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Trattamento della cardiopatia ischemica :
angina pectoris cronica stabile (angina da sforzo)
Trattamento dell’ipertensione arteriosa.
Il trattamento va possibilmente adattato alle
necessità individuali in funzione della gravità
della malattia e della risposta del paziente.
Nei pazienti con funzionalità epatica
compromessa, può rendersi necessario un accurato controllo
della situazione pressoria e, nei casi gravi una riduzione del
dosaggio.
Salvo diversa prescrizione medica, per
l’adulto, valgono le seguenti direttive posologiche:
����������������������������������
Adulti�������������������������������������������������
Dosi orientative
1. In caso di cardiopatia
ischemica�����������������������������
������������� ��� - angina pectoris cronica
stabile����������������������������� 1 cpr di Nifedipina
������������� ������ (angina da
sforzo)���������������������������������������������� �� 2 volte al dì
In alcuni casi può risultare opportuno
incrementare la dose fino ad un massimo di 60 mg al dì. In
genere le compresse ritardo vanno deglutite intere, con poco
liquido, indipendentemente dai pasti. L’ingestione
contemporanea di alimenti ritarda l’assorbimento ma non lo
riduce.
2.� In caso di ipertensione
arteriosa��������������������������������������������1 cpr di Nifedipina
���������������������������������������������� �� ����������������������������������������������2 volte al d����������������������������������
In alcuni casi può risultare opportuno
incrementare la dose fino ad un massimo di 60 mg al dì. In
genere le compresse ritardo vanno deglutite intere, con poco
liquido, indipendentemente dai pasti. L’ingestione
contemporanea di alimenti ritarda l’assorbimento ma non lo
riduce.
L’intervallo di tempo fra due assunzioni
di compresse è di circa 12 ore e non dovrebbe essere
inferiore a 4 ore.
Qualora in pazienti affetti da angina pectoris non si
ottenga un sufficiente risultato terapeutico dopo circa 14 giorni
di trattamento, si consiglia su prescrizione medica la
somministrazione di Nifedipina capsule (10 mg) a rapida
azione.
La sostanza fotosensibile contenuta nella compressa è
sostanzialmente protetta dalla luce all’interno ed al di
fuori della confezione.
Si consiglia tuttavia di non esporre a lungo le compresse
alla luce solare diretta.
Durata del trattamento
La durata del trattamento deve essere stabilita dal medico
curante.
In relazione alla pronunciata attività antiischemica
ed antiipertensiva, Nifedipina dovrebbe essere sospesa
gradualmente, in particolare quando vengono impiegati dosaggi
elevati.
Ipersensibilità nota al principio attivo o ad
altri componenti della formulazione.
Gravidanza accertata o presunta ed in corso di
allattamento
Shock cardiovascolare.
Terapia concomitante con rifampicina (in quanto
l’induzione enzimatica non consente di ottenere livelli
plasmatici efficaci di Nifedipina).
Per gli effetti della Nifedipina sulle
resistenze vascolari periferiche è raccomandabile prudenza
in caso di marcata ipotensione (pressione sistolica inferiore a
90� mmHg) ed è necessario controllare attentamente la
pressione arteriosa all’inizio della terapia e� fino a
quando non sia stata raggiunta la posologia di mantenimento. Per
lo stesso motivo la Nifedipina deve essere usata con cautela nei
pazienti con insufficienza cardiaca, stenosi aortica ed in quelli
in trattamento con ß-bloccanti o farmaci ipotensivi.
Particolare attenzione dovrà essere
prestata nelle donne gravide (vedi Controindicazioni). In
situazioni di emergenza ipertensiva, quale ad esempio
l’eclampsia, il farmaco deve essere utilizzato sotto la
responsabilità e lo stretto controllo del medico. Si
raccomanda particolare cautela quando si somministri Nifedipina
in associazione a solfato di magnesio per via endovenosa, a causa
di una possibile eccessiva caduta pressoria.
