Orgalutran contiene il decapeptide sintetico ganirelix (INN)
ad elevata attività antagonista verso l’ormone
naturale di rilascio della gonadotropina (GnRH). Gli aminoacidi
nelle posizioni 1, 2, 3, 6, 8 e 10 del decapeptide naturale GnRH
sono stati sostituiti in modo da ottenere
[N-Ac-D-Nal(2)1, D-pClPhe2,
D-Pal(3)3, D-hArg(Et2)6,
L-hArg(Et2)8, D-Ala10]-GnRH,
avente peso molecolare di 1570,4. Ciascuna siringa pre-riempita
di Orgalutran contiene 0,25 mg di principio attivo ganirelix in
0,5 ml di soluzione acquosa.
Soluzione iniettabile.
- [Vedi Indice]
Prevenzione del picco precoce di ormone luteinizzante (LH) in
donne sottoposte a iperstimolazione ovarica controllata (COH)
nelle tecniche di riproduzione assistita (ART).
Negli studi clinici Orgalutran è stato impiegato con
ormone follicolostimolante (FSH) umano ricombinante.
�
Orgalutran deve essere prescritto esclusivamente da uno
specialista esperto nel trattamento della infertilità.
Posologia
Orgalutran è impiegato per prevenire il picco precoce
di LH in pazienti sottoposte a COH. L’iperstimolazione
ovarica controllata con FSH può iniziare il secondo o
terzo giorno del ciclo. Orgalutran (0,25 mg) deve essere
somministrato per iniezione sottocutanea una volta al giorno
cominciando il sesto giorno della somministrazione di FSH. In
assenza di crescita follicolare, l’inizio del trattamento
con Orgalutran può essere posticipato, benché
l’esperienza clinica sia basata sull’inizio del
trattamento con Orgalutran al sesto giorno di FSH.
Orgalutran ed FSH devono essere somministrati
all’incirca� nello stesso momento; tuttavia i due preparati
non devono essere miscelati e le iniezioni devono essere
praticate in siti diversi. L’aggiustamento della dose di
FSH deve basarsi su numero e dimensioni dei follicoli in
crescita, piuttosto che sulla quantità di estradiolo in
circolo (vedere paragrafo 5.1 Proprietà
farmacodinamiche). Il trattamento giornaliero con
Orgalutran deve essere continuato sino al giorno in cui si
evidenzi un numero sufficiente di follicoli di dimensioni
adeguate; la maturazione finale dei follicoli può essere
indotta con la somministrazione di gonadotropina corionica umana
(hCG). Considerata l’emivita del ganirelix,
l’intervallo tra due iniezioni di Orgalutran e tra
l’ultima iniezione di Orgalutran e quella di hCG non deve
superare le 30 ore, altrimenti può verificarsi un precoce
picco di LH.
Pertanto, quando si somministra Orgalutran al mattino
il trattamento con Orgalutran deve essere continuato durante
tutto il periodo di trattamento con la gonadotropina, compreso il
giorno dell’induzione dell’ovulazione. Quando si
somministra Orgalutran al pomeriggio, l’ultima
iniezione di Orgalutran deve essere somministrata il pomeriggio
precedente il giorno dell’induzione
dell’ovulazione.
Orgalutran ha mostrato di essere sicuro ed efficace in
pazienti sottoposte a cicli di trattamento multipli. La
necessità di supporto della fase luteale durante cicli di
trattamento con Orgalutran non è stata studiata. Negli
studi clinici, il supporto della fase luteale è stato
effettuato in base alla pratica medica del centro di studio.
Soggetti con insufficienza renale o epatica: non vi è
esperienza sull’impiego di Orgalutran in soggetti con
insufficienza renale o epatica. Non è possibile pertanto
fornire raccomandazioni su specifici dosaggi (vedere paragrafo
4.3 Controindicazioni).
Metodo di somministrazione
Orgalutran deve essere somministrato per via sottocutanea,
preferibilmente nella coscia. Il sito di iniezione deve essere
variato, per prevenire la lipoatrofia.
Le iniezioni sottocutanee di Orgalutran possono essere
praticate dalla paziente stessa o da altra persona purchè
adeguatamente addestrate e con possibilità di ottenere
consulenza da un esperto.
�
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi
degli eccipienti
Ipersensibilità all’ormone di rilascio delle
gonadotropine (GnRH) o ad ogni altro analogo del GnRH
Malattia renale o epatica moderata o grave
Gravidanza o allattamento
�
Particolare attenzione deve essere rivolta alle donne con
segni e sintomi di condizioni allergiche in atto. In mancanza di
esperienza clinica, il trattamento con Orgalutran non è
raccomandato in donne con condizioni allergiche gravi.
