir dovrebbe essere valutata sulla base della carica virale a causa del possibile rischio di insorgenza di resistenza virale, come descritto alla sezione "Indicazioni terapeutiche".
In uno studio clinico condotto in aperto su 32 pazienti con infezione da HIV-1, mai precedentemente trattati con antiretrovirali, la combinazione di ritonavir con zidovudina e zalcitabina ha determinato una riduzione della carica virale (diminuzione media a 20 settimane: -1.76 log10 ).
- Uso pediatrico:
In uno studio clinico aperto su bambini HIV-infetti, in condizioni cliniche stabili, dopo 48 settimane di trattamento, c'è stata una differenza significativa (p =0.03) nei livelli di RNA rilevabili a favore di un triplo regime (ritonavir, zidovudina e lamivudina).
Sono in corso studi clinici per valutare le combinazioni terapeutiche ottimali, nonché la efficacia e sicurezza a lungo termine di ritonavir.
Poiché non esiste una formulazione parenterale di ritonavir, non è stato possibile determinare i valori di assorbimento e biodisponibilità assoluta. Le caratteristiche farmacocinetiche di dosi multiple di ritonavir sono state studiate in volontari adulti HIV-positivi non a digiuno. Dopo somministrazioni multiple, l'accumulo di ritonavir è leggermente inferiore rispetto a quanto prevedibile dagli studi in dose singola, a causa di un aumento della clearance apparente tempo- e dose-dipendente (Cl/F).
È stata osservata una diminuzione delle concentrazioni minime del ritonavir nel tempo, probabilmente a causa di una induzione enzimatica, che si sono però stabilizzate alla fine della seconda settimana. Allo stato stazionario, con una dose di 600 mg due volte al giorno, i valori di concentrazione al picco (Cmax ) e di concentrazione minima (Cmax ) sono stati rispettivamente di 11.2 ± 3.6 e di 3.7 ± 2.6 mg/ml (media ± DS). L'emivita (t1/2 ) del ritonavir è stata di circa 3-5 ore. La clearance apparente allo stato stazionario nei pazienti trattati con 600 mg due volte al giorno è stata in media di 8.8 ± 3.2 l/h. La clearance renale è stata in media minore di 0.1 l/h ed è risultata relativamente costante in tutto il range di dosaggi studiato. Il tempo di concentrazione massima (Tmax ) è rimasto costante a valori di circa 4 ore al crescere della dose. La farmacocinetica di ritonavir è dose dipendente: con l'aumento del dosaggio sono stati riportati aumenti più che proporzionali nell'AUC e nella Cmax . L'assunzione di ritonavir con il cibo determina una maggiore esposizione al ritonavir rispetto alla ingestione del farmaco a digiuno.
Non sono state evidenziate differenze clinicamente significative di AUC o Cmax tra uomini e donne. I parametri farmacocinetici di ritonavir non sono risultati associati in maniera statisticamente significativa con il peso corporeo o con la massa corporea magra.
Il volume di distribuzione apparente (VB /F) di ritonavir è circa di 20-40 l dopo una dose singola di 600 mg. è stato rilevato un legame proteico di ritonavir nel plasma umano di circa il 98-99%. Ritonavir si lega sia alla glicoproteina acida alfa -1 umana (AAG) che all'albumina sierica umana (HSA) con affinità sovrapponibili. Il legame con le proteine plasmatiche è costante nel range di concentrazioni da 0.1 a 100 mcg/ml.
Gli studi di distribuzione tissutale con ritonavir marcato C14 nei ratti hanno dimostrato che il fegato, la ghiandola surrenale, il pancreas, i reni e la tiroide trattengono le maggiori concentrazioni di ritonavir. Il rapporto tessuto/plasma di circa 1, misurato nei linfonodi del ratto, suggerisce che il ritonavir si distribuisce nei tessuti linfatici. Il ritonavir penetra nel cervello in quantità minima.
È stato osservato che il ritonavir è ampiamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 epatico, in particolare dall'isoenzima CYP3A4 ed in misura inferiore dall'isoenzima CYP2D6. Gli studi sugli animali e gli esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il ritonavir subisce in primo luogo un metabolismo ossidativo. Nell'uomo sono stati evidenziati quattro metaboliti del ritonavir. Il metabolita dell'ossidazione dell'isopropiltiazolo (M-2) è il principale, e ha un'attività antivirale simile a quella del farmaco progenitore. Tuttavia, l'AUC del metabolita M-2 è risultata di circa il 3% dell'AUC del farmaco progenitore.
