Interazioni - [Vedi Indice]Non è noto il rischio di una potenziale interazione tra NovoSeven e i concentrati dei fattori della coagulazione. L'uso contemporaneo di concentrati del complesso protrombinico, attivati e non, deve essere evitato.
È stato riportato che gli antifibrinolitici riducono la perdita di sangue associata ad interventi chirurgici in pazienti emofilici, specialmente se l'intervento riguarda regioni ricche di attività fibrinolitica quale il cavo orale.
Le esperienze preliminari indicano che l'aggiunta di antifibrinolitici nelle chirurgie minori e maggiori è sicura.
Tests di laboratorio
La relazione tra il tempo di protrombina (PT) e i livelli dell'attività coagulante del fattore VII plasmatico (FVII:C) è stata studiata in un laboratorio di riferimento.
FVII:C è stata determinata con il metodo coagulativo ad un tempo. È stato utilizzato, pertanto, plasma carente di fattore VII (immunodepleto, NOVO NORDISK A/S) e tromboplastina da cervello di coniglio (tipo C, Manchester Comparative Reagents Ltd, UK). La coagulazione è stata innescata aggiungendo tromboplastina e ioni calcio. È stato usato come riferimento un pool normale di plasma citratato, proveniente da soggetti sani, a cui è stata assegnata una potenza arbitraria uguale a 1 UI/ml.
Il PT si riduce a 7 secondi e sembra raggiungere un plateau, ai livelli plasmatici di FVII:C pari a circa 5 UI/ml. Dati preliminari indicano che il miglioramento clinico è associato ad una diminuzione del tempo di protrombina di 3-4 secondi rispetto al valore basale. Questo accorciamento (
£7 secondi) si mantiene durante tutto il trattamento con dosi terapeutiche. Il PT non può essere utilizzato per individuare i livelli plasmatici di FVII:C > a 5 UI/ml. Il test del tempo di protrombina è stato effettuato secondo le istruzioni date nel Kit "IL TEST (TM) PT- Fibrinogeno della Instrumentation Laboratory: tromboplastina calcica per la determinazione contemporanea in vitro del tempo di Protrombina (PT) e Fibrinogeno nel plasma"
Attenzione: le penicilline causano una riduzione del tempo di protrombina.
Sebbene la somministrazione di NovoSeven riduca il tempo parziale di tromboplastina attivata (APTT), solitamente non si osserva una sua normalizzazione alle dosi che determinano il miglioramento clinico. L'esperienza finora acquisita indica che una riduzione della APTT di 15-20 secondi è associata ad un miglioramento clinico, sebbene non sia ancora accertato se la APPT sia utile nel monitorizzare il trattamento. Il test della APTT è stato effettuato secondo le istruzioni date nel Kit "Il Test (Tm) Aptt-micronized Silica della Instrumentation Laboratory: cefalina con silice micronizzata per la determinazione in vitro del tempo parziale di tromboplastina attivata (APTT) nel plasma".
L'uso di differenti tromboplastine può condurre a risultati diversi.
Gli studi effettuati su ratti maschi e femmine utilizzando dosaggi di NovoSeven fino a 150 KUI (3,0 mg) per kg di peso corporeo al giorno hanno dimostrato come il prodotto non abbia effetti sulla attività riproduttiva, sulla fertilità e sulla prole. Non è noto se NovoSeven possa causare danni fetali quando somministrato a donne in gravidanza o avere effetti sulla capacità riproduttiva. NovoSeven deve essere somministrato a donne in gravidanza solo se assolutamente necessario.
Uso durante l'allattamento: non è noto se questo farmaco viene escreto nel latte materno NovoSeven deve essere utilizzato con cautela durante l'allattamento.
Non noti.
Durante gli studi clinici su pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, che hanno coinvolto 1939 episodi in trattamento, è stata osservata una incidenza dell'1% di eventi avversi gravi correlati ed una incidenza dell'8% di eventi avversi non gravi correlati. Se analizzati per apparato corporeo, la maggioranza degli eventi avversi correlati sono avvenuti con una incidenza dell'1% o meno ad eccezione dei seguenti apparati: piastrine, emorragie, coagulazione (3%), cute e muscoloscheletrico (2%) e intero organismo (2%).
La maggiore incidenza degli eventi avversi correlati e riportati è relativa a: dolore, febbre, cefalea, vomito, variazioni della pressione arteriosa e reazioni di ipersensibilità cutanea.
Sono stati riportati anche: alterazioni della coagulazione compreso un ridotto numero di piastrine, basso livello di fibrinogeno, presenza di FDP e D-Dimeri ed episodi trombotici (incluso l'infarto del miocardio, infarto intestinale, collasso renale, atassia, disfunzione epatica, disordini cerebrovascolari, tromboflebite ed embolia polmonare).
