Ciascuna compressa rivestita contiene 60 mg di raloxifene
cloridrato, equivalenti a 56 mg di raloxifene. Per gli
eccipienti, si veda alla Sezione 6.1.
Compresse rivestite. Esse si presentano come compresse
bianche, di forma ellittica, stampate con codice 4165.
- [Vedi Indice]
OPTRUMA è indicato per il trattamento e la prevenzione
dell’osteoporosi nelle donne dopo la menopausa. OPTRUMA
riduce significativamente il rischio di fratture vertebrali da
osteoporosi, ma non quelle femorali.
Nel determinare la scelta di OPTRUMA o di altre
terapie, inclusa quella con estrogeni, per una singola donna in
post-menopausa, si devono considerare i sintomi della menopausa,
gli effetti sui tessuti uterino e mammario, i rischi e benefici
cardiovascolari (si veda alla Sezione 5.1).
�
La posologia raccomandata è di una compressa al giorno
per somministrazione orale, che può essere assunta in
qualsiasi momento della giornata e indipendentemente dai pasti.
Nelle donne anziane non è necessario effettuare un
aggiustamento del dosaggio. A causa della natura di questa
patologia, OPTRUMA è destinato per un impiego a lungo
termine.
In genere sono consigliati supplementi di calcio e vitamina D
in donne con ridotta assunzione di calcio nella dieta.
�
Non deve essere somministrato a donne in età
fertile.
Episodi tromboembolici venosi (VTE) pregressi o in atto,
compresi la trombosi venosa profonda, l’embolia polmonare e
la trombosi venosa retinica.
Ipersensibilità al raloxifene o a qualunque altro
eccipiente della compressa.
Insufficienza epatica, compresa la colestasi.
Insufficienza renale grave.
Sanguinamento uterino di natura imprecisata.
OPTRUMA non deve essere usato in pazienti con segni o sintomi
di carcinoma dell’endometrio poiché la sicurezza in
questo gruppo di pazienti non è stata adeguatamente
studiata.
�
Raloxifene si associa con un aumentato rischio di
episodi tromboembolici venosi che è simile al rischio
riscontrato in associazione con terapia ormonale sostitutiva in
atto. Nelle pazienti a rischio di eventi tromboembolici venosi di
qualsiasi etiologia deve essere valutato il bilancio
rischio-beneficio. OPTRUMA deve essere sospeso in presenza di una
qualsiasi malattia o situazione che comporti un prolungato
periodo di immobilizzazione. La sospensione deve avvenire non
appena possibile in caso di malattia, o tre giorni prima che
inizi il periodo di immobilizzazione. La terapia non deve essere
ripresa fino a che la causa della sospensione non sia stata
risolta e la paziente abbia recuperato la completa
mobilità.
Raloxifene non causa proliferazione endometriale. Qualsiasi
sanguinamento uterino che si verificasse in corso di terapia con
OPTRUMA è inatteso e deve essere sottoposto a completi
accertamenti da parte di uno specialista. Le due diagnosi
più frequenti associate al sanguinamento uterino che si
verificano durante il trattamento con raloxifene sono state
l’atrofia endometriale ed i polipi endometriali benigni.
Nelle donne in post-menopausa che hanno ricevuto un trattamento
con raloxifene per 3 anni, i polipi endometriali benigni sono
stati riportati con un’incidenza dello 0,7% rispetto allo
0,2% delle donne che furono trattate con placebo.
Raloxifene viene metabolizzato essenzialmente nel fegato. Dosi
singole di raloxifene somministrate a pazienti con cirrosi e con
moderata insufficienza epatica (di classe A secondo la
classificazione di Child-Pugh) hanno determinato concentrazioni
plasmatiche di raloxifene di circa 2,5 volte superiori rispetto
ai controlli. L’incremento è correlato con le
concentrazioni di bilirubina totale. Fino a quando nelle pazienti
con insufficienza epatica non siano state ulteriormente valutate
l’efficacia e la sicurezza, l’uso di OPTRUMA non
è consigliato. Durante il trattamento devono essere
attentamente monitorati la bilirubinemia totale,
gammaglutamiltransferasi, fosfatasi alcalina, alanina transferasi
ed aspartato transferasi qualora si riscontrino valori
elevati.
