Paraplatin 150 mg/15 ml soluzione iniettabile: ogni flacone contiene: carboplatino 150 mg.

Paraplatin 450 mg/45 ml soluzione iniettabile: ogni flacone contiene: carboplatino 450 mg.

a) prima istanza,

b) seconda istanza, dopo il fallimento di altri chemioterapici.

Paraplatin è inoltre indicato nel trattamento del carcinoma del polmone a piccole cellule e del carcinoma epidermoide della testa e del collo.

Una riduzione del dosaggio iniziale pari al 20 - 25% è consigliabile per quei pazienti che presentano fattori di rischio come precedenti trattamenti mielosoppressivi o precario stato generale (ECOG -Zubrod 2-4 o Karnofsky inferiore a 80). All'inizio del trattamento o nei cicli successivi, per i pazienti di 65 anni o con età superiore, può rendersi necessaria una modificazione di dose a seconda delle condizioni fisiche del paziente. Durante i cicli iniziali di trattamento con Paraplatin si consiglia di determinare il nadir ematologico con controlli settimanali della crasi ematica al fine di effettuare i successivi adeguamenti di dosaggio.

Funzionalità renale compromessa - I pazienti con valori di clearance della creatinina inferiori a 60 mL/min. sono a maggior rischio di grave mielosoppressione.

L'insorgenza di gravi leucopenia, neutropenia o trombocitopenia può essere controllata con il seguente schema posologico:

250 mg/m² i.v., in 1^a giornata, in pazienti con valori di base di clearance della creatinina fra 41 e 59 mL/min.200 mg/m² i.v., in 1^a giornata, in pazienti con valori di base di clearance della creatinina fra 16 e 40 mL/min.

Non sono disponibili dati sufficienti a suggerire uno schema posologico sull'uso di Paraplatin in pazienti con clearance della creatinina uguale o inferiore a 15 mL/min. Le suddette indicazioni posologiche si riferiscono alla terapia iniziale con Paraplatin. I successivi dosaggi dovranno essere aggiustati in base alla tolleranza del paziente e ad un livello di mielosoppressione accettabile.

Terapia di associazione - Per un uso ottimale di Paraplatin in associazione con altri farmaci mielosoppressivi occorre effettuare aggiustamenti di dosaggio in base allo schema di polichemioterapia adottato.

Uso in pediatria - Non sono disponibili sufficienti dati per consigliare le dosi di Paraplatin in campo pediatrico.

Formula per il calcolo della dose di carboplatino

Un diverso metodo per determinare la dose iniziale di Paraplatin è di usare una formula matematica basata sulla funzione renale del paziente prima della chemioterapia con questo farmaco. L'uso di questa formula, rispetto al calcolo empirico della dose basata sulla superficie corporea, permette di compensare adeguatamente le variazioni della funzionalità renale pretrattamento dei pazienti, evitando possibili sottodosaggi (qualora i pazienti abbiano una funzione renale superiore alla norma) o sovradosaggi (nel caso opposto).

Una formula semplice per il calcolo della dose da somministrare, basata sul tasso di filtrazione glomerulare del paziente (GFR in ml/min) e l'AUC voluto di Paraplatin (espresso in mg/ml.min), è stata proposta da Calvert ed è indicata di seguito:

Dose (mg) : (AUC desiderata) x (GFR + 25)

Nota: con la formula di Calvert, la dose totale di Paraplatin è calcolata in mg, non in mg/m².

È inoltre controindicato nei pazienti che abbiano manifestato gravi reazioni allergiche al carboplatino, ad altri farmaci contenenti platino o al mannitolo. È controindicato infine in pazienti con tumori sanguinanti.

Ogni ciclo non deve essere ripetuto prima di quattro settimane dalla precedente infusione e/o fino a che la conta dei neutrofili sia di almeno 2000 cellule/mm³ e le piastrine almeno 100.000/mm³ .

Aghi o set per infusione contenenti parti in alluminio a diretto contatto con Paraplatin non devono essere usati né per la preparazione né per la somministrazione.

Paraplatin deve essere somministrato sotto controllo medico specialistico. Un adeguato trattamento terapeutico ed un controllo delle complicanze può essere effettuato solo in centri specializzati ed opportunamente attrezzati.

