Soluzione iniettabile per uso endovenoso.
- [Vedi Indice]
Il Novantrone è indicato per la chemioterapia delle
forme metastatiche di carcinoma della mammella, del linfoma
non-Hodgkin, della leucemia non linfocitica acuta dell'adulto,
della leucemia mieloide cronica in crisi blastica, del carcinoma
epatocellulare.
Il Novantrone in combinazione con basse dosi di cortisonici
orali, incluso prednisone e idrocortisone, è indicato nel
trattamento palliativo iniziale di pazienti con sintomatologia
dolorosa correlata a carcinoma della prostata in stato avanzato
non rispondente a terapia ormonale.
Il Novantrone è inoltre indicato nei pazienti
ambulatoriali (non ancora costretti alla sedia a rotelle) affetti
da sclerosi multipla progressiva cronica secondaria con o senza
attacchi intermittenti che siano in una fase attiva della
malattia; questa fase viene definita da due attacchi o da un
peggioramento EDSS di almeno un punto in 18 mesi.
�
Il mitoxantrone deve essere somministrato
esclusivamente per via endovenosa.
Il Novantrone non va miscelato con soluzioni contenenti
altri farmaci. In caso di stravaso della soluzione, sospendere
immediatamente la somministrazione ed utilizzare, quale via di
introduzione, un'altra vena.
Non deve essere mai somministrato per via sottocutanea,
intramuscolare o intrarteriosa. Può accadere un grave
danno tissutale locale se vi è uno stravaso durante la
somministrazione (vedere anche paragrafo 4.9
“Sovradosaggio”).
Non è per uso intratecale. Il Mitoxantrone HCI
non deve essere somministrato mediante iniezione intratecale. Da
una somministrazione intratecale può derivare un grave
danno con effetti permanenti (vedere anche paragrafo 4.4
“Avvertenze speciali e precauzioni per
l’uso”).
Nel trattamento in monochemioterapia del carcinoma
metastatico della mammella, del linfoma
non-Hodgkin e del carcinoma epatocellulare
la dose iniziale consigliata è di 14 mg/m2 da
somministrare, per iniezione endovenosa singola ad intervalli di
21 giorni. Viene raccomandata l'adozione di un dosaggio inferiore
(12 mg/m2 o meno) nei pazienti con riserve midollari
ridotte. Nei successivi cicli di terapia i dosaggi vanno adattati
al grado ed alla durata della mielodepressione del paziente. La
seguente tabella serve da guida (si tenga presente che il nadir
leucopenico e trombocitopenico di solito si ha dopo 10 giorni
dalla somministrazione).
|
NADIR LEUCOPENICO E TROMBOCITOPENICO
|
TEMPO DI RECUPERO
|
DOSAGGIO DA ADOTTARE
|
|
|
|
|
Nadir leucopenico����� >������ 1500
�������������� o
Nadir trombocitopenico > 50000
|
Recupero < 21 giorni
|
Ripetere la dose precedente o aumentare di 2 mg/m2
se la
mielodepressione non è considerata adeguata.
|
|
Nadir leucopenico����� >������ 1500
�������������� o
Nadir trombocitopenico > 50000
|
Recupero > 21 giorni
|
Sospendere sino a recupero e quindi ripetere la dose
precedente.
|
|
Nadir leucopenico������ <����� 1500
o
Nadir trombocitopenico < 50000
Nadir leucopenico����� <������ 1000
o
Nadir trombocitopenico < 25000
|
Qualsiasi durata
Qualsiasi durata
|
Dopo recupero diminuire di 2
mg/m2 � la dose precedente.
Dopo recupero diminuire di 4
mg/m2� � la dose precedente.
|
Si consiglia di ripetere le dosi iniziali solo se i valori dei
globuli bianchi e delle piastrine sono ritornati entro i limiti
clinicamente accettabili dopo 21 giorni.
Nel trattamento del carcinoma metastatico della mammella e dei
linfomi il mitoxantrone è stato impiegato anche in
associazione, secondo vari schemi terapeutici, con
ciclofosfamide, fluorouracile, vincristina, vinblastina,
bleomicina, methotrexate, calcio folinato, glucocorticoidi.
L'associazione con chemioterapici che provocano mielodepressione
richiede l'adozione di un dosaggio ridotto di Novantrone: 2-4
mg/m2 in meno rispetto alla dose consigliata. Nei
successivi cicli di terapia i dosaggi vanno aggiustati in
funzione della durata e del grado della mielodepressione del
paziente (vedi tabella).
Nel trattamento in monochemioterapia della leucemia non
linfocitica acuta in recidiva e della leucemia
mieloide cronica in crisi blastica il dosaggio
consigliato, sia nella fase di induzione che in quella di
reinduzione, è di 12 mg/m2/die per 5 giorni
consecutivi (60 mg/m2 in totale).
Nel trattamento sia di prima che di seconda linea della
leucemia non linfocitica acuta e nel trattamento della leucemia
mieloide cronica in crisi blastica il Novantrone è stato
impiegato anche in associazione con citosina arabinoside. Per
l'induzione il dosaggio raccomandato è di 10-12
mg/m2 di Novantrone per 3 giorni e 100
mg/m2 di citosina arabinoside per 7 giorni
(quest'ultima somministrata per infusione continua di 24 ore).
Per un secondo ciclo, quando richiesto, si raccomandano gli
stessi dosaggi giornalieri ma con Novantrone somministrato per
soli 2 giorni e citosina arabinoside per soli 5 giorni. Il
secondo ciclo va iniziato solo dopo scomparsa di eventuali
effetti tossici extraematologici di un certo rilievo.
Carcinoma della prostata refrattario alla terapia
ormonale;
Sulla base di studi condotti con Novantrone in combinazione
con cortisonici orali (prednisone 10 mg/die e idrocortisone 40
mg/die), si raccomanda di somministrare il Novantrone per
infusione endovenosa breve alla dose di 12-14 mg/m2
ogni 21 giorni.