Dati clinici limitati suggeriscono che nelle pazienti con
episodi precedenti di ipertrigliceridemia (>�5,6 mmol/l)
causata dall'assunzione di estrogeni per via orale, il raloxifene
può essere associato con un marcato aumento della
trigliceridemia. Nelle pazienti con questa anamnesi che assumono
raloxifene i valori sierici dei trigliceridi devono essere
monitorati.
La sicurezza di OPTRUMA nelle pazienti con carcinoma della
mammella non è stata adeguatamente studiata. Non sono
disponibili dati sull'impiego contemporaneo di OPTRUMA con agenti
usati nel trattamento del carcinoma della mammella in fase
precoce od avanzata. Pertanto OPTRUMA deve essere usato, per il
trattamento e la prevenzione dell’osteoporosi, soltanto
dopo che il trattamento del carcinoma della mammella, inclusa la
terapia adiuvante, sia stato completato.
Dal momento che non si ha esperienza sulla somministrazione
contemporanea con estrogeni per via sistemica, tale uso non
è consigliato.
Non è indicato l’impiego del
raloxifene nei maschi.
OPTRUMA non è efficace nel ridurre la
vasodilatazione (vampate di calore) od altri sintomi della
menopausa associati ad una mancanza di estrogeni.
�
La contemporanea somministrazione sia di carbonato di calcio
che di antiacidi contenenti idrossido di magnesio e alluminio non
influenzano la biodisponibilità del raloxifene.
La somministrazione contemporanea di raloxifene e warfarin non
modifica le rispettive farmacocinetiche. Tuttavia, sono state
osservate modeste riduzioni del tempo di protrombina, per cui se
il raloxifene viene somministrato insieme al warfarin o ad altri
derivati cumarinici, il tempo di protrombina deve essere
monitorato. Gli effetti sul tempo di protrombina si possono
verificare dopo parecchie settimane se il trattamento con OPTRUMA
viene iniziato in pazienti che sono già in terapia con
anticoagulanti cumarinici.
Raloxifene non ha effetto sulla farmacocinetica del
metilprednisolone somministrato in dose singola.
Raloxifene non interferisce con l’area sotto la curva
allo stato stazionario della digossina. La concentrazione massima
della digossina è aumentata meno del 5%.
L’influenza della contemporanea somministrazione di
farmaci sulle concentrazioni plasmatiche del raloxifene è
stata valutata negli studi clinici di prevenzione e trattamento.
I prodotti medicinali co-somministrati frequentemente
comprendevano: paracetamolo, anti-infiammatori non steroidei
(come l’acido acetilsalicilico, ibuprofene e naproxene),
antibiotici orali, H1 ed H2 antagonisti e
benzodiazepine. Nessun effetto clinicamente rilevante della
co-somministrazione dei suddetti farmaci fu riscontrato sulle
concentrazioni plasmatiche del raloxifene.
Nel piano dello studio clinico è stato concesso il
contemporaneo impiego di preparazioni estrogeniche vaginali, se
ritenuto opportuno per trattare le manifestazioni atrofiche della
vagina. Rispetto al placebo, nei pazienti trattati con OPTRUMA
non ci fu un impiego aumentato.
In vitro, il raloxifene non interagisce con il legame
di warfarin, fenitoina o tamoxifene.
Raloxifene non deve essere somministrato contemporaneamente
alla colestiramina (o ad altre resine a scambio anionico) che
riduce significativamente l’assorbimento ed il circolo
entero-epatico del raloxifene.
La contemporanea somministrazione di ampicillina determina una
riduzione dei picchi di concentrazione plasmatica del raloxifene.
Comunque, dal momento che la quantità totale assorbita e
la percentuale di eliminazione del raloxifene non risultano
alterati, il raloxifene può essere somministrato
contemporaneamente all’ampicillina.