La mielosoppressione associata all'uso di Paraplatin è strettamente correlata alla clearance renale: i pazienti con alterata funzionalità renale o che sono in trattamento concomitante con altri farmaci potenzialmente nefrotossici, possono presentare una più grave e prolungata mielotossicità. Prima e durante la terapia occorre valutare accuratamente la funzionalità renale per gli eventuali aggiustamenti del dosaggio. La somministrazione di Paraplatin può causare trombocitopenia, leucopenia ed anemia. Questi effetti sono dose-dipendenti e dose-limitanti. Si consiglia una frequente verifica della crasi ematica durante e dopo la terapia. In generale, ogni singolo ciclo di Paraplatin non deve essere ripetuto fino a che la conta dei leucociti, neutrofili e piastrine non sia tornata a valori normali. In schemi di polichemioterapia l'associazione di Paraplatin con altri farmaci mielosoppressivi deve essere valutata attentamente con particolare riferimento ai dosaggi ed ai tempi di somministrazione al fine di minimizzare gli effetti cumulativi, come la comparsa di anemia. Nei casi di grave anemia, specialmente nelle terapie prolungate, può rendersi necessario un supporto trasfusionale.

Paraplatin può causare nausea e vomito, specialmente nei pazienti pretrattati con cisplatino. Un trattamento profilattico con antiemetici e la modalità di somministrazione in infusione endovenosa continua o per cinque giorni si sono dimostrati efficaci nella riduzione della loro incidenza e gravità.

Segni di tossicità neurologica periferica, generalmente lievi e rari, si verificano più frequentemente nei pazienti sopra i 65 anni o con precedente trattamento con cisplatino. Una stabilizzazione o un miglioramento di una pre-esistente neuropatia da cisplatino si verifica in circa la metà dei pazienti che hanno ricevuto Paraplatin come trattamento secondario.

Paraplatin può determinare alterazione della funzionalità renale e pertanto, pur non essendo stata sufficientemente documentata la possibilità di tossicità additiva si sconsiglia di effettuare trattamenti concomitanti con aminoglucosidi o altri composti nefrotossici. Come per gli altri composti a base di platino, anche per il Paraplatin, sono state riportate reazioni allergiche. Queste possono insorgere entro alcuni minuti dalla somministrazione del farmaco e, in tal caso, devono essere trattate con terapia idonea. Il prodotto, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunodepressivi, ha dimostrato attività cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali.

La somministrazione di Paraplatin, a dosaggi superiori a quelli consigliati, in pazienti con insufficienza renale, può raramente causare disturbi della vista, inclusa perdita della vista stessa. Dopo alcune settimane dalla sospensione della somministrazione di Paraplatin si è avuto il recupero totale della vista.

Sempre a dosaggi più elevati del normale e in associazione con altri farmaci ototossici si è osservata perdita dell'udito, soprattutto in pazienti pediatrici.

Dosaggi molto alti di Paraplatin (fino a 5 volte quello consigliato, o più) hanno causato gravi scompensi delle funzionalità epatica e renale.

Non sono stati condotti studi controllati in donne in gravidanza. Dato che Paraplatin può causare danno fetale la paziente deve essere avvisata di questa possibilità. Alle donne in età fertile deve essere sconsigliato di intraprendere una gravidanza.

Non è stato accertato se Paraplatin viene escreto con il latte materno. Dato che molti farmaci sono escreti con il latte materno e considerando il potenziale di gravi effetti collaterali per i bambini in allattamento derivanti dal Paraplatin, si dovrà valutare l'opportunità di interrompere l'allattamento o la terapia, considerando l'importanza di quest'ultima per la madre.