Il Mitoxantrone può anche essere iniettato lentamente
in infusione endovenosa libera di soluzione isotonica di cloruro
di sodio o glucosata al 5% oppure in sodio cloruro allo 0.18 % e
glucosio al 4% per un periodo di almeno 5 minuti.
Per infusioni brevi il Mitoxantrone deve essere diluito in
50-100 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio o in
glucosata 5% oppure in sodio cloruro allo 0.18 % e glucosio al
4%. Novantrone può essere ulteriormente diluito con le
stesse soluzioni ed usato immediatamente.
La soluzione diluita deve essere introdotta lentamente nella
cannula come infusione endovenosa libera con le suddette
soluzioni per un periodo non inferiore a 5 minuti. La cannula
deve essere collegata ad un ago a farfalla o ad un altro
dispositivo adattabile ed introdotta preferenzialmente in una
grande vena. Se possibile evitare le vene in corrispondenza di
articolazioni o in estremità con drenaggio linfatico o
venoso compromesso.
Sclerosi multipla
Il Mitoxantrone deve essere utilizzato solo da medici con
esperienza sul trattamento della sclerosi multipla.
Ulteriori precauzioni e notizie relative alle corrette
modalità d’uso di Novantrone sono riportate nel
paragrafo 4.4. “ Speciali Avvertenze e Precauzioni per
l’uso”.
Prima di ricevere ogni dose di Novantrone, le donne affette
da sclerosi multipla che sono biologicamente in grado di
concepire, devono sottoporsi ad un test di gravidanza, anche se
stanno usando un metodo contraccettivo, e bisogna conoscere i
risultati, prima della somministrazione.
La quantità di Mitoxantrone da somministrare deve
essere calcolata in base alla superficie corporea.
Il dosaggio raccomandato è di 12 mg di
Mitoxantrone/m2 di superficie corporea, somministrato
mediante una breve infusione intravenosa (approssimativamente dai
5 ai 15 minuti) ogni tre mesi.
È raccomandata la valutazione della frazione di
eiezione ventricolare sinistra (LVEF) (mediante
ecocardiogrammma o MUGA) prima della somministrazione della dose
iniziale di Mitoxantrone HCI (Vedere anche paragrafo 4.4 "
Speciali avvertenze e Precauzioni per l'uso").
L'emocromo completo, comprendente le piastrine, deve essere
monitorato prima di ciascun ciclo di Mitoxantrone HCI e nella
eventualità che insorgano segni o sintomi di
infezione.(Vedere "Speciali Avvertenze e
Precauzioni per l'uso).
Modo di somministrazione
Il Mitoxantrone può anche essere iniettato lentamente
in infusione endovenosa libera di soluzione isotonica di cloruro
di sodio o glucosata al 5% oppure in sodio cloruro allo 0.18 % e
glucosio al 4%� per un periodo di almeno 5 minuti.
Per infusioni brevi il mitoxantrone deve essere diluito in
50-100 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio o in
glucosata 5% oppure in sodio cloruro allo 0.18 % e glucosio al
4%. Novantrone può essere ulteriormente diluito con le
stesse soluzioni ed usato immediatamente.
La soluzione diluita deve essere introdotta lentamente nella
cannula come infusione endovenosa libera con le suddette
soluzioni per un periodo non inferiore a 5 minuti. La cannula
deve essere collegata ad un ago a farfalla o ad un altro
dispositivo adattabile ed introdotta preferenzialmente in una
grande vena. Se possibile evitare le vene in corrispondenza di
articolazioni o in estremità con drenaggio linfatico o
venoso compromesso.
Durata della somministrazione
Da esperienze da uno studio randomizzato, in doppio cieco,
riguardante l'uso del mitoxantrone per il trattamento della
sclerosi multipla sono disponibili dati fino a dosi cumulative di
96 mg/m2 di superficie corporea (durata del
trattamento: 24 mesi). Oltre a questo studio altri pazienti sono
stati trattati per periodi di tempo più lunghi con dosi
cumulative superiori a 100 mg/m2.
La decisione di un trattamento per un periodo più lungo
di due anni� deve essere presa dal medico curante e in base al
singolo caso.
Con una dose totale cumulativa di più di� 120 mg di
mitoxantrone/m2 di superficie corporea la funzione
cardiaca dovrebbe essere controllata regolarmente anche in
pazienti che non presentino i fattori rischio riportati di
seguito.
In base all'esperienza oncologica la dose totale di
mitoxantrone per tutte le indicazioni deve essere limitata a� 120
mg di mitoxantrone/m2 di superficie corporea come dose
cumulativa.
�
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi
degli eccipienti.
Infezioni gravi in fase attiva.
Generalmente controindicato in presenza di grave insufficienza
epatica.
Gravidanza ed allattamento (vedere anche paragrafo 4.6
Gravidanza ed
allattamento).
Generalmente controindicato nell’età pediatrica
(vedere anche paragrafo 4.4. Speciali Avvertenze e
Precauzioni per l'uso).
�
Il Novantrone è un farmaco citotossico e deve essere
usato da personale sanitario esperto nell'uso di agenti
antineoplastici e che disponga delle attrezzature idonee ad un
regolare monitoraggio dei parametri clinici, ematologici e
biochimici sia durante che dopo il trattamento.
Il Novantrone non deve essere maneggiato da personale in stato
di gravidanza.
La terapia con Mitoxantrone HCl deve essere accompagnata da un
accurato e frequente monitoraggio dei parametri di laboratorio
ematologici e chimici, così come da una osservazione
frequente del paziente. Una conta seriale completa del sangue e
test di funzionalità epatica sono necessari per un
appropriato aggiustamento della dose.
Bisogna effettuare test della funzionalità epatica
prima di ciascun corso di terapia.
In base ai risultati di tali esami può rendersi
necessario modificare i dosaggi (vedi posologia).
Si raccomanda la valutazione della frazione di eiezione
ventricolare sinistra (LVEF) (mediante ecocardiogramma o MUGA)
prima della somministrazione della dose iniziale di Novantrone.