Raloxifene aumenta in maniera modesta le concentrazioni delle
globuline leganti gli ormoni, incluse le globuline leganti gli
steroidi sessuali (SHBG), la globulina legante la tiroxina (TBG)
e la globulina legante i corticosteroidi (CBG), con
corrispondente aumento delle concentrazioni ormonali totali.
Queste alterazioni non influenzano le concentrazioni degli ormoni
liberi.
�
OPTRUMA è di uso esclusivo nelle donne dopo la
menopausa.
OPTRUMA non deve essere assunto da donne ancora
in grado di avere figli. Raloxifene può causare danno al
feto se somministrato a donne gravide. Se questo prodotto
medicinale viene erroneamente somministrato durante la gravidanza
o la paziente diviene gravida mentre lo sta assumendo, la
paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto
(si veda alla Sezione 5.3).
Non è noto se il raloxifene venga escreto attraverso il
latte materno. Pertanto, il suo impiego clinico a donne in
allattamento non può essere raccomandato. OPTRUMA
può alterare lo sviluppo del bambino.
�
Raloxifene non ha effetti noti sulla guida di veicoli o sulla
capacità di usare macchinari.
�
In studi condotti su più di 12.000 donne furono presi
in considerazione tutti gli effetti indesiderati,
indipendentemente dalla loro causalità. La durata del
trattamento in questi studi variava da 2 a 36 mesi. La maggior
parte degli effetti indesiderati non ha richiesto abitualmente
una sospensione della terapia.
Negli studi di prevenzione le interruzioni della
terapia per qualsiasi effetto indesiderato si sono verificate nel
10,7% di 581 pazienti trattate con OPTRUMA rispetto ad un 11,1%
di 584 pazienti trattate con placebo. Negli studi di trattamento
le interruzioni della terapia per qualsiasi effetto indesiderato
si sono verificate nel 10,9% di 2.257 pazienti trattate con
OPTRUMA rispetto ad un 8,8% di 2.567 pazienti trattate con
placebo.
Di seguito vengono riportati gli effetti indesiderati dovuti
all’uso di raloxifene che si sono manifestati con una
differenza significativa (p�<�0,05) fra il trattamento con
raloxifene e quello con placebo.
In tutti gli studi clinici controllati con placebo gli eventi
tromboembolici venosi, inclusi la trombosi venosa profonda,
l’embolia polmonare e la trombosi venosa retinica, si sono
verificati approssimativamente con una frequenza dello 0,7% o di
3,25 casi su 1.000 pazienti l’anno. Un rischio relativo di
2.32 (Intervallo di Confidenza 1.26, 4.26) fu riscontrato nelle
pazienti trattate con OPTRUMA rispetto al placebo. Il rischio di
un evento tromboembolico è risultato essere maggiore nei
primi quattro mesi di terapia. La tromboflebite venosa
superficiale si è verificata con una frequenza minore
dell’1%.
La frequenza della vasodilatazione (vampate di
calore) è risultata modicamente aumentata nelle pazienti
trattate con OPTRUMA rispetto a quelle trattate con placebo (in
studi clinici per la prevenzione dell’osteoporosi, da 2 a 8
anni dopo la menopausa, 24,3% con OPTRUMA rispetto al 18,2% con
placebo; in studi clinici per il trattamento
dell’osteoporosi, con un’età media di 66 anni,
9,7% con OPTRUMA rispetto al 6,4% con placebo). Le vampate di
calore furono più comuni nei primi 6 mesi di trattamento,
e raramente si sono verificate per la prima volta dopo tale
periodo di tempo.
Un altro effetto indesiderato osservato è stato la
comparsa di crampi alle gambe (5,5% con OPTRUMA, 1,9% con placebo
negli studi di prevenzione e 7,0% con OPTRUMA, 3,7% con placebo
negli studi di trattamento).
Un’ulteriore differenza statisticamente non
significativa (p�>�0,05), ma con evidente correlazione al
dosaggio impiegato, è la comparsa di edema periferico che
si è manifestata con un’incidenza del 3,1% con
OPTRUMA rispetto all’1,9% con placebo negli studi di
prevenzione e con un’incidenza del 5,2% con OPTRUMA
rispetto al 4,4% con placebo negli studi di trattamento.