Nei pazienti con funzionalità epatica
compromessa può rendersi necessario un accurato controllo
e, nei casi gravi, una riduzione del dosaggio.
La comparsa di edema periferico in pazienti
affetti da insufficienza cardiaca congestizia rende necessaria la
differenziazione degli edemi dovuti alla Nifedipina da quelli
conseguenti ad un peggioramento delle funzionalità
ventricolare sinistra.
Durante il trattamento di pazienti diabetici o
a rischio diabetico, la glicemia deve essere accuratamente
controllata; se compare iperglicemia la terapia deve essere
sospesa.
Nei pazienti in trattamento con nifedipina che
devono essere sottoposti ad interventi chirurgici con
l’impiego di alte dosi di fentanyl, è possibile che
si verifichino casi di ipotensione marcata. Se le condizioni dei
pazienti lo permettono, è opportuno sospendere il
trattamento con nifedipina per almeno 36 ore. In alcuni casi si
è manifestato un peggioramento della sintomatologia
anginosa in seguito alla assunzione di nifedipina. Il meccanismo
di questa risposta paradossale non è tuttora chiaro, ma
sembra essere dovuto ad un aumento della richiesta miocardica di
ossigeno (in seguito all’aumento della frequenza cardiaca)
associato ad una diminuzione della perfusione coronarica.
La terapia concomitante con farmaci b-bloccanti
è generalmente ben tollerata; tuttavia c’è il
rischio di ipotensione, esacerbazione dell’angina e
insufficienza cardiaca.
La contemporanea somministrazione di Nifedipina
e di digossina può condurre ad un� aumento dei livelli
plasmatici� di digossina, legata ad una riduzione della sua
clearance. A scopo precauzionale il paziente dovrebbe
perciò essere controllato per rilevare l’eventuale
comparsa di sintomi di sovradosaggio di digossina e, se
necessario, per aggiustare il dosaggio di digossina sulla base
dei suoi livelli plasmatici.
La concomitante somministrazione di Nifedipina
con agenti ipotensivi (metildopa, idralazina, captopril, ecc.)
può favorire l’incidenza di grave ipotensione.
In caso di somministrazione contemporanea di
Nifedipina e cimetidina può riscontrarsi una più
marcata riduzione pressoria.
In singoli casi durante la contemporanea
somministrazione di Nifedipina e chinidina sono stati osservati
livelli ridotti di chinidina oppure, dopo sospensione di
Nifedipina, un netto aumento dei livelli plasmatici di chinidina.
Per questa ragione, qualora la Nifedipina sia impiegata
contemporaneamente o venga sospesa, si raccomanda di mantenere
controllata la concentrazione di chinidina e se necessario, di
aggiustarne il dosaggio.
La rifampicina, per il suo effetto
d’induzione enzimatica, accelera il metabolismo della
Nifedipina, riducendone potenzialmente l’efficacia; per
tale motivo l’impiego di Nifedipina in combinazione con
rifampicina risulta controindicato.��
Il diltiazem diminuisce la crearance della
Nifedipina per cui i due principi attivi dovrebbero essere
associati con cautela considerando, eventualmente, la riduzione
del dosaggio di Nifedipina.
L’assunzione contemporanea di succo di
pompelmo inibisce il metabolismo ossidativo della Nifedipina con
conseguente aumento della sua concentrazione plasmatica che
può causare un� maggior effetto antiipertensivo.
La valutazione dei valori urinari
dell’acido vanililmandelico effettuata con il metodo
spettrofotometrico, in presenza di Nifedipina, può
evidenziare falsi incrementi dell’acido stesso; tali valori
non vengono, invece, modificati utilizzando il metodo HPLC.
Deve essere evitata l’associazione con
altri farmaci potenzialmente mielotossici come ad esempio la
ticlopidina.