Sono raccomandate successive valutazioni di LVEF se si sviluppano
segni o sintomi di insufficienza cardiaca congestizia e prima che
siano state somministrate tutte le dosi a pazienti che hanno
ricevuto una dose cumulativa superiore a 100
mg/m2.
Il Novantrone non deve essere somministrato ordinariamente a
pazienti con sclerosi multipla che hanno ricevuto una dose al
tempo cumulativo superiore a 120 mg/m2 , o a quanti
hanno una LVEF inferiore al 50% o una riduzione clinicamente
significativa di questa.
Bisogna ottenere un conteggio ematico completo, comprendente
le piastrine, prima di ciascun ciclo di Mitoxantrone e nella
eventualità che si manifestino segni e sintomi di
infezione.
Generalmente non bisogna somministrare Novantrone a pazienti
affetti da Sclerosi Multipla con un conteggio dei neutrofili
inferiore a 1500 cellule/mm3.
Novantrone non è indicato per iniezione
intra-arteriosa. A seguito di iniezione intra-arteriosa sono
stati riportati casi di neuropatia loco/regionale, anche
irreversibile.
Novantrone non è indicato per iniezione intratecale. A
seguito di iniezione intratecale sono stati riportati casi di
neuropatia, e di neurotossicità, sia centrale che
periferica.
Questi episodi hanno compreso convulsioni che portavano al
coma, gravi postumi neurologici e paralisi con disfunzioni
intestinali e della vescica.
Particolari precauzioni devono essere adottate per evitare il
contatto del Novantrone con la pelle, le mucose e gli occhi.
Durante la preparazione è consigliabile l'uso di
occhiali protettivi, guanti ed abiti di protezione.
Maneggiare con cura per evitare l'eventuale formazione di
aerosol.
La pelle, nel caso di contatto accidentale, deve essere
abbondantemente risciacquata con acqua calda, e se sono
interessati gli occhi, devono essere adottate le abituali
metodiche di lavaggio. In seguito, se necessario, dovrebbero
essere effettuati dei controlli oftalmici.
Il flacone non contiene conservanti, pertanto deve essere
utilizzato entro 24 ore dalla diluizione. Conservare la soluzione
a temperatura ambiente in contenitori di vetro o di PVC.
E' consigliato non miscelare il Novantrone in liquidi
d'infusione contenenti altri principi attivi.
Nel caso di contaminazione di strumenti o superfici,
neutralizzare con una soluzione acquosa di ipoclorito di calcio
(5,5 parti di ipoclorito di calcio in 13 parti in peso di acqua
per ciascuna parte in peso di Novantrone). Pulire la restante
soluzione con garze o canovacci e adottare gli opportuni
accorgimenti per lo scarto di questo materiale.
Nell'usare l'ipoclorito di calcio è opportuno indossare
occhiali e guanti protettivi.
Il Novantrone può impartire alle urine una colorazione
blu-verdastra nelle prime 24 ore dopo la somministrazione; i
pazienti dovrebbero essere avvertiti di questa
eventualità.
Possono anche verificarsi colorazioni bluastre della
sclera.
Leucemia mielogenica acuta secondaria
Mielodepressione
E’ stata riportata leucemia mielogenica secondaria (AML)
in pazienti malati di cancro, trattati con antracicline. Il
Mitoxantrone HCl è un antracenedione, un farmaco
correlato. Il verificarsi di leucemia secondaria refrattaria
è più comune quando le antracicline sono
somministrate in combinazione con agenti antineoplastici che
danneggiano il DNA, quando i pazienti sono stati ampiamente
pretrattati con farmaci citotossici o quando le dosi di
antracicline sono state aumentate. Il rischio cumulativo di
sviluppare una AML correlata al trattamento, in 1774 pazienti con
carcinoma della mammella che hanno ricevuto il Mitoxantrone HCl
contemporaneamente ad altri agenti citotossici e alla
radioterapia, è stato stimato essere pari a 1.1% e 1.6% a
5 e 10 anni, rispettivamente.
Sono stati riportati casi post-marketing di leucemia acuta in
seguito al trattamento della Sclerosi Multipla con
Novantrone.
���������
Il Novantrone va usato con cautela nei pazienti con
mielodepressione (vedi posologia) o in scadenti condizioni
generali.
Quando il Mitoxantrone HCI viene utilizzato ad alti dosaggi
(>14 mg/m2 /die ´ 3 giorni) come è
indicato per il trattamento della leucemia, si verificherà
una grave mielodepressione. Il Mitoxantrone HCI somministrato a
qualsiasi dose può provocare mielodepressione.
Servizi di laboratorio e di supporto devono essere disponibili
per il monitoraggio ematologico e clinico e terapie aggiuntive,
compresi gli antibiotici.
Sangue e prodotti ematologici devono essere disponibili per
supportare il paziente durante il periodo atteso di ipoplasia
midollare e di grave mielosoppressione. Particolare attenzione
deve essere prestata per assicurare un pieno recupero ematologico
prima di intraprendere la terapia di consolidamento (se viene
usato questo trattamento) ed i pazienti devono essere
strettamente monitorati durante questa fase.
Tranne che per il trattamento della leucemia acuta non
linfocitica, la terapia con Mitoxantrone HCl generalmente non
deve essere data a pazienti che abbiano conteggi di base dei
neutrofili minori di 1500 cellule/mm3 .
Al fine di monitorare l'insorgenza di una soppressione
midollare, principalmente della neutropenia, che può
essere grave e risolversi in una infezione, si raccomanda che su
tutti i pazienti che ricevono mitoxantrone HCl vengano effettuati
frequenti esami emocromocitometrici del sangue periferico.
In questo tipo di pazienti è possibile usare Novantrone
a dosaggio pieno.
I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi
della mielodepressione.
La mielodepressione può risultare più accentuata
e prolungata nei pazienti precedentemente sottoposti ad intensa
chemioterapia, a radioterapia o nei pazienti debilitati.