Durante il trattamento con raloxifene sono state riscontrate
lievi riduzioni della conta delle piastrine (6-10%).
Nel periodo di commercializzazione del prodotto
sono stati riportati molto raramente (<�1/10.000) i seguenti
eventi: sintomi gastrointestinali come nausea, vomito, dolore
addominale e dispepsia; eruzione cutanea; aumento dei valori
pressori ematici; e cefalea inclusa l'emicrania.
Una sindrome influenzale fu riscontrata nel 13,5%
delle pazienti trattate con OPTRUMA rispetto all’11,4%
delle pazienti trattate con placebo.
Sono stati segnalati rari casi di modesti aumenti
della aspartato transferasi e/o della alanina transferasi in cui
una relazione causale con il raloxifene non può essere
esclusa. Aumenti con frequenza analoga furono osservati nelle
pazienti trattate con placebo.
In alcuni studi clinici il trattamento con OPTRUMA (n�=�317)
fu confrontato con la terapia ormonale sostitutiva (HRT)
effettuata in maniera continua combinata (n�=�110) o ciclica
(n�=�205). Nelle donne trattate con raloxifene l’incidenza
di sintomi a carico della mammella e di sanguinamento uterino
è stata significativamente più bassa rispetto alle
donne trattate con entrambi i tipi di HRT.
�
Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio nell'uomo. Dosi
giornaliere di 600 mg somministrate nel corso di uno studio
clinico della durata di 8 settimane e dosi giornaliere di 120 mg
usate nel corso di studi clinici in più di 2.500 donne in
post-menopausa per tre anni, furono ben tollerate. Non esiste uno
specifico antidoto per il raloxifene cloridrato.
�
Gruppo farmaco-terapeutico: Modulatore Selettivo del Recettore
Estrogenico (SERM). Codice ATC: G03XC01.
Come modulatore selettivo del recettore estrogenico (SERM), il
raloxifene esplica attività selettive, agonista o
antagonista, sui tessuti sensibili all’estrogeno. Esso
agisce come un agonista sull’osso e parzialmente sul
metabolismo del colesterolo (diminuzione del colesterolo totale e
del colesterolo LDL), ma non sull’ipotalamo o sui tessuti
mammario od uterino.
Le azioni biologiche del raloxifene, come quelle degli
estrogeni, sono mediate da un legame ad alta affinità con
i recettori estrogenici e dalla regolazione
dell’espressione genica. Nei diversi tessuti questo legame
comporta espressioni differenziate dei molteplici geni regolati
dagli estrogeni. Dati recenti suggeriscono che il recettore
estrogenico può regolare l’espressione genica
attraverso almeno due vie distinte che sono legame-, tessuto- e/o
gene specifiche.
a) Effetti sull’apparato scheletrico
La ridotta disponibilità estrogenica che si verifica
alla menopausa porta ad un marcato aumento del riassorbimento
osseo, alla perdita ossea ed al rischio di frattura. La perdita
ossea é particolarmente rapida nei primi 10 anni dopo la
menopausa quando l’aumento compensatorio della
neoformazione ossea è inadeguato a bilanciare le perdite
dovute al riassorbimento. Altri fattori di rischio che possono
portare allo sviluppo dell’osteoporosi comprendono:
menopausa precoce; presenza di osteopenia (almeno una Deviazione
Standard al di sotto dei valori del picco di massa ossea);
costituzione esile; razza caucasica od asiatica;
familiarità per l’osteoporosi. In genere, le terapie
sostitutive impediscono l’eccessivo riassorbimento osseo.
Nelle donne in post-menopausa con osteoporosi, OPTRUMA riduce
l’incidenza delle fratture vertebrali, mantiene la massa
ossea ed aumenta la densità minerale ossea (BMD).