Anche il concomitante trattamento con alte dosi
di fentanyl nel caso di pazienti che debbono essere sottoposti ad
interventi chirurgici è possibile che determini marcata
ipotensione.
Gravidanza
La Nifedipina è controindicata in corso
di gravidanza.
La Nifedipina si è dimostrata in grado di
provocare effetti teratogeni nel ratto e nel coniglio,� comprese
le anomalie digitali. Tali anomalie sono, verosimilmente, il
risultato della compromissione del flusso ematico uterino. La
somministrazione del principio attivo ha comportato una
varietà di effetti tossici a carico dell’embrione,
della placenta e del feto come scarso sviluppo fetale (ratto,
topo, coniglio), ridotte dimensioni placentari ed ipotrofia dei
villi coriali (scimmia), morte degli embrioni e dei feti (ratto,
topo, coniglio) e prolungamento della gestazione/ridotta
sopravvivenza neonatale (ratto; non valutati in altre specie).
Tutti i dosaggi associati ad effetti teratogeni, embriotossici e
fetotossici erano tossici per l’organismo materno e,
comunque, risultavano di molte volte superiori la posologia
massima indicata per l’impiego� umano.
Non esistono studi adeguati e ben controllati
nelle donne in gravidanza.
In singoli casi di fertilizzazione in vitro i
calcio-antagonisti come la Nifedipina sono stati associati ad
alterazioni biochimiche reversibili in corrispondenza della parte
apicale dello spermatozoo, con possibile alterazione funzionale
dello sperma.
Nei casi di ripetuto insuccesso della
fertilizzazione in vitro, non riconducibili ad altri motivi, i
calcio-antagonisti come la Nifedipina dovrebbero essere
considerati come possibile causa.
Allattamento
La Nifedipina passa nel latte materno.
Poiché non esistono dati sui possibili effetti sul
neonato, qualora dovesse rendersi necessario un trattamento con
Nifedipina durante questo periodo, l’allattamento dovrebbe
essere interrotto.
Le reazioni al farmaco, che variano da individuo
ad individuo, possono compromettere� la capacità di
guidare o di usare macchinari. Ciò si riferisce
particolarmente all’inizio del trattamento, al cambio del
farmaco ed in relazione all’assunzione di bevande
alcoliche.
Le reazioni avverse più comuni, basate
sulle sperimentazioni cliniche e classificate per frequenza ed
apparato sono :
������������
Frequenza di incidenza > 1% <
10%
Organismo nel suo complesso:��������� astenia
(stanchezza)
Apparato cardiovascolare:�����������������
vasodilatazione (arrossamento, vampate di
����������������������������������������������������������������������
calore) palpitazioni
Apparato digerente:��������������������������
nausea
Disordini metabolici/nutrizionali:��������
edema periferico
Sistema nervoso: ����������������������������
capogiro, cefalea ��������� ���
Frequenza di incidenza > 0,1%
< 1%
Apparato cardiovascolare:����������������
sintomatologia simil-anginosa, dolore toracico, ipotensione,
tachicardia, sincope
Apparato digerente:�������������������������
stipsi, diarrea
Apparato muscolo-scheletrico:���������
mialgia
Sistema nervoso:����������������������������
irritabilità, parestesia, tremore, vertigine
Cute e annessi:�������������������������������
prurito, rash (esantema, eritema)
Organi di senso:�����������������������������
alterazioni della vista
Apparato respiratorio:����������������������
dispnea
Apparato uro-genitale�:����������������������
aumento dell’escrezione urinaria giornaliera
Frequenza di incidenza > 0,01%
< 0,1%
Disordini metabolici nutrizionali:������
iperglicemia
Apparato digerente:������������������������
disturbi gastroenterici (sensazione di ingombro gastro-enterico),
alterazione degli indici di funzionalità epatica (aumento
delle transaminasi, colestasi intraepatica)
Cute e annessi:����������������������������
orticaria, dermatite fotosensibile
Apparato emo-linfatico:������������������
porpora
Le reazioni
avverse più comuni basate sulle segnalazioni spontanee e
classificate per frequenza ed apparato, calcolate sulla
popolazione esposta al farmaco sono :
Frequenza di incidenza <
0,01%
Apparato
digerente :���������������������������� iperplasia gengivale
Apparato emo-linfatico:�����������������
agranulocitosi
Cute e annessi:����������������������������������������������������������
ginecomastia, eritromelalgia, dermatite������
esfoliativa�����������
Sono stati,
occasionalmente segnalati anche : anemia, leucopenia,
trombocitopenia, epatite, aumento della fosfatasi alcalina, LDH,
disturbi della sfera sessuale, ipotensione, pirosi gastrica,
flatulenza, crampi intestinali, insonnia,congestione nasale, mal
di gola, tosse, asma, rigidità ed infiammazioni
articolari, sudorazione, brivido, febbre.