Se i pazienti sono trattati con agenti immunosoppressivi e
ricevono contemporaneamente un vaccino, è stato dimostrato
che tali pazienti hanno una minima risposta anticorpale dopo la
vaccinazione. La vaccinazione con virus vivi può dare
luogo a gravi reazioni, come vaccinia gangrenosa, vaccinia
generalizzata o morte.
L'immunizzazione può risultare inefficace quando
somministrata durante la terapia con NOVANTRONE. L'immunizzazione
con vaccini con virus vivi di solito è sconsigliata.
Pazienti che ricevono agenti immunosoppressivi hanno una
risposta immunologica ridotta verso le infezioni. Le infezioni
sistemiche devono essere trattate contemporaneamente alla terapia
con Novantrone o subito prima di iniziarla.
Cardiotossicità
L'utilizzo del Mitoxantrone HCI è stato associato a
cardiotossicità. Sono stati registrati casi di alterazione
della funzionalità cardiaca quali, insufficienza cardiaca
congestizia e riduzione della frazione di eiezione ventricolare
sinistra.
La tossicità miocardica, manifestata nella sua
più grave forma mediante insufficienza cardiaca
congestizia potenzialmente fatale, può capitare o durante
la terapia con Mitoxantrone HCI o in un periodo che va da mesi ad
anni dopo l'interruzione della terapia.
� Il rischio di cardiotossicità aumenta con una dose
cumulativa. Nei pazienti malati di cancro, per esempio, il
rischio di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (ICC)
è stimato essere del 2,6 % in quanti arrivano a ricevere
una dose cumulativa maggiore di 120� mg/m2. Per questa
ragione i pazienti devono essere monitorati affinchè sia
verificata la tossicità cardiaca e interrogati sui sintomi
di insufficienza cardiaca prima dell'inizio della terapia.
In studi clinici oncologici comparativi il tasso di
probabilità cumulativa totale di una moderata o grave
diminuzione della LVEF a questo dosaggio è stato del
13%.
I pazienti affetti da sclerosi multipla che raggiungono una
dose cumulativa di 100 mg/m2 devono essere sottoposti
a monitoraggio affinchè venga verificata la
tossicità cardiaca prima di ogni dose successiva.
Di solito, i pazienti affetti da sclerosi multipla non devono
ricevere una dose cumulativa superiore a 120� mg/ m2.
Cambiamenti nella funzionalità cardiaca possono
verificarsi in pazienti affetti da Sclerosi Multipla trattati con
Mitoxantrone HCl.
Una malattia cardiovascolare in atto o latente, una precedente
o concomitante irradiazione dell'area mediastinico/pericardica,
precedente terapia con altre antracicline o antracendioni o il
concomitante utilizzo di altri farmaci cardiotossici possono
aumentare il rischio di tossicità cardiaca. La
tossicità cardiaca con Mitoxantrone HCl può
capitare a dosi cumulative più basse se sono presenti o
meno fattori di rischio cardiaco.
Tali pazienti devono essere sottoposti ad un regolare
monitoraggio cardiaco della LVEF prima dell’inizio della
terapia.
A causa del possibile pericolo di effetti cardiaci in pazienti
precedentemente trattati con daunorubicina o doxorubicina, il
rapporto rischio/beneficio della terapia con Novantrone deve
essere determinato prima di iniziare il trattamento in tali
pazienti.
Insufficienza cardiaca congestizia si può
occasionalmente verificare in pazienti affetti
da leucemia non linfocitica acuta trattati
con Novantrone.
Cambiamenti cardiaci funzionali come una diminuzione nella
LVEF ed insufficienza cardiaca congestizia possono verificarsi in
pazienti con carcinoma prostatico refrattario agli ormoni,
trattati con Mitoxantrone HCl.
Poiché l’esperienza di un trattamento prolungato
con Novantrone è limitata, si suggerisce di effettuare
anche esami cardiologici in pazienti privi di fattori
identificabili di rischio durante una terapia che ecceda una dose
cumulativa di� 120 mg/m2.
In pazienti con storia di cardiopatie il Mitoxantrone andrebbe
somministrato con precauzioni speciali e il trattamento
monitorizzato attentamente.
Insufficienza epatica
Poiché la sicurezza di Mitoxantrone nei pazienti con
insufficienza epatica non è stata stabilita; è
raccomandata un’accurata supervisione nel trattamento di
pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3
Controindicazioni).
La terapia con Novantrone in pazienti affetti da sclerosi
multipla con test anormali della funzione epatica non è
raccomandata poiché la clearance di Novantrone è
ridotta da un danno epatico e nessuna analisi può
prevedere la clearance del farmaco e gli aggiustamenti della
dose.
Insufficienza renale
In pazienti con grave insufficienza renale il Mitoxantrone
dovrebbe essere somministrato con precauzione.
Iperuricemia
Con Novantrone può verificarsi iperuricemia come
risultato della rapida lisi di cellule tumorali. Devono essere
monitorati i livelli sierici di acido urico e istituita una
terapia ipouricemica prima di iniziare una terapia
antileucemica.
Solfiti
Durante la produzione di Novantrone si possono generare
solfiti.
I solfiti possono causare reazioni di tipo allergico compresi
sintomi di anafilassi e broncospasmo in soggetti sensibili,
specialmente soggetti con storia di asma o allergia.
1 ml di Mitoxantrone contiene massimo 0,1 mg di sodio
metabisolfito equivalente a 0,06 mg di solfito
(SO32-). Pertanto, in pazienti con asma
bronchiale e ipersensibilità ai solfiti, il Mitoxantrone
può essere utilizzato solo dopo attenta valutazione del
rapporto rischio-beneficio.
Associazioni con altri antitumorali e/o radioterapia
L'impiego degli inibitori della topoisomerasi II, ivi incluso
il Novantrone, in combinazione con altri agenti antitumorali e/o
radioterapia è stato associato con lo sviluppo di Leucemia
Mieloide Acuta o della Sindrome Mielodisplastica.