In base a questi fattori di rischio, la prevenzione
dell’osteoporosi con OPTRUMA è indicata nelle donne
entro i 10 anni dalla menopausa, con BMD della colonna vertebrale
tra 1.0 e 2.5 di Deviazione Standard al di sotto del valore medio
della popolazione giovane normale, considerando l’elevato
rischio di fratture da osteoporosi nell’arco della loro
vita. Allo stesso modo, OPTRUMA è indicato per il
trattamento dell’osteoporosi o dell’osteoporosi
stabilizzata in donne con BMD della colonna vertebrale con 2.5 di
Deviazione Standard al di sotto del valore medio della
popolazione giovane normale e/o con fratture vertebrali, senza
tener conto della BMD.
i) Incidenza di fratture. In uno studio su 7.705 donne in
post-menopausa con un’età media di 66 anni e con
osteoporosi o con osteoporosi associata alla presenza di
frattura, il trattamento per 3 anni con OPTRUMA ha ridotto
l’incidenza delle fratture vertebrali rispettivamente del
47% (Rischio Relativo 0.53, Intervallo di Confidenza 0.35, 0.79,
p�<�0,001) e del 31% (Rischio Relativo 0.69, Intervallo di
Confidenza 0.56, 0.86; p�<�0,001). Per prevenire una o
più fratture vertebrali dovrebbero essere trattate per 3
anni con OPTRUMA 45 donne con osteoporosi o 15 donne con
osteoporosi associata alla presenza di frattura. Un effetto sulle
fratture extravertebrali non è stato dimostrato. In questo
studio, tutte le pazienti ricevettero un supplemento di calcio e
Vitamina D.
ii) Densità Minerale Ossea (BMD). L’efficacia di
OPTRUMA somministrato una sola volta al giorno a donne in
post-menopausa di età fino a 60 anni e con o senza utero
è stata dimostrata in un periodo di trattamento della
durata di due anni. Le donne erano in post-menopausa da un
periodo di tempo variabile da 2 a 8 anni. Tre studi clinici hanno
incluso 1.764 donne in post-menopausa le quali sono state
trattate con OPTRUMA e calcio o placebo addizionato con calcio.
In uno di questi studi le donne erano state precedentemente
sottoposte ad isterectomia. OPTRUMA ha determinato un aumento
significativo della densità minerale ossea a livello del
femore prossimale e della colonna vertebrale così come un
aumento significativo della massa ossea dello scheletro in toto,
rispetto al placebo. Questo aumento della BMD fu generalmente del
2% rispetto al placebo. Un simile aumento nella BMD fu osservato
negli studi di trattamento. Negli studi di prevenzione, la
percentuale di soggetti che hanno dimostrato un aumento o una
diminuzione in termini di BMD durante la terapia con raloxifene
è stata: a livello della colonna vertebrale 37% con
diminuzione e 63% con aumento; a livello del femore prossimale
totale 29% con diminuzione e 71% con aumento.
iii) Dati di cinetica del calcio. OPTRUMA e gli estrogeni
agiscono sul rimodellamento osseo e sul metabolismo del calcio in
maniera simile. OPTRUMA è risultato associato ad un
ridotto riassorbimento osseo e ad una modificazione in senso
positivo del bilancio calcico pari a 60 mg al giorno, dovuta
essenzialmente ad una riduzione delle perdite urinarie di
calcio.
iv) Istomorfometria (qualità dell’osso). In uno
studio di confronto tra OPTRUMA ed estrogeni, il tessuto osseo
delle pazienti trattate con l’uno o l’altro prodotto
medicinale è risultato istologicamente normale, con nessun
segno di difetti di mineralizzazione, di osso non lamellare o di
fibrosi midollare.
Raloxifene riduce il riassorbimento osseo. Questo effetto
sull’osso è rivelato da riduzioni nei livelli
sierici ed urinari dei markers del turnover osseo, diminuzioni
nel riassorbimento osseo valutati tramite studi cinetici con
calcio radioattivo, aumenti della BMD e riduzione
dell’incidenza di fratture.
b) Effetti sul metabolismo lipidico e rischio
cardiovascolare
Studi clinici hanno dimostrato che una dose giornaliera di 60
mg di OPTRUMA riduce significativamente il colesterolo totale
(dal 3 al 6%) ed il colesterolo LDL (dal 4 al 10%). Le pazienti
con i più alti livelli basali di colesterolo presentarono
le maggiori riduzioni. Le concentrazioni del colesterolo HDL e
dei trigliceridi non si modificarono in maniera significativa.