Tossicità ematologica - La mielosoppressione rappresenta la tossicità dose-limitante del Paraplatin. In pazienti con valori ematologici rientranti nella norma, la somministrazione di Paraplatin ha determinato trombocitopenia nel 25% dei pazienti con valori di piastrine inferiori a 50.000/mm³ , neutropenia nel 18% dei pazienti con valori di granulociti inferiori a 1.000/mm³ e leucopenia nel 14% dei pazienti con valori dei leucociti inferiori a 2.000/mm³ . Il nadir si è generalmente verificato al 21^o giorno (mediana), al 15^o nei pazienti trattati con Paraplatin in associazione (mediana). Dal 28^o giorno dall'inizio del trattamento si ha un recupero dei valori delle piastrine intorno a 100.000/mm³ nel 90% dei pazienti, dei valori dei neutrofili intorno a 2.000/mm³ nel 74% dei pazienti e dei leucociti intorno a 4.000/mm³ nel 67% dei pazienti. Nell'esperienza successiva alla commercializzazione è stata osservata neutropenia febbrile. Nei pazienti con funzionalità renale alterata, precario stato fisico generale, con età superiore ai 65 anni e già pretrattati con chemioterapia intensiva o con cisplatino, la mielosoppressione può essere più grave e può protrarsi per un periodo superiore. La mielosoppressione può inoltre essere aggravata dall'associazione di Paraplatin con altri farmaci mielotossici. Somministrando Paraplatin in monochemioterapia ed ai dosaggi e con le modalità consigliate, la mielosoppressione è generalmente reversibile e non cumulativa. Complicazioni di tipo infettivo ed emorragico sono state riportate rispettivamente nel 4% e 5% dei pazienti trattati con Paraplatin con esito fatale in meno dell'1% dei casi. È stata osservata anemia, con valori dell'emoglobina inferiori a 11g/dL, nel 71% dei pazienti con valori ematologici di base nella norma. L'incidenza di anemia aumenta con l'aumentare dell'esposizione al Paraplatin.

Nefrotossicità - Nei pazienti trattati con Paraplatin la tossicità renale, generalmente, non è dose-limitante, né necessita di accorgimenti preventivi come idratazione o diuresi forzata. Un aumento dell'azotemia o dei livelli sierici della creatinina possono comunque verificarsi dal 6 al 15% circa dei pazienti e un aumento dell'acido urico nel 5% di essi. Nel 27% dei pazienti con clearance della creatinina sopra 60 ml/min si può osservarne una diminuzione a valori più bassi. L'incidenza e la gravità della nefrotossicità possono aumentare nei pazienti con funzionalità renale alterata prima del trattamento. Benché non sia stato chiarito se un adeguato schema di idratazione possa ovviare a tali effetti, la riduzione del dosaggio o la sospensione del trattamento è necessaria in presenza di funzionalità renale gravemente compromessa. Dopo trattamento con Paraplatin è stata riportata una diminuzione degli elettroliti sierici (magnesio, potassio, sodio e, più raramente, calcio).

Tossicità gastrointestinale - Circa il 15% dei pazienti trattati con Paraplatin ha manifestato nausea senza vomito; vomito è stato riportato nel 65% dei pazienti, di grado severo in un terzo di essi e con maggiore incidenza nei pazienti già trattati con cisplatino. Nausea e vomito generalmente scompaiono entro 24h dal trattamento e normalmente rispondono o possono essere prevenuti dai farmaci antiemetici. Ulteriori effetti collaterali riportati sono: dolore (17%), diarrea (6%) e costipazione (6%). Dopo la commercializzazione si sono osservati casi di anoressia.

Reazioni allergiche - Rare reazioni a Paraplatin, come ad esempio rash cutaneo, febbre senza nessuna altra causa apparente, prurito, orticaria, eritema, raramente broncospasmo ed ipotensione, sono state riportate in meno del 2% dei pazienti. Queste reazioni sono analoghe a quelle osservate dopo somministrazione di altri composti contenenti platino. A pochi minuti dalla somministrazione di Paraplatin si sono verificate reazioni di tipo anafilattico.

Ototossicità - Benché nel 15% dei pazienti trattati con Paraplatin sia stata osservata una diminuzione subclinica dell'udito, consistente in perdita dell'udito per le alte frequenze (4000 - 8000 Hz), documentata con audiogramma, solo l'1% dei pazienti ha presentato una sintomatologia clinica costituita, nella maggior parte dei casi, da tinnito. Nei pazienti con alterazione dell'udito dopo precedente trattamento con cisplatino può verificarsi una persistenza o aggravamento del disturbo dopo terapia con Paraplatin.