Carcinogenesi, Mutagenesi:
Con Novantrone può risultare una aberrazione
cromosonica negli animali ed è mutageno in sistemi
batterici. Novantrone ha prodottoin vitro danni al DNA e
scambio omologo dei cromatidi.
Uso pediatrico: La tollerabilità e
l’efficacia nei bambini non è stata verificata.
�
Il Novantrone può essere associato, in maniera
opportuna, con altri antineoplastici; è sconsigliato
però miscelare il Novantrone con altri principi attivi
nella stessa fleboclisi.
In caso di neoplasia l'effetto del mitoxantrone può
essere aumentato da altri agenti citostatici fino a raggiungere
il range di tossicità acuta. In caso di neoplasia il
paziente va inviato ad un oncologo avvisando dell'uso del
mitoxantrone per il trattamento della sclerosi multipla.
L'esperienza a riguardo delle interazioni tra mitoxantrone per
il trattamento della sclerosi multipla e altre preparazioni non
oncologiche è limitata.
Durante uno studio controllato con placebo di fase III non si
è verificata alcuna gravidanza in 25 donne trattate con
mitoxantrone che avevano utilizzato contraccettivi orali (la
"pillola"). A riguardo delle conoscenze attuali non ci si attende
un effetto negativo della "pillola".
L'uso contemporaneo di Solcoseryl (indicazioni: terapia
intensiva della circolazione cerebrale e disturbi metabolici,
malattia vascolare ostruttiva delle arterie periferiche, disturbi
della circolazione venosa) e mitoxantronein vitro non ha
mostrato un'intensificazione della tossicità del
mitoxantrone.
È stato dimostrato,in vitro, che il
mitoxantrone non ha effetti antimicrobici propri. Non è
stato provato alcun effetto sinergico,in vitro, con gli
antibiotici ampicillina, trimetoprimsulfadiazin, cefadroxil e
doxiciclina. Per l'imipenem in 1 su 5 linee diEscherichia
Coli eStaphylococcus Aureus è stato osservato
un effetto sinergico (aumento dell'efficacia
dell'antibiotico).
In test condotti su animali non è stato osservato alcun
aumento della tossicità del mitoxantrone durante la
somministrazione di metoclopramide (antiemetico) e nitrendipina
(calcioantagonista) in combinazione con il mitoxantrone per il
trattamento della leucemia.
Non c'è ancora esperienza per valutare se le
interazioni tra Amifostina (un agente citoprotettivo) e
mitoxantrone.
�
Il Novantrone non deve essere somministrato in corso di
gravidanza o durante l'allattamento.
Il Mitoxantrone HCl può provocare danno fetale quando
somministrato a donne in stato di gravidanza.
Le donne che possono concepire figli devono essere avvertite
di evitare una gravidanza.
Così come per gli altri agenti antineoplastici, i
pazienti ed i loro partner devono evitare il concepimento almeno
nei sei mesi successivi alla sospensione della terapia.
Le donne affette da sclerosi multipla che biologicamente
possono concepire, devono fare un test di gravidanza prima di
ciascuna dose, e bisogna conoscere i risultati prima della
somministrazione del farmaco. Se questo farmaco è
utilizzato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta
durante l'assunzione di questo farmaco, deve essere tenuta al
corrente del potenziale rischio per il feto.
Il Novantrone viene escreto con il latte materno e
concentrazioni significative (18 ng/ml) sono state rilevate a
distanza di 28 giorni dall'ultima somministrazione. A causa dei
potenziali effetti indesiderati gravi che possono verificarsi nel
neonato, l'allattamento deve essere interrotto prima di iniziare
un eventuale trattamento con Novantrone.
Effetti sulla fertilità
Il Mitoxantrone può causare danni al DNA. Per via di
una possibile sterilità irreversibile causata dal
trattamento con Mitoxantrone i pazienti dovrebbero consultare un
medico a proposito di una conservazione dello sperma. Durante la
terapia con mitoxantrone le donne dovrebbero utilizzare un metodo
contraccettivo riconosciuto e sicuro.
�
Il Novantrone non interferisce, normalmente, sulla
capacità di guidare e sull'uso di macchine. Tuttavia, a
causa della possibile insorgenza di sonnolenza e/o confusione,
è opportuno che usi cautela chi si accinge alla guida o
all’uso di macchinari complessi.
�
Effetti indesiderati molto comuni: effetti che si verificano
con una frequenza ³ 10%.
Effetti indesiderati comuni: effetti che si verificano con una
frequenza ³ 1% e < 10%.
Molto comuni:
Nausea
Alopecia
Infezione
Disturbi mestruali
Stomatite
Amenorrea
Leucopenia
Aritmia
Aumento della gamma-glutammiltranspeptidasi (GCT)
Comuni:
Urina anormale
Elettrocardiogramma anormale (ECG)
Costipazione
Rinite
Granulocitopenia
Diarrea
Conteggio dei globuli bianchi anormale
Anemia
Ai dosaggi consigliati di Novantrone è prevedibile la
comparsa di leucopenia, raramente fino a valori inferiori a 1000
elementi/mm3.
A seguito di somministrazioni ripetute ad intervalli di 21
giorni, la leucopenia è solitamente transitoria, raggiunge
il nadir intorno al 10° giorno del ciclo, ritornando ai
valori normali entro il 21° giorno. Può verificarsi
trombocitopenia e, con minore frequenza, anemia. Non sono note
proprietà cancerogene nell'uomo.
Dermatologici: In casi singoli si è verificata�
necrosi tessutale, rash, cambiamenti del letto dell’unghia,
una colorazione blu delle sclere, delle vene, del tessuto
perivenoso, delle unghie (con distaccamento).