Durante uno studio clinico in pazienti affetti da trombocitopenia, un paziente con precedenti reazioni allergiche a numerosi altri farmaci, ha riportato una reazione anafilattica dopo somministrazione di NovoSeven.
Due pazienti con deficit da fattore VII hanno sviluppato anticorpi verso fattore VII dopo trattamento con NovoSeven.
Nessuna complicazione trombotica da sovradosaggio è stata riferita, neppure dopo somministrazione accidentale di 40 KUI (800mg) / per kg di peso corporeo.
Categoria farmacoterapeutica: Fattori della coagulazione. Codice ATC: B02BD08.
NovoSeven contiene il fattore VII attivato della coagulazione da DNA ricombinante. Il meccanismo d'azione del fattore VIIa nell'induzione dell'emostasi comprende l'attivazione diretta del fattore X in fattore Xa che innesca la trasformazione della protrombina in trombina portando alla formazione del tappo emostatico in seguito alla conversione del fibrinogeno in fibrina. In aggiunta il fattore VIIa attiva il fattore IX in fattore IXa. Pertanto un effetto farmacodinamico del fattore VIIa dovrebbe portare ad un incremento della formazione di fattore IXa, fattore Xa e di trombina. Tuttavia, il fattore VIIa è virtualmente inattivo fino a quando non forma un complesso con il fattore tissutale/fosfolipidico, esposto localmente dopo un danno alla parete vasale. Pertanto l'attività del fattore VIIa ricombinante induce esclusivamente una emostasi locale.
L'attivazione sistemica della coagulazione può predisporre alla DIC i pazienti affetti da patologie a rischio.
Usando un fattore VII clot test, la farmacocinetica è stata studiata in 25 episodi non emorragici e in 5 episodi emorragici. NovoSeven è stato somministrato alle singole dosi di 0,875 KUI (17,5 mg), 1,75 KUI (35 mg) e 3,5 KUI (70 mg) per kg di peso corporeo.
La farmacocinetica della singola dose di NovoSeven, 0,875, 1,75 e 3,5 KUI (17,5, 35 e 70 mg) per kg di peso corporeo ha mostrato un andamento lineare. Prima e 24 ore dopo la somministrazione di NovoSeven, sono state analizzate le attività coagulanti del fattore VII determinate nel plasma. In condizioni di non sanguinamento la mediana del volume di distribuzione allo steady state e alla eliminazione è stato rispettivamente di 106 e 122 ml/kg e negli episodi emorragici i valori sono stati di 103 e 121 ml/kg. La clearance mediana è stata 31,0 ml/ora per kg in condizioni di non sanguinamento e 32,6 ml/ora per kg negli episodi emorragici. L'eliminazione del farmaco è stato descritto anche per mezzo del MRT (mean residence time) e dell'emivita. In condizioni di non sanguinamento l'MRT è stato di 3,44 ore e l'emivita plasmatica di 2,88 ore (valori mediani).
Negli episodi emorragici l'eliminazione sembra essere più rapida, l'MRT è risultato essere di 2,97 ore e l'emivita di 2,30 ore (valori mediani). Il recupero in vivo è stato del 45,6% in condizioni di non sanguinamento e del 43,5% negli episodi emorragici (valori mediani).
Il recupero in vivo significativamente più basso trovato nel plasma durante gli episodi emorragici rispetto alle condizioni di non sanguinamento, indica un consumo di fattore VIIa ricombinante, in relazione al danno tissutale.
Tutti i dati nel programma di tollerabilità preclinica furono correlati agli effetti farmacologici del fattore di coagulazione VIIa da DNA ricombinante.
Per gli eccipienti, vedere `06.1 Eccipienti'.
Composizione quantitativa
Fattore VIIa della coagulazione da DNA ricombinante (rFVIIa) 60 KUI/flaconcino (corrisponde a 1,2 mg/flaconcino)
Acqua per prep. Iniettabili, 2,2 ml
Nota Bene: Le unità sopra menzionate sono unità internazionali, misurate in riferimento al primo standard internazionale del fattore VIIa 89/688. Quindi, queste unità non devono essere confuse con le unità utilizzate per misurare il fattore VII nel plasma normale. 1 KUI equivale a 1000 UI (unità internazionali). Dopo la risospensione con l'appropriato volume di solvente, ciascun flaconcino conterrà 30 KUI/ml (0,6 mg/ml).
Sodio cloruro; cloruro di calcio diidrato; glicilglicina; polisorbato 80; mannitolo.
Dopo la ricostituzione con l'appropriato volume di solvente (acqua per preparazioni iniettabili), ogni flaconcino di NovoSeven contiene: eptacog alfa (attivato) 30 KUI/ml (0,6 mg/ml) Sodio cloruro 3 mg/ml cloruro di calcio diidrato 1,5 mg/ml glicilglicina 1,3 mg/ml polisorbato 80 0,1 mg/ml mannitolo 30 mg/ml.