Gli studi sull'uomo con ritonavir radiomarcato hanno dimostrato che l'eliminazione di ritonavir avviene primariamente per mezzo del sistema epatobiliare; circa l'86% del radiomarcato è stato rinvenuto nelle feci, e parte di questo prodotto recuperato è probabilmente ritonavir non assorbito. In questi studi, la via renale non è risultata essere una via importante per l'eliminazione di ritonavir. Tali osservazioni hanno confermato quelle effettuate negli studi sugli animali.
Sono stati valutati gli stati stazionari farmacocinetici in bambini HIV infetti che hanno ricevuto una dose da 250 mg/m2 a 400 mg/m2 due volte al giorno. Le concentrazioni di ritonavir ottenute dopo 350-400 mg/m2 due volte al giorno nei bambini sono state comparate con quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto 600 mg (approssimativamente 330 mg/m2) due volte al giorno.
Gli studi di tossicità con dosi ripetute su animali hanno identificato come principali organi bersaglio il fegato, la retina, la ghiandola tiroidea ed il rene. Le alterazioni epatiche riguardano gli elementi epatocellulari, biliari e fagocitici e sono state associate ad aumento degli enzimi epatici. Iperplasia dell'epitelio del pigmento retinico (RPE) e degenerazione retinica sono state evidenziate in tutti gli studi su roditori condotti con ritonavir, ma non sono state riscontrate nei cani. Evidenze ultrastrutturali suggeriscono che queste alterazioni retiniche possano essere secondarie a fosfolipidosi. Tuttavia gli studi clinici non hanno evidenziato modificazioni oculari indotte dal farmaco nell'uomo. Tutte le alterazioni tiroidee sono risultate reversibili dopo interruzione del trattamento con ritonavir. Le sperimentazioni cliniche nell'uomo non hanno rivelato alterazioni clinicamente significative nei test di funzionalità della tiroide. Modificazioni renali, comprendenti degenerazione tubulare, infiammazione cronica e proteinuria, sono state evidenziate nei ratti. Si pensa che esse siano attribuibili a malattie spontanee specie-specifiche. Inoltre, non sono state rilevate anomalie renali clinicamente significative nel corso di sperimentazioni cliniche.
Non è stata dimostrata mutagenicità o clastogenicità dovuta al ritonavir in una serie di tests in vitro ed in vivo, che includono il test di mutazione batterica inversa di Ames su S. typhimurium ed E. coli, il test del linfoma murino, il test del micronucleo ed i tests di aberrazione cromosomica in linfociti umani.
Gli studi a lungo termine con ritonavir sulla carcinogenicità in topi e ratti hanno evidenziato una potenzialità oncogenica specifica per queste specie, ma nessuna rilevanza per l'uomo.
Norvir soluzione orale contiene: etanolo, acqua depurata, olio di ricino poliossetilene 35, propilenglicole, acido citrico anidro, saccarina sodica, essenza di menta piperita, aroma caramello, colorante E110.
Norvir non va diluito con acqua.
6 mesi.
Norvir soluzione orale deve essere conservato a temperatura ambiente tra 20-25 °C e deve essere usato entro la data di scadenza riportata sul flacone.
Norvir soluzione orale non deve essere conservato in frigorifero.
Agitare bene prima di ogni singola assunzione. Se dopo aver agitato il flacone, nella soluzione sono visibili piccole particelle o cristalli, il paziente deve assumere la dose successiva e rivolgersi al suo medico per avere una nuova confezione.
Evitare l'esposizione al calore eccessivo.
Norvir soluzione orale è fornito in flaconi color ambra da 90 ml in polietilene tereftalato (PET) per dosi multiple. Ogni confezione contiene 5 flaconi da 90 ml (450 ml). è inoltre fornito un misurino con graduazioni di 3.75 ml (dose da 300 mg), 5 ml (dose da 400 mg), 6.25 ml (dose da 500 mg) e 7.5 ml (dose da 600 mg).
Dopo l'uso, il misurino o la siringa orale devono essere immediatamente lavati con acqua calda e detersivo per piatti. Se puliti immediatamente, il farmaco residuo viene eliminato. Il misurino deve essere perfettamente asciugato prima dell'uso.
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28 Agosto 1996
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Aprile 2000
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