Dopo 3 anni di terapia OPTRUMA ridusse il fibrinogeno (6,71%). In
uno studio di trattamento dell’osteoporosi, un numero
significativamente più basso di pazienti trattate con
OPTRUMA rispetto a quelle trattate con placebo richiesero
l’inizio di una terapia ipolipemica. Non vi sono dati
disponibili per dimostrare l’effetto benefico del
raloxifene sulla patologia cardiovascolare.
Il rischio relativo di eventi tromboembolici venosi osservati
durante la terapia con raloxifene fu di 2.32 (Intervallo di
Confidenza 1.26, 4.26) rispetto al placebo, e di 1.0 (Intervallo
di Confidenza 0.3, 6.2) rispetto agli estrogeni o alla terapia
ormonale sostitutiva. Il rischio di un evento tromboembolico fu
più grande nei primi quattro mesi di terapia.
c) Effetti sull’endometrio
In studi clinici, OPTRUMA non ha stimolato l’endometrio
uterino nella post-menopausa. Rispetto al placebo, raloxifene non
è stato associato a perdite, od a sanguinamento, od a
iperplasia dell’endometrio. Quasi 3.000 ecografie
transvaginali con ultrasuoni (TVU) sono state considerate su 831
donne distribuite in tutti i gruppi di dosaggio. Le donne
trattate con raloxifene presentarono costantemente uno spessore
endometriale indistinguibile da quello riscontrato nelle donne
trattate con placebo. Dopo 3 anni di trattamento, è stato
osservato un aumento di almeno 5 mm dello spessore endometriale,
accertato con ecografia transvaginale, nell’1,9% di 211
donne trattate con 60 mg al giorno di raloxifene rispetto
all’1,8% di 219 donne che avevano ricevuto placebo. Non ci
furono differenze tra i due gruppi con raloxifene e placebo per
quanto concerne l’incidenza dei sanguinamenti uterini
riportati.
Biopsie endometriali effettuate dopo sei mesi di terapia con
OPTRUMA 60 mg al giorno hanno dimostrato un endometrio non
proliferativo in tutte le pazienti. In aggiunta, in uno studio
dove sono stati usati dosaggi di OPTRUMA 2,5 volte superiori alla
dose giornaliera consigliata, non c’è stata evidenza
di una proliferazione endometriale e nessun aumento del volume
uterino.
Nello studio di trattamento dell’osteoporosi, lo
spessore dell’endometrio fu valutato annualmente per un
periodo di 3 anni in un sottogruppo dello studio di popolazione
(1.781 pazienti). Dopo 3 anni di terapia, le misurazioni dello
spessore endometriale nelle donne trattate con OPTRUMA non
risultarono diverse dal valore basale. Non ci fu differenza tra
le donne trattate con OPTRUMA e quelle trattate con placebo nelle
incidenze di sanguinamento vaginale (spotting) o di perdita
vaginale. Meno donne trattate con OPTRUMA rispetto a quelle
trattate con placebo dovettero ricorrere all’intervento
chirurgico per prolasso uterino.
Dopo 3 anni, il raloxifene non ha aumentato il rischio di
carcinoma dell’endometrio o dell’ovaio. Nelle donne
in post-menopausa che hanno ricevuto un trattamento con
raloxifene per 3 anni, i polipi endometriali benigni sono stati
riportati con un’incidenza dello 0,7% rispetto allo 0,2%
delle donne che furono trattate con placebo.
d) Effetti sul tessuto mammario
OPTRUMA non stimola il tessuto mammario. In tutti gli studi
clinici controllati con placebo, OPTRUMA è risultato
indistinguibile dal placebo per quanto concerne frequenza e
gravità dei sintomi mammari (nessun ingrossamento,
tensione e dolore mammario).