Altre formulazioni di Nifedipina :��������
reazione allergica (reazione anafilattica)
Nei pazienti dializzati con ipertensione
maligna ed ipovolemia si può verificare una importante
caduta dei valori pressori a causa della vasodilatazione
periferica.
� �����������������
Sintomatologia
Nei casi di grave intossicazione da Nifedipina
sono stati osservati i seguenti sintomi:
disturbi della coscienza fino al coma, calo
della pressione arteriosa, alterazioni del ritmo cardiaco di tipo
tachi/bradicardico, iperglicemia, acidosi metabolica, ipossia,
shock cardiogeno con edema polmonare.
Trattamento
Per quanto riguarda il trattamento, hanno la
priorità l’eliminazione della sostanza attiva e la
stabilizzazione delle condizioni cardiovascolari.
Dopo ingestione orale è indicata una
accurata lavanda gastrica associata, se necessario, ad
irrigazione del piccolo intestino.
Particolarmente nei casi di intossicazione con
le formulazioni di Nifedipina a lento rilascio,
l’eliminazione deve essere la più completa
possibile, compreso l’intestino tenue, al fine di prevenire
l’assorbimento del principio attivo.
L’emodialisi è inutile in quanto la
Nifedipina non è dializzabile, ma è consigliabile
la plasmaferesi (per l’elevato legame proteico ed il
relativamente basso volume di distribuzione).
I disturbi bradicardici del ritmo cardiaco
possono essere trattati con b-simpaticomimetici mentre per le
alterazioni di questo tipo pericolose per la vita
dev’essere preso in considerazione l’impiego di un
“pacemaker” temporaneo.
L’ipotensione come risultato dello shock
cardiogeno e della vasodilatazione arteriosa può essere
trattata con il calcio (10 – 20 ml di soluzione di calcio
gluconato al 10% da somministrarsi lentamente per via endovenosa,
eventualmente da ripetersi). Come risultato, la calcemia
può raggiungere i valori alti della norma o superarli di
poco.
Qualora l’effetto del calcio sulla
pressione sanguigna dovesse rivelarsi insufficiente, dovranno
essere somministrati anche dei vasocostrittori simpaticomimetici,
quali la dopamina o la noradrenalina, il cui dosaggio
dovrà essere determinato esclusivamente dal risultato
ottenuto.
Infusioni di liquidi o plasma expanders andranno
effettuate con cautela a causa del rischio di sovraccaricare il
cuore.
La Nifedipina è un calcio-antagonista del
gruppo 1,4 diidropiridinico. I calcio-antagonisti riducono
l’afflusso intracellulare transmembrana del calcio che si
verifica attraverso i canali lenti del calcio. La Nifedipina
agisce particolarmente sulle cellule miocardiche e su quelle
muscolari delle arterie coronarie e dei vasi periferici di
resistenza.