Durante o dopo stimolazione ovarica può manifestarsi
una sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS). L’OHSS
deve essere considerata rischio intrinseco della stimolazione con
gonadotropina. Il trattamento della OHSS deve essere sintomatico
(ad es. riposo, infusione endovenosa di soluzioni elettrolitiche
o colloidali ed eparina).
L’incidenza di malformazioni congenite dopo
l’applicazione di tecniche di riproduzione assistita (ART)
può essere più elevata di quella dopo concepimento
spontaneo. Si pensa che ciò sia dovuto a differenze nelle
caratteristiche dei genitori (p.es. età della madre,
caratteristiche dello sperma) e ad una aumentata incidenza di
gravidanze multiple.
La sicurezza e l’efficacia di Orgalutran non sono state
stabilite in donne di peso inferiore a 50 kg o superiore a 90 kg
(vedere anche paragrafo 5.1 Proprietà farmacodinamiche e
paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
�
Non sono state studiate interazioni di Orgalutran con altri
medicinali.
La possibilità di interazioni con medicinali di impiego
comune, compresi i prodotti che liberano istamina, non può
essere esclusa.
�
Non sono disponibili dati clinici in gravidanza. Vedere anche
paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d’impiego.
Nell’animale l’esposizione al ganirelix al momento
dell’impianto ha determinato il riassorbimento dei feti
(vedere paragrafo 5.3, Dati preclinici di sicurezza). La
rilevanza di questi dati per la specie umana è
sconosciuta.
Non è noto se il ganirelix viene escreto nel latte
materno.
L’impiego di Orgalutran è controindicato durante
la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 4.3
Controindicazioni).
�
Non sono stati studiati gli effetti di Orgalutran sulla
capacità di guidare veicoli e sull’uso di
macchine.
�
Orgalutran può provocare una reazione cutanea locale al
sito di iniezione (soprattutto arrossamento, con o senza edema).�
Negli studi clinici, un’ora dopo l’iniezione,
l’incidenza di reazione cutanea locale moderata o grave,
almeno una volta per ciclo di trattamento è stata
del 12% nelle pazienti trattate con Orgalutran e del
25% in quelle trattate con un agonista del GnRH per via
sottocutanea. Le reazioni locali scompaiono di norma entro
quattro ore dopo la somministrazione.
Effetti indesiderati comuni (> 1%) riportati negli studi
clinici sono stati mal di testa e nausea.
Effetti indesiderati non comuni (< 1%) riportati negli
studi clinici sono stati vertigini, astenia e malessere.
In un soggetto, dopo la prima dose di Orgalutran, è
stato riportato peggioramento di un pre-esistente eczema.
Altri effetti indesiderati segnalati sono correlati al
trattamento di iperstimolazione ovarica controllata per
l’ART, p. es. dolore addominale, OHSS, gravidanza ectopica
e aborto.
�
Il sovradosaggio nella specie umana può provocare
prolungamento della durata di azione.
In caso di sovradosaggio, il trattamento con Orgalutran deve
essere (temporaneamente) interrotto.
Non sono disponibili dati di tossicità acuta di
Orgalutran nella specie umana.
Studi clinici con somministrazione sottocutanea di Orgalutran
a dosi singole fino a 12 mg non hanno mostrato effetti
indesiderati sistemici. Sintomi di tossicità non specifici
quali ipotensione e bradicardia sono stati osservati in studi di
tossicità acuta su ratti e scimmie solo dopo
somministrazione endovenosa di ganirelix, a dosi superiori,
rispettivamente, a 1 e 3 mg/kg.
�
Categoria farmacoterapeutica: antagonista dell’ormone di
rilascio delle gonadotropine; Codice ATC:
H01CC01.
Orgalutran è un antagonista del GnRH, che modula
l’asse ipotalamo-ipofisario-gonadico, mediante legame
competitivo con i recettori del GnRH nella ghiandola ipofisaria.
Di conseguenza si verifica una rapida, intensa soppressione
reversibile del rilascio di gonadotropine endogene, senza
l’iniziale stimolazione osservata con gli agonisti del
GnRH.
Dopo somministrazione di dosi multiple di 0,25 mg di
Orgalutran a volontarie femmine, i livelli sierici di LH, FSH e
E2 sono diminuiti fino ad un massimo del 74%, 32% e
25%, rispettivamente a 4, 16 e 16 ore dalla somministrazione. I
livelli sierici ormonali sono tornati ai valori pre-trattamento
entro due giorni dopo l’ultima iniezione.