Neurotossicità - L'incidenza delle neuropatie periferiche dopo trattamento con Paraplatin è del 4%. Nella maggior parte dei casi la neurotossicità è limitata a parestesie e diminuzione dei riflessi tendinei profondi. La frequenza e l'intensità di questi effetti collaterali aumenta nei pazienti precedentemente trattati con cisplatino. Le parestesie presenti prima di iniziare il trattamento con Paraplatin, in particolare se correlate al precedente uso di cisplatino, possono persistere o aggravarsi in corso di terapia con Paraplatin. Sintomi centrali, osservati nel 5% dei pazienti, vengono riferiti più spesso correlati all'uso di antiemetici. L'incidenza cumulativa di effetti collaterali neurologici sembra essere aumentata in pazienti trattati con Paraplatin in combinazione e/o esposti più a lungo al trattamento.

Allergie - Nel 2% dei pazienti si è osservata ipersensibilità a Paraplatin, con effetti simili a quelli riscontrati per altri composti di platino: rash, orticaria, eritema, prurito, raro broncospasmo, e ipotensione. Entro alcuni minuti dalla somministrazione sono possibili reazioni anafilattiche.

Epatotossicità - Con l'uso di Paraplatin sono state osservate alterazioni dei test di funzionalità epatica (di gravità da lieve a moderata) in circa un terzo dei pazienti con valori basali normali. Aumenti dei valori di fosfatasi alcalina (24%) sono stati osservati più frequentemente rispetto alle modificazioni di SGPT, SGOT (15%) e della bilirubinemia totale (5%). Nella maggior parte dei casi tali alterazioni regrediscono spontaneamente durante il trattamento. Sono stati riportati aumenti cospicui dei valori dei test di funzionalità epatica in pazienti in trattamento ad alte dosi.

Altre reazioni - Diminuzioni del sodio, potassio, calcio e magnesio sierici si osservano nel 29%, 20%, 22% e 29%, rispettivamente. È stata riportata occasionalmente iposodiemia precoce.

Nei pazienti trattati con Paraplatin sono stati osservati rari casi di alterazione del gusto, alopecia (3%), astenia (8%), febbre e brividi senza evidenza di infezione o reazioni allergiche. L'astenia e l'alopecia sono più frequenti nei pazienti trattati con Paraplatin in combinazione.

In meno del 5% dei pazienti trattati sono stati osservati effetti collaterali a livello respiratorio, cardiovascolare, delle mucose, genitourinario, cutaneo e muscoloscheletrico.

Sebbene in meno dell'1% dei pazienti trattati si sia verificata morte dovuta a motivi cardiovascolari (scompenso cardiaco, embolia, danno cerebrovascolare) non è stato stabilito se questa fosse direttamente correlata alla chemioterapia piuttosto che alle condizioni generali del paziente. È stata segnalata ipotensione dopo la commercializzazione.

Raramente è stata osservata sindrome emolitico-uremica.

L'analisi comparata dei dati emersi dagli studi di tossicità per somministrazione endovenosa singola e per somministrazione endovenosa multipla ripetuta per più cicli terapeutici ha dimostrato che a parità di efficacia il carboplatino è meno nefrotossico (da 7,5 a 48 volte), meno ototossico (8 volte), meno emetizzante (12-70 volte), meno letale (8-12 volte) e meno neurotossico di cisplatino, benché relativamente a quest'ultima tossicità non esista un valido modello animale che abbia attività predittiva nell'uomo. Le DL90 evidenziate nei topi CDF1 (maschi + femmine) e nei ratti Sprague-Dawley (maschi + femmine) sono rispettivamente di 545 mg/mq e 799 mg/mq. In queste specie animali sia dopo singola somministrazione che per somministrazioni ripetute, la tossicità più rilevante emersa per il carboplatino interessa il sistema ematopoietico ed è caratterizzata da anemia reversibile, neutropenia e piastrinopenia.

Come per altri prodotti antiblastici occorre cautela nella manipolazione del Paraplatin.

Via del Murillo, km 2.800 - Sermoneta (LT)

Paraplatin 150 mg/15 ml soluzione iniettabile AIC n. 026706046

Paraplatin 450 mg/45 ml soluzione iniettabile AIC n. 026706059

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