A livello cardiaco la Nifedipina dilata le
arterie coronarie, in particolare i grandi vasi di conduttanza,
ed anche i segmenti di parete libera da patologia nelle zone
parzialmente stenotiche. Inoltre la Nifedipina riduce il tono
della muscolatura liscia vasale allo stesso livello prevenendone
il vasospasmo. Il risultato finale di queste azioni è un
incremento del flusso ematico post-stenotico e conseguentemente
un aumento dell’apporto di ossigeno. Contemporaneamente a
ciò la Nifedipina riduce la richiesta miocardica di
ossigeno riducendo le resistenze periferiche (post-carico). In
terapia cronica, a lungo termine, la Nifedipina è anche in
grado di prevenire lo sviluppo di nuove lesioni aterosclerotiche
a livello coronarico.
La Nifedipina riduce il tono della muscolatura
liscia arteriolare, pertanto, riducendo le resistenze periferiche
aumentate, è in grado di abbassare la pressione arteriosa.
All’inizio della terapia con Nifedipina si può
verificare un transitorio incremento riflesso della frequenza
cardiaca e quindi della portata cardiaca. Comunque questo
incremento non è tale da compensare la vasodilatazione.
Inoltre la Nifedipina provoca un aumento della escrezione renale
di acqua e sodio sia nel trattamento a breve termine che in
quello a lungo termine. L’effetto ipotensivo della
Nifedipina è particolarmente pronunciato nei pazienti
ipertesi.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale la Nifedipina viene
immediatamente e quasi completamente assorbita.
La disponibilità sistemica della
Nifedipina somministrata per via orale è del 45-56% a
causa dell’effetto del primo passaggio. Le massime
concentrazioni plasmatiche e sieriche vengono raggiunte tra 1,5 e
4,2 ore con Nifedipina.
La contemporanea ingestione di alimenti provoca
un ritardo, ma non riduce l’assorbimento.
La seguente tabella mostra le concentrazioni
plasmatiche al picco (Cmax) ed i tempi corrispondenti
(Tmax) di Nifedipina
������������� Dose������������� ���������� Cmax
(mg/l)�������������������������������� Tmax(h)
������������� � 20�������������������������� � 26� -�
77�������������������������������� 1,5 – 4,2
Distribuzione
La Nifedipina si lega per il 95% alle proteine
plasmatiche (albumina). L’emivita di distribuzione dopo
somministrazione endovenosa è stata determinata essere di
5 – 6 minuti.
Biotrasformazione
Dopo somministrazione orale la Nifedipina viene
metabolizzata a livello della parete intestinale o del fegato
principalmente attraverso un processo ossidativo. I metaboliti
ossidativi non presentano attività farmacologica.
La via di escrezione fondamentale della
Nifedipina nella forma ossidata è quella renale, solo il 5
– 15% viene escreto attraverso la bile con le feci. Il
farmaco non metabolizzato si ritrova in tracce (meno dello 0,1%)
nelle urine.
Eliminazione
L’emivita terminale di eliminazione
è di 6 – 11 ore a causa dell’assorbimento
ritardato. Non è stato riscontrato alcun accumulo della
sostanza, alla posologia usuale, durante trattamento
prolungato.
In caso di insufficienza renale non sono state
rilevate sostanziali modificazioni rispetto ai volontari
sani.
In presenza di compromissione della
funzionalità epatica, l’emivita di eliminazione
è nettamente allungata e la clearance totale del farmaco
si riduce. Nei casi più severi può essere
necessaria una riduzione della dose.