Sono stati riportati casi di stravaso nella zona di infusione,
lo stravaso ha determinato eritema, gonfiore, dolore, bruciore
e/o colorazione blu della pelle. Lo stravaso può
determinare necrosi tissutale con conseguente necessità di
toelette chirurgica e innesto cutaneo. Sono anche stati riportati
casi di flebite nella zona di infusione
Nausea e vomito vengono riscontrati raramente e comunque,
nella maggior parte dei casi, in forma lieve e transitoria.
Sistema nervoso: sintomi neurologici che comprendono
sonnolenza, confusione, ansietà, parestesia.
Possono verificarsi episodi di alopecia, ma si tratta in
genere di forme di modesta entità e reversibili.
Altri effetti collaterali che sono stati
occasionalmente riportati includono mielodepressione, ipoplasia
midollare, neutropenia, emorragia/ematoma, sanguinamento,
leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica, leucemia
acuta, amenorrea, anoressia, cefalea, stipsi, diarrea, dolori
addominali, variazioni nel peso, tossicità epatica,
tossicità renale, mal di denti, facile
affaticabilità, debolezza, astenia, febbre, edema,
immunosoppressione, dispnea, polmonite, sepsi, emorragia
gastrointestinale, stomatiti/mucositi e effetti collaterali
neurologici aspecifici, reazioni anafilattiche/anafilattoidi
(compreso lo shock) e reazioni allergiche (p.e. esantema,
dispnea, riduzione della pressione sanguigna e in casi singoli
shock anafilattico). In pazienti con leucemia, l’insieme
degli effetti collaterali è generalmente similare, sebbene
ci sia un aumento sia nella frequenza che nella gravità,
particolarmente di stomatiti e mucositi.
Solo raramente sono state osservate modificazioni di alcuni
parametri di laboratorio, come per esempio aumento dei livelli
degli enzimi epatici (elevati livelli dell’aspartato
aminotransferasi), della bilirubinemia, della creatininemia e
della azotemia (occasionalmente è stata riferita una grave
disfunzione epatica in pazienti affetti da leucemia).
Disturbi cardiovascolari, che solo raramente sono stati di
rilevanza clinica, comprendono: riduzione asintomatica della
frazione di eiezione ventricolare sinistra, modificazioni del
tracciato ECG ed episodi di aritmia acuta, bradicardia sinusale,
infarto del miocardio, ipotensione, cardiomiopatia. Un precedente
trattamento con antracicline e/o radioterapia aumenta il rischio
di disturbi cardiovascolari.
E' stata inoltre segnalata la comparsa di insufficienza
cardiaca congestizia in genere ben responsiva alla terapia con
digitalici e/o diuretici.
Nei pazienti con leucemia è stato osservato un aumento
nella frequenza di eventi cardiaci; il ruolo diretto di
Novantrone in questi casi è difficile da attribuire dato
che molti pazienti avevano ricevuto in precedenza una terapia con
antracicline e che il decorso clinico nei pazienti leucemici
è spesso complicato da anemia, febbre, stipsi o associato
all'infusione endovenosa di liquidi.
Per via degli effetti immunosoppressivi possono verificarsi
più spesso infezioni del tratto urogenitale.
Il Novantrone può impartire alle urine una colorazione
blu-verdastra nelle prime 24 ore dopo la somministrazione; i
pazienti dovrebbero essere avvertiti di questa
eventualità.
Carcinoma della prostata refrattario alla terapia
ormonale;
In uno studio randomizzato dove il farmaco è stato
somministrato a dosi scalari in funzione di un livello soglia di
neutrofili superiore a 1000/mm3 si è
manifestata una neutropenia di grado 4 (ANC <
500/mm3) nel 54% dei pazienti trattati con Novantrone
in combinazione a basse dosi di prednisone.
In un altro studio randomizzato si è avuta una
neutropenia di grado 4 nel 23% di pazienti trattati con
Novantrone alla dose di 14 mg/m2 in combinazione con
idrocortisone.
Febbre neutropenica/infezioni si sono verificate, nei due
studi, con un'incidenza pari rispettivamente all'11% e al 10%.
Negli stessi studi si è osservata piastrinemia inferiore a
50.000/mm3 rispettivamente nel 4% e nel 3% dei
pazienti trattati. Un paziente trattato con mitoxantrone
+idrocortisone è deceduto a causa di emorragia
intracranica conseguente ad un episodio traumatico (caduta a
terra).
�
Non si conosce uno specifico antidoto del Novantrone.
Potrebbero verificarsi episodi di tossicità ematologica,
gastro-enterica, epatica o renale a seconda del dosaggio
somministrato e delle condizioni fisiche del paziente.
In caso di sovradosaggio il paziente deve essere attentamente
controllato e sottoposto a trattamento sintomatico e di
supporto.
Sono stati riportati diversi casi di sovradosaggio
accidentale. La somministrazione di singole overdosi comprese tra
140 e 180 mg/m2 per bolus è risultata fatale in
quattro pazienti a seguito della comparsa di grave leucopenia con
infezione. La persistenza di ipoplasia midollare per lunghi
periodi di tempo può richiedere supporto ematologico e
terapia antimicrobica. Sebbene il farmaco non sia stato oggetto
di studio nei pazienti con insufficienza renale grave, è
improbabile che l'effetto terapeutico o la tossicità del
Novantrone sia mitigata dalla dialisi peritoneale o dalla
emodialisi, a causa dell'elevato legame tissutale del
mitoxantrone.
In casi singoli sono stati segnalati sintomi cardiaci acuti in
caso di sovradosaggio.
Stravaso
Il mitoxantrone è classificato "irritante".Deve essere
prestata attenzione durante la somministrazione per evitare lo
stravaso nel sito di infusione ed evitare il contatto di
Novantrone con la cute, le mucose o gli occhi. Se si fosse
verificato qualsiasi sintomo o segno di stravaso, compresi
bruciore, dolore, prurito, eritema, gonfiore, colorazione
bluastra o ulcerazione, l’iniezione o l’infusione
deve essere immediatamente sospesa e ricominciata in
un’altra vena sopra la precedente o nell’altro
braccio.