NovoSeven non deve essere miscelato con soluzioni infusionali o essere somministrato in flebo.
2 anni in confezionamento integro.
È stato dimostrato che dopo la ricostituzione mantiene la stabilità chimico-fisica per 24 ore a 25 °C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, il tempo e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a temperatura a 2 °C - 8 °C, a meno che la ricostituzione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.
NovoSeven deve essere conservato in frigorifero a 2 °C - 8 °C. Non usare il preparato dopo la data di scadenza. Il congelamento deve essere evitato per prevenire i danni al flacone del solvente.
Evitare di esporre il preparato alla luce diretta dei raggi solari.
La confezione di NovoSeven contiene:
1 flaconcino con polvere bianca per soluzione iniettabile1 flaconcino con il relativo solvente (Acqua per prep. iniett.) per la ricostituzione1 ago sterile per effettuare la ricostituzione (ago per il trasferimento)1 siringa sterile monouso per la ricostituzione e la somministrazione. 1 set sterile per infusione2 tamponi con alcool per la detersione dei tappi di gomma dei flaconcini.Foglio illustrativo con le istruzioni per l'uso.
Flaconcini di NovoSeven:
in vetro, chiuse con tappo di gomma bromobutilica coperto con un anello di alluminio.
I flaconcini chiusi sono sigillati con un cappuccio di polipropilene.
Flaconcini per solvente:
in vetro, chiusi con un disco di gomma bromobutilica con teflon, ricoperti da una capsula di alluminio.
I flaconcini chiusi sono sigillati con un cappuccio di polipropilene.
Siringa per la ricostituzione e la somministrazione:
siringa monouso in polipropilene da 3 ml.
Usare sempre una tecnica asettica.
Ricostituzione
Portare NovoSeven (polvere) e Acqua per preparazioni iniettabili (solvente) a temperatura ambiente (ma non superiore a 37 °C), per es. tenendo il flaconcino tra le mani.Togliere i cappucci protettivi di plastica dai flaconcini di polvere e di solvente, in modo da scoprire la porzione centrale dei tappi di gomma. Se i cappucci sono mancanti o persi, non usare i flaconcini.Detergere i tappi di gomma con i tamponi con alcool e lasciarli asciugare prima dell'uso.Estrarre l'ago per il trasferimento dalla sua confezione. Estrarre la siringa dalla sua confezione. Inserire l'ago per il trasferimento alla siringa. Togliere il cappuccio proteggi-ago.Tirare giù il pistoncino (in maniera che nella siringa vi sia una quantità di aria corrispondente al volume presente nel flaconcino di solvente) per aspirare aria nella siringa. Inserire l'ago per il trasferimento nel centro del tappo del flaconcino contenente il solvente e iniettare aria nel flaconcino. Tenere il flaconcino capovolto, aspirare tutto il contenuto del flaconcino nella siringa (cc=ml)Iniettare il solvente dalla siringa nel flaconcino contenente la polvere forando il centro del tappo (il flaconcino della polvere non è sotto vuoto).Agitare delicatamente fino a che tutto il contenuto non sarà disciolto.
NovoSeven è solo per iniezione endovenosa in bolo e non deve essere miscelato con liquidi infusionali o somministrato in flebo. Da somministrare immediatamente (vedi paragrafo "Validità").
La siringa monouso acclusa alla confezione è compatibile con la preparazione ricostituita : tuttavia non si deve conservare NovoSeven ricostituito in siringhe di plastica.
Tutti i farmaci per uso parenterale dovrebbero essere osservati attentamente prima della somministrazione, quando soluzione e contenitori lo permettano, per vedere eventuali particelle indisciolte e per valutare eventuali alterazioni del colore.
Somministrazione
Tirare giù il pistoncino (in maniera che nella siringa vi sia una quantità di aria corrispondente al volume del prodotto ricostituito che verrà iniettato).Inserire l'ago per il trasferimento nel flaconcino contenente NovoSeven ricostituito.Iniettare l'aria nel flaconcino e poi aspirare NovoSeven ricostituito nella siringa.Rimuovere l'ago per il trasferimento e gettarlo.Togliere il set per l'infusione dalla sua confezione. Collegare il set per l'infusione alla siringa. Rimuovere il cappuccio proteggi-ago e somministrare NovoSeven per via endovenosa in 2 - 5 minuti.Gettare la siringa e il set di infusione.
Ricordarsi di gettare gli aghi usati in modo sicuro (per es. negli appositi contenitori per aghi).
NOVO NORDISK A/S - 2880 Bagsvaerd - Danimarca
EU/1/96/006/001
(AIC n. 029447012)
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23 Febbraio 1996
8 Dicembre 1999
Dicembre 1999
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