In studi clinici con OPTRUMA comprendenti oltre 12.000
pazienti, la maggior parte delle quali sono state sottoposte a
terapia per almeno 42 mesi, il rischio relativo di nuove diagnosi
di carcinoma mammario è risultato significativamente
più basso, 64% di riduzione (Rischio Relativo 0.36,
Intervallo di Confidenza 0.20, 0.65) nelle pazienti trattate con
OPTRUMA rispetto alle donne in post-menopausa trattate con
placebo, in un’analisi combinata di numerosi studi clinici.
Complessivamente il rischio di avere un carcinoma mammario
invasivo positivo per il recettore degli estrogeni (ER) fu
ridotto dell’80% (Rischio Relativo 0.20, Intervallo di
Confidenza 0.09, 0.41). OPTRUMA non ha effetto sul rischio di
carcinomi mammari negativi per ER. Queste osservazioni supportano
la conclusione che raloxifene non possiede un’intrinseca
attività estrogeno agonista sul tessuto mammario.
L’effetto a lungo termine di OPTRUMA sul carcinoma mammario
è sconosciuto.
e) Effetti sulla funzione cognitiva
Nessun effetto avverso è stato osservato sulla funzione
cognitiva.
�
Assorbimento
Il raloxifene viene assorbito rapidamente dopo
somministrazione orale. Approssimativamente, è assorbito
il 60% di una dose orale. La glucuronidazione pre-sistemica
è ampia. La biodisponibilità assoluta del
raloxifene è il 2%. Il tempo per raggiungere la
concentrazione plasmatica massima media e la
biodisponibilità dipendono dalla conversione sistemica e
dal circolo entero-epatico del raloxifene e dei suoi metaboliti
glucuronidi.
Distribuzione
Il raloxifene si distribuisce ampiamente in tutto il corpo. Il
volume di distribuzione non è dose-dipendente. Il
raloxifene si lega fortemente alle proteine plasmatiche
(98-99%).
Metabolismo
Il raloxifene viene sottoposto ad un marcato processo
metabolico di primo passaggio ai seguenti coniugati glucuronidi:
raloxifene-4'-glucuronide, raloxifene-6-glucuronide e
raloxifene-4',6-glucuronide. Nessun altro metabolita è
stato scoperto. Il raloxifene comprende meno dell’1% delle
concentrazioni combinate di raloxifene e metaboliti glucuronidi.
I livelli di raloxifene sono mantenuti dal ricircolo
entero-epatico, con un’emivita plasmatica di 27,7 ore.
I risultati della somministrazione di singole dosi orali di
raloxifene sono predittivi dei profili farmacocinetici indotti da
somministrazioni multiple. L’aumento delle dosi di
raloxifene comporta un aumento quasi sovrapponibile al
proporzionale nell’area sotto la curva (AUC) concentrazione
plasmatica/tempo.
Eliminazione
La maggior parte di una dose di raloxifene e di metaboliti
glucuronidi viene eliminata entro 5 giorni, ritrovandosi
essenzialmente nelle feci, mentre una quota inferiore al 6% viene
eliminata con le urine.
Popolazioni particolari
Insufficienza renale - Meno del 6% della dose totale viene
eliminata con le urine. In uno studio di farmacocinetica di
popolazione, una riduzione del 47% della clearance della
creatinina corretta per la massa magra ha determinato una
riduzione della clearance del raloxifene e dei coniugati del 17%
e 15%, rispettivamente.
Insufficienza epatica - Le cinetiche di una dose singola di
raloxifene nei pazienti con cirrosi e moderata insufficienza
epatica (di classe A secondo la classificazione di Child-Pugh)
sono state confrontate con quelle di soggetti sani. Le
concentrazioni plasmatiche di raloxifene sono state 2,5 volte
più alte rispetto ai controlli e sono risultate correlate
alle concentrazioni di bilirubina.