Durante la somministrazione endovenosa di Novantrone, lo
stravaso si può verificare senza essere accompagnato da
una sensazione di dolore pungente o di bruciore anche se il
sangue ha un buon ritorno nell’aspirazione dell’ago
di infusione. Se è noto o si sospetta che lo stravaso si
è verificato, è raccomandato che sull ‘area
dello stravaso vengano poste a intermittenza borse del ghiaccio e
che l’estremità interessata venga tenuta sollevata.
Data la natura progressiva delle reazioni di stravaso,
l’area di infusione deve essere frequentemente esaminata ed
una consultazione chirurgica deve essere effettuata precocemente
se si presenta qualsiasi segno di reazione locale. Il sito di
stravaso deve essere attentamente monitorato per segni di necrosi
e/o flebite che possono richiedere ulteriore attenzione da parte
del medico.
In caso di stravaso c'è il rischio di infiammazione
locale o necrosi. Inoltre, specialmente in pazienti sensibili
può insorgere dolore.
Se si verifica stravaso l'infusione deve essere immediatamente
interrotta e la fleboclisi deve essere disconnessa; la cannula va
lasciatain situ. Deve essere aspirato il quantitativo
più grande possibile di liquido contemporaneamente
all'irrigazione con cloruro di sodio allo 0,9% dell'area di
stravaso. Dopo aver rimosso la cannula, dovrebbero essere
somministrati ev, tramite una nuova cannula posizionata in una
zona lontana dallo stravaso, 100 mg di idrocortisone ed altri 10
mg di idrocortisone dovrebbero essere iniettati sottocute in 6-8
punti intorno al sito di stravaso. Dopo questo il trattamento
può essere continuato con idrocortisone topico conservato
in frigorifero e in maniera sintomatica.
�
Il meccanismo d'azione del Novantrone, sebbene non sia ancora
del tutto noto, è da rapportare alla sua capacità
di interagire col DNA. Il Novantrone esercita una azione
citotossica su colture di cellule umane sia in fase proliferativa
che in fase non proliferativa; il farmaco può essere
quindi attivo su cellule neoplastiche sia a rapida che a lenta
crescita.
Il mitoxantrone bicloroidrato è un antracenedione
sintetico.
Il mitoxantrone è un efficace inibitore della sintesi
del DNA e RNA e causa aberrazioni nucleari e "scattering"
cromosomico. Determina un blocco del ciclo cellulare in fase
G2 insieme ad un aumento del RNA cellulare e
poliploidia.
L'esatto meccanismo d'azione del mitoxantrone in caso di
sclerosi multipla non è completamente noto. Il
mitoxantrone è un forte immunosoppressore non selettivo.
Determina una riduzione della produzione delle citochine
specifiche dell'infiammazione da parte delle cellule CD4, una
riduzione nella produzione di anticorpi da parte delle cellule B
e ad una riduzione della distruzione di mielina da parte dei
macrofagi.
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Studi di farmacocinetica condotti sull'uomo con Novantrone
somministrato per via endovenosa, hanno evidenziato una rapida
"clearance" plasmatica, una lunga emivita di eliminazione e
persistenti concentrazioni tissutali. 5-22 ore dopo l'iniezione
di mitoxantrone le concentrazioni tissutali sono più alte
delle concentrazioni plasmatiche. L'eliminazione è stata,
nei primi cinque giorni, pari al 20-32% della dose somministrata
(6-11% con le urine, 13-25% con le feci); i due terzi sono stati
escreti nelle prime 24 ore. Gli studi di farmacocinetica condotti
sull'animale (ratto, cane e scimmia) trattato con Novantrone
marcato, hanno evidenziato una distribuzione rapida, estesa e
dose-proporzionale nella maggior parte dei tessuti.
Il Novantrone non attraversa, in quantità apprezzabile,
la barriera ematoencefalica. Nel ratto gravido la placenta si
comporta da efficace barriera. Le concentrazioni plasmatiche
diminuiscono rapidamente durante le prime due ore e lentamente
nei tempi successivi.
Nell'animale la principale via di eliminazione della
radioattività dai tessuti è compresa tra 20 e 25
giorni in confronto ad una emivita plasmatica di 12 giorni.
Rapporto siero/liquor
Nell'animale il mitoxantrone attraversa la barriera
emato-encefalica solo in minime quantità
Non si conosce il passaggio del farmaco nel latte materno.
Legame proteico
90%
Emivita biologica:
In molti pazienti l'eliminazione dal plasma può essere
descritta con un modello a 3 compartimenti con un lunga emivita
terminale (T1/2 g) di circa 215 ore (circa 9 giorni).
Negli animali così come negli esseri umani
l'eliminazione del mitoxantrone avviene molto lentamente
attraverso la via renale e epatobiliare. Dopo la somministrazione
di una dose singola di 12 mg/m2 circa il 10,1% della
dose viene escreta con le urine in 120 ore nell'essere umano; la
parte maggiore durante le prime 24 ore. Il 6,5% viene
identificato come mitoxantrone immodificato, il 3,6% come
metaboliti. La clearance renale è solo 5% della clearance
plasmatica totale.
Eliminazione in caso di alterazioni della funzionalità
epatica
Per i pazienti affetti da insufficienza epatica (metastasi
epatiche o tumori del fegato) sono disponibili solo test
limitati. Può essere osservato una tendenza ad un
prolungamento dell'emivita di eliminazione.
In caso di lieve-moderata insufficienza epatica non sembra
necessario un adattamento del dosaggio. La modificazione del
dosaggio o il prolungamento dell'intervallo tra le
somministrazioni deve essere adattato alla risposta clinica e
alla compatibilità ematologica.
�
DL50 (mg/Kg)
- Topo e.v. M. 11,3 - F. 9,7
- Ratto e.v. M. 4,8 - F. 5,2
- Cane e.v. 1,0
- Scimmia e.v. 6,0
La singola dose letale ev più bassa nel cane è
stata 0,5 mg di mitoxantrone per kg di peso corporeo. La singola
dose letale ev più bassa nella scimmia è stata di 1
mg di mitoxantrone per kg di peso corporeo.