Tossicità acuta: la
tossicità acuta è stata indagata in varie specie
animali ed i risultati sono elencati in particolare nella tabella
seguente :
���������������������������������������������� Dose
letale 50� LD50)� (mg/Kg)
���������������������������������������������� �����
orale��������������������� endovenosa
������������� Topo������������������������� 494 (421 -
572)*���������� 4,2 (3,8 - 4,6)*
������������� Ratto������������������������ 1022 (950
-1087)*��������� 15,5 (13,7-17,5)*
������������� Coniglio�������������������� � 250 -�
500������������������ � 2 – 3
������������� Gatto������������������������ � circa
100������������������� � 0,5 - 8
������������� Cane������������������������ >
250�������������������������� � 2 - 3
������������������ *Intervallo di confidenza 95%
Tossicità subacuta e subcronica : la
somministrazione orale giornaliera a ratti (50���� mg/Kg di peso)
ed ai cani (100 mg/Kg di peso) per periodi rispettivamente di 13
e 4 settimane è stata tollerata senza la comparsa di
effetti tossici.����������
In somministrazione parenterale (endovenosa) i cani hanno
tollerato fino a 0,1 mg/Kg di peso al dì per 6 giorni
senza danni. La somministrazione endovenosa giornaliera di 2,5
mg/Kg di peso per un periodo di 3 settimane è stata
tollerata dai ratti senza la comparsa di segni di danno
organico.
Tossicità cronica: i cani hanno
tollerato fino a 100 mg/Kg di peso al dì,
somministrate�per os per un periodo di un anno, senza presentare effetti
tossici. Nei ratti sono��� comparsi� effetti tossici con
concentrazioni superiori a 100 ppm nel cibo (circa 5 – 7
mg/Kg di peso corporeo).�����������
Cancerogenesi: uno studio a lungo termine sui ratti (2
anni) non ha fornito evidenze di
alcun effetto cancerogeno della Nifedipina.
Mutagenicità : per valutare l’effetto
mutageno sono stati eseguiti sul topo il test di Ames, il test
della dominanza letale ed il test del micronucleo. Non è
stato possibile evidenziare alcun effetto mutageno della
Nifedipina.
Tossicologia della riproduzione : è stato
dimostrato che la Nifedipina ha un effetto teratogeno nel ratto e
nel coniglio con varie espressioni tra le quali anomalie
digitali. Le anomalie digitali sono probabilmente il risultato di
una compromissione del flusso ematico uterino. La
somministrazione di Nifedipina si è associata a vari
effetti tossici su embrione, placenta e feto, tra essi feti poco
sviluppati (in ratto, topo e coniglio), placenta piccola e villi
coriali ipoplasici (nella scimmia), morte embrionale e fetale (in
ratto, topo e coniglio) ed allungamento della gestazione/ridotta
sopravvivenza dei neonati (nel ratto, non valutata in altre
specie). Tutte le dosi associate ad effetti teratogeni o tossici
su embrione e feto negli animali erano tossiche per la madre e�
di parecchio superiori alla massima dose consigliata
nell’uomo.
Nucleo: amido di mais; cellulosa
microcristallina; lattosio; magnesio stearato; Polisorbato 80.
Rivestimento: idrossipropilmetilcellulosa; ossido di
ferro rosso; polietilenglicole 4000; titanio biossido.
Non note
36 mesi
Il prodotto non deve essere tenuto esposto
alla luce diretta per un lungo periodo di tempo. Conservare il
prodotto nell’apposito astuccio.
Astuccio con 50 compresse in blister di PVC/PVDC
termosaldati con foglio di alluminio.
La sostanza attiva Nifedipina è
altamente fotosensibile. Pertanto le compresse rivestite da
pellicola non devono essere rotte, poichè altrimenti la
protezione dalla luce garantita dal rivestimento pigmentato non
sarà più garantita.
La sostanza attiva fotosensibile contenuta nelle
compresse rivestite da pellicole è protetta dalla luce sia
all’interno che all’esterno della confezione.
Ciò nonostante le compresse dovranno essere tolte dalla
confezione solo immediatamente prima della assunzione.
Le compresse non dovranno essere utilizzate dopo
la data di scadenza.
GNR Spa
Via Europa, 35
20053 - Muggiò (Milano)
AIC. n. 033278019/G
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26.02.2000
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