In pazienti sottoposte a stimolazione ovarica controllata, la
durata media del trattamento con Orgalutran è stata di 5
giorni. Durante il trattamento con Orgalutran, l’incidenza
media degli innalzamenti di LH (>10 UI/l) con concomitante
innalzamento di progesterone (> 1 ng/ml) è stata
dell’1,2% rispetto allo 0,8%, durante il trattamento con
agonista del GnRH. In donne con peso corporeo più elevato
(> 80 kg), vi è stata tendenza ad un incremento
dell’incidenza di innalzamento di LH e progesterone, ma non
è stato osservato alcun effetto sull’esito clinico.
Tuttavia, sulla base dell’esiguo numero di pazienti
trattate finora, non si può escludere un qualche
effetto.
Innalzamento precoce di LH, prima del trattamento con
Orgalutran al sesto giorno di stimolazione, si è
verificato soprattutto nelle pazienti altamente responsive, ma
non ha influenzato i risultati clinici. In queste pazienti la
produzione di LH è stata rapidamente soppressa dopo la
prima somministrazione di Orgalutran.
In studi controllati condotti con Orgalutran, usando un
protocollo di trattamento lungo con un agonista del GnRH come
riferimento, il trattamento con Orgalutran ha determinato una
crescita follicolare più rapida durante i primi giorni di
stimolazione, ma la coorte finale di follicoli in maturazione
è risultata lievemente ridotta ed ha prodotto in media una
quantità minore di estradiolo. Questo diverso
comportamento di crescita follicolare richiede che gli
aggiustamenti posologici di FSH siano basati su numero e
dimensione dei follicoli in maturazione, piuttosto che sulla
quantità di estradiolo in circolo.
�
Dopo singola somministrazione sottocutanea di 0,25 mg, i
livelli sierici di ganirelix aumentano rapidamente e raggiungono
il picco (Cmax) di circa 15 ng/ml entro 1-2 ore
(tmax). L’emivita di eliminazione
(t½) è di circa 13 ore e la clearance di
circa 2,4 l/h. L’escrezione avviene attraverso feci (circa
il 75%) e urine (circa il 22%). La biodisponibilità di
Orgalutran dopo somministrazione sottocutanea è del 91%
circa.
Dopo somministrazioni sottocutanee multiple di Orgalutran
(un’iniezione al giorno) i parametri farmacocinetici sono
simili a quelli misurati dopo somministrazione singola. Dopo dosi
ripetute di 0,25 mg/die, livelli di steady-state di circa 0,6
ng/ml sono raggiunti in 2-3 giorni.
L’analisi della farmacocinetica indica un rapporto
inversamente proporzionale tra peso corporeo e concentrazioni
sieriche di Orgalutran.
Profilo dei metaboliti
Il più importante composto circolante nel plasma
è il ganirelix. Ganirelix è anche il principale
composto trovato nelle urine, mentre nelle feci sono presenti
solo metaboliti. I metaboliti sono piccoli frammenti peptidici
formatisi, per idrolisi enzimatica dal ganirelix, in siti
limitati.
Il profilo dei metaboliti di Orgalutran nella specie umana
è simile a quello riscontrato negli animali.
�
Sulla base di dati farmacologici di sicurezza,
tossicità per dosi ripetute e genotossicità, i dati
preclinici non hanno rivelato particolare rischio per la specie
umana.
Studi sulla riproduzione condotti con ganirelix a dosi
comprese tra 0,1 e 10 mcg/kg/die per via sottocutanea nel ratto e
tra 0,1 e 50 mcg/kg/die per via sottocutanea nel coniglio hanno
mostrato un aumentato riassorbimento dei feti nei gruppi trattati
con la dose più alta. Non sono stati osservati effetti
teratogeni.
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Acido acetico, mannitolo ed acqua per preparazioni
iniettabili. Il pH può essere aggiustato con idrossido di
sodio e acido acetico.
�
In mancanza di studi di incompatibilità, il medicinale
non deve essere miscelato con altri prodotti.
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24 mesi
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Non congelare.
Conservare nella confezione originale al riparo dalla
luce.
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Orgalutran si presenta come soluzione acquosa sterile, pronta
per l’impiego ed è fornito in siringhe pre-riempite
a perdere (vetro tipo I siliconizzato), contenenti 0,5 ml, chiuse
con pistone in gomma. Ciascuna siringa pre-riempita è
provvista di un ago con cappuccio in gomma naturale.
Disponibile in astucci da 1 o 5 siringhe pre-riempite.
�
Controllare la soluzione prima dell’uso. Usare solo se
essa si presenta limpida e priva di particelle.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale
medicinale devono essere smaltiti in conformità ai
requisiti di legge locali.
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N.V. Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss (
Paesi Bassi)
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A.I.C. N. 034851016����� �����������
EU/1/00/130/001����������� 1 siringa pre-riempita
A.I.C. N. 034851028����� �����������
EU/1/00/130/002����������� 5 siringhe pre-riempite
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17 maggio 2000
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Gennaio 2002
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