Sono stati valutati, nel ratto, gli effetti di dosi
giornaliere e.v. di Novantrone.
Sono stati valutati, nel cane e nella scimmia, gli effetti
della somministrazione ripetuta, in giorni consecutivi o con
intermittenza, di dosi giornaliere singole e.v. di mitoxantrone.
Lo schema di somministrazione con intermittenza si è
dimostrato il più valido, costituendo il miglior approccio
onde minimizzare gli effetti indesiderati e permettere la
regressione di questi specialmente di quelli associati alla
inibizione midollare, considerata il principale effetto tossico
del mitoxantrone.
Nel cane, dal punto di vista degli effetti tossici, la
somministrazione giornaliera e.v. per 3 giorni con periodo di
riposo di 9 giorni tra i cicli, si è rivelata migliore
della somministrazione giornaliera per 14 giorni consecutivi
(dosi cumulative più o meno equivalenti). In tutte le
specie hanno costituito segni evidenti di tossicità la
gastroenteropatia e l'inibizione della ematopoiesi (nel ratto
anche il rene sembrava essere un potenziale organo bersaglio). In
nessuna delle tre specie esaminate è stata rilevata
cardiotossicità o cardiomiopatia tipiche delle
antracicline.
Tutte le specie animali studiate hanno tollerato dosi
più basse rispetto agli umani.
Tossicità cronica e subcronica
Studi di tossicità cronica e subcronica sono stati
condotti su ratti, cani e scimmie:
Studi tossicità subcronica:
schemi di dosaggio intermittenti minimizzano gli effetti
tossici e permettono il loro rapido recupero. Questo riguarda in
particolar modo la mielosoppressione, che è l'effetto
collaterale principale. Nei ratti è stato possibile
rilevare modificazioni renali. Non sono state rilevate
cardiotossicità o cardiomiopatie, che sono caratteristiche
delle antracicline.
Studi di tossicità cronica:
il dato più rilevante è stato una soppressione
reversibile dell'emopoiesi; in generale gli elementi della serie
mieloide sono stati colpiti maggiormente rispetto agli elementi
della serie eritroide.
Inoltre, è stato osservato, che con somministrazioni
ripetute ogni 21 giorni, per 10, 12 o 18 cicli di trattamento,
nelle tre specie animali non si è sviluppata la
cardiomiopatia tipica delle antracicline. Sono stati osservati i
seguenti sintomi:
nei ratti: flusso di lacrime colorate, ridotto consumo di
cibo, riduzione nell'aumento di peso corporeo.
Nei cani: ipersalivazione, vomito, feci non formate, diarrea,
atrofia testicolare.
Teratogenicità:
non è stato osservato alcun effetto teratogeno o
embriotossico. L'intensità della dose in questi studi
è stata selezionata per garantire solo la sopravvivenza
delle femmine.
Fertilità:
maschi e femmine di ratti della generazione F0 sono
stati trattati con 0.03 mg di mitoxantrone/kg di peso corporeo ev
prima, durante e dopo l'accoppiamento. La riproduttività
delle generazioni F0 e F1 non è
stata modificata.
Sopravvivenza, sviluppo e comportamento delle generazioni
F1 e F2 non sono state modificate dalla
somministrazione di mitoxantrone alla generazione
F0.
Mutagenicità e carcinogenicità:
diversi sistemi di testin vitro ein vivo hanno
mostrato un potenziale mutageno. Nel ratto, il Novantrone ha
dimostrato un'attività mutagena siain vitro che
in vivo. Nella stessa specie si è osservata una
probabile correlazione tra la somministrazione del farmaco e lo
sviluppo di neoplasie maligne.
Durante test a lungo termine in ratti e topi non è
stato osservato alcun effetto cancerogeno, tuttavia, per via del
meccanismo d'azione c'è il sospetto di un potenziale
carcinogenico.
�
Sodio cloruro, Sodio acetato, Acido acetico, sodio
metabisolfito (*), Acqua per preparazioni iniettabili q.b..
(*)usato nel processo produttivo come captatore di
ossigeno è presente nel prodotto finito come sodio
solfato.1 ml di mitoxantrone contiene massimo 0.1 mg di
sodio metabisolfito equivalente a 0.06 mg di solfito
(SO32-).
�
E' consigliabile non miscelare il Novantrone in liquidi
d'infusione contenenti altri farmaci.
L'eparina non deve essere aggiunta a soluzioni contenenti
mitoxantrone, perché può formarsi un
precipitato.
�
Periodo di validità: due anni. La data di scadenza
indicata si riferisce al prodotto in confezionamento integro,
correttamente conservato.
�
Il Novantrone non contiene conservanti. Non conservare a
temperatura al di sopra di 30°C. Il Novantrone deve essere
utilizzato entro 24 ore dalla diluizione. Conservare la soluzione
a temperatura ambiente in contenitori di vetro o di PVC.
�
Flacone in vetro, incolore tipo I.
NOVANTRONE: Flacone da 10 mg (5 ml).
NOVANTRONE: Flacone da 20 mg (10 ml).
�
Vedere quanto riportato ai paragrafi 4.2 "Posologia e modalit� di
somministrazione" e 4.4 “ Speciali Avvertenze e Precauzioni
per l’uso”.
�
CYANAMID OF GREAT BRITAINLTD
Lederle Laboratories Division, Gosport - Gran Bretagna
Concessionaria esclusiva per la vendita in Italia:
Wyeth Lederle S.p.A - Via Nettunense n. 90 - 04011 APRILIA
(LT)
�
NOVANTRONE: Flacone da 10 mg A.I.C. N. 026126019
NOVANTRONE: Flacone da 20 mg A.I.C. N. 026126021
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Gennaio 1987/Maggio 2000
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3 gennaio 2003
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