�
In uno studio di carcinogenicità della durata di due
anni effettuato su ratti, è stato osservato un aumento dei
tumori dell’ovaio di origine da cellule della
granulosa/teca in esemplari di sesso femminile trattati con alte
dosi (279 mg/kg al giorno). In questo gruppo l’assorbimento
totale (AUC) del raloxifene è stato circa 400 volte
superiore a quello delle donne in post-menopausa trattate con una
dose di 60 mg. In uno studio di carcinogenicità della
durata di 21 mesi effettuato su topi, è stata osservata
un’aumentata incidenza di tumori a cellule interstiziali
del testicolo, di adenomi prostatici e di adenocarcinomi in
esemplari di sesso maschile cui erano stati somministrati 41 o
210 mg/kg, e di leiomioblastomi prostatici in esemplari di sesso
maschile che avevano ricevuto 210 mg/kg. In topi di sesso
femminile, fu riscontrata un’aumentata incidenza di tumori
ovarici negli animali che avevano ricevuto da 9 a 242 mg/kg (da
0,3 a 32 volte l’AUC nell’uomo), inclusi i tumori
benigni e maligni di origine da cellule della granulosa/teca e
tumori benigni di origine da cellule epiteliali. In questi studi,
i roditori di sesso femminile furono trattati durante la loro
vita riproduttiva, quando le loro ovaie erano funzionali ed
altamente sensibili alla stimolazione ormonale. In contrasto
all’elevata sensibilità delle ovaie in questo
modello di roditore, l’ovaio umano dopo la menopausa
risulta relativamente insensibile alla stimolazione con ormoni
sessuali.
Raloxifene non è risultato genotossico in nessuno dei
numerosi test effettuati.
Gli effetti sulla riproduzione e sviluppo osservati negli
animali sono in accordo con il profilo farmacologico noto del
raloxifene. A dosi variabili da 0,1 a 10 mg/kg al giorno
somministrate a ratti femmine, il raloxifene ne ha interrotto i
cicli di estro durante il periodo di trattamento, ma non ha
ritardato i periodi di accoppiamento fertile dopo la sospensione
del trattamento e solo marginalmente ha determinato una riduzione
della prole, un allungamento della gestazione, ed ha alterato la
durata degli eventi nello sviluppo neonatale. Quando è
stato somministrato nel periodo precedente l’annidamento,
il raloxifene ha ritardato e interrotto l’annidamento
dell’embrione determinando una gestazione prolungata ed una
riduzione della prole ma non ha influenzato lo sviluppo della
prole allo svezzamento. Studi teratologici sono stati effettuati
in conigli e ratti. Nei conigli, sono stati osservati aborto ed
una bassa percentuale di difetti del setto ventricolare
(³�0,1 mg/kg) e idrocefalo (³�10�mg/kg). Nei ratti si
sono verificati ritardo dello sviluppo del feto, malformazioni
costali e cisti renali (³�1 mg/kg).
Raloxifene è un potente anti-estrogeno sull’utero
di ratto ed è risultato capace di prevenire la crescita
dei tumori mammari estrogeno-dipendenti nei ratti e nei topi.
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Nucleo della compressa: Povidone, polisorbato 80, lattosio
anidro, lattosio monoidrato, crospovidone, magnesio stearato.
Rivestimento della compressa: Biossido di titanio (E 171),
polisorbato 80, metilidrossipropilcellulosa, macrogol 400, cera
carnauba.
Coloranti per stampa: Shellac, glicole propilenico, indigo
carmine (E 132).
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Non pertinente.
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2 anni.
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Non conservare al di sopra dei 30�°C. Conservare in un
luogo asciutto. Non congelare. Proteggere dall’eccessivo
calore e dalla luce solare.
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Le compresse di OPTRUMA sono confezionate sia in
blister PVC, blister Aclar o in bottiglie di polietilene ad alta
densità. Le confezioni in blister contengono 14, 28 o 84
compresse. Le bottiglie contengono 100 compresse.
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Nessuna istruzione particolare.
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Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5
3991 RA Houten
Olanda
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AIC 034154017
AIC 034154029
EU/1/98/074/001
EU/1/98/074/002
EU/1/98/074/003
EU/1/98/074/004
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5 Agosto 1998
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31 Ottobre 2001
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