Fiala da 20 ml per somministrazioni endovenose.
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PERFAN è indicato nel trattamento a breve termine (48
ore), sotto continua sorveglianza clinica e strumentale,
dell'insufficienza cardiaca congestizia grave refrattaria alle
terapie standard (p.e. a base di glucosidi cardiaci, diuretici,
vasodilatatori) e dell'insufficienza cardiaca acuta dopo
chirurgia cardiaca.
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PERFAN DEVE ESSERE DILUITO PRIMA DELL'USO
Il pH di PERFAN è circa 12,0. PERFAN deve essere
diluito 1:1 con cloruro di sodio iniettabile allo 0,9% o acqua
per preparazioni iniettabili prima della somministrazione.
Non usare altri diluenti, in particolare destrosio
iniettabile, dato che si è osservata la formazione di
cristalli dopo loro combinazione.
Se non viene utilizzata immediatamente la soluzione 1:1
deve essere conservata a temperatura ambiente per non
più di 24 ore.
Dato che è stata osservata la formazione di cristalli
entro un'ora dalla costituzione della diluizione effettuata in
contenitori o siringhe di vetro, devono essere utilizzati solo
contenitori o siringhe in plastica.
PERFAN diluito non deve essere refrigerato per evitare la
formazione di cristalli.
Si deve aver cura di non miscelare altri farmaci o fluidi
negli stessi contenitori o di non utilizzare la stessa via di
infusione di PERFAN.
E' buona norma controllare sempre visivamente l'aspetto delle
soluzioni da somministrare per via parenterale.
PERFAN è una soluzione chiara, di colore giallo.
Si raccomanda, per la somministrazione di enoximone, il
seguente schema posologico:
A. Terapia di attacco
PERFAN deve essere diluito 1:1 o con sodio cloruro iniettabile
allo 0,9% o con acqua per preparazioni iniettabili.
La prima somministrazione deve essere di 0,5-1 mg/kg ed
avvenire ad una velocità non superiore a 12,5 mg/min. Dosi
successive di 0,5 mg/kg possono essere somministrate ogni 30
minuti finché non si sia raggiunta o una soddisfacente
risposta emodinamica o una posologia cumulativa di 3,0 mg/kg. In
alternativa il trattamento può essere iniziato
somministrando il farmaco per infusione ad una velocità di
90 mcg/kg/min in un periodo di tempo compreso tra 10 e 30 minuti,
finché non si sia ottenuta la risposta emodinamica
richiesta.
B. Terapia di mantenimento
Gli effetti ottenuti con PERFAN possono essere mantenuti con
la somministrazione ripetuta (da 4 a 8 volte in 24 ore) di quelle
dosi che hanno dimostrato, durante la fase iniziale, di
determinare la risposta emodinamica richiesta.
La terapia di mantenimento può essere, in alternativa,
condotta sia con infusione continua che intermittente, ad una
velocità da 5 a 20 mcg/kg/min., fino ad un periodo totale
di terapia di 48 ore.
In pazienti con insufficienza renale, potrebbe rendersi
necessario ridurre il dosaggio o la frequenza delle
somministrazioni.
Deve essere posta particolare attenzione per evitare
fuoriuscita perivasale di prodotto durante la
somministrazione.
Con il regime posologico indicato, nella maggior parte dei
pazienti, si riscontra un incremento del 30% o più della
gittata cardiaca e/o un decremento di circa il 30% nella
pressione capillare polmonare di incuneamento e del 40% nella
pressione atriale destra. In base alla risposta emodinamica
iniziale si può determinare la successiva frequenza di
somministrazione e la durata del trattamento. La velocità
di infusione può essere regolata in rapporto alla risposta
clinica ed alla eventuale comparsa di effetti emodinamici
indesiderati.
Uso nei bambini
L'efficacia e la tollerabilità nei bambini non sono
state determinate.
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PERFAN è controindicato nei pazienti con
ipersensibilità nota all'enoximone o ad altri componenti
del prodotto.
PERFAN è controindicato, inoltre, nelle cardiopatie e
valvulopatie ostruttive gravi; nell'ipovolemia grave non
compensata, nelle tachiaritmie ventricolari e nell'aneurisma
ventricolare.
Non essendo disponibili esperienze cliniche al riguardo, l'uso
di PERFAN non è raccomandato in caso di infarto acuto del
miocardio.
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Generali
PERFAN deve essere usato con cautela quando lo scompenso
cardiaco è associato a cardiomiopatia ipertrofica,
stenotica o ad altre patologie ostruttive, valvolari e non.
Pressione arteriosa e fre quenza cardiaca devono essere mantenute
sotto stretta osservazione durante la somministrazione e.v. di
PERFAN. Nei pazienti in cui si dovesse registrare un decremento
sintomatico dei valori pressori, si deve ridurre la
velocità di somministrazione di PERFAN o, se necessario,
la si deve sospendere.
I pazienti portatori di una grave insufficienza cardiaca hanno
un'alta incidenza di fenomeni aritmici e sono particolarmente
vulnerabili a sviluppare aritmie; si raccomanda pertanto un
attento controllo durante la somministrazione di enoximone.
Durante il trattamento con PERFAN, oltre alla pressione
arteriosa ed alla frequenza cardiaca, devono essere attentamente
controllati i seguenti parametri: ECG e pressione venosa
centrale. Si raccomanda di controllare, nel corso del
trattamento, il numero delle piastrine ed i valori degli enzimi
epatici, quest'ultimi in particolare in pazienti con
funzionalità epatica già compromessa.
Bilancio idro-elettrolitico
Durante la terapia con PERFAN dovrebbero essere controllati lo
stato idroelettrolitico e la funzionalità renale.
Il miglioramento della eiezione cardiaca associata ad un
aumento della diuresi può richiedere una riduzione della
terapia diuretica.
Una grave deplezione potassica dovuta ad una diuresi eccessiva
può predisporre i pazienti a sviluppare aritmie,
specialmente in quelli trattati anche con digitale. Pertanto
l'ipopotassiemia dovrebbe essere corretta attraverso la
somministrazione di potassio prima o durante la terapia con
PERFAN.
Una terapia diuretica che determini ipovolemia può
portare ad una inadeguata pressione di riempimento ed impedire
una corretta risposta terapeutica dei pazienti al PERFAN.
In queste circostanze si dovrà provvedere ad una
reintegrazione idro-elettrolitica prima o durante la terapia con
enoximone.
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In 385 pazienti trattati con PERFAN non sono state osservate
interazioni con altri farmaci; la maggior parte dei pazienti
riceveva, infatti, come terapie concomitanti uno o più dei
seguenti farmaci: diuretici (amiloride, triamterene, furosemide e
spironolattone), glicosidi digitalici (digossina), potassio,
antiaritmici (diltiazem, propanololo, lidocaina, nifedipina,
procainamide e chinidina), vasodilatatori (captopril, idralazina
e nitrati), anticoagulanti (warfarin ed eparina), analgesici
(ASA, paracetamolo e codeina), sedativi (idrato di cloralio,
diazepam e lorazepam) ed agenti inotropi positivi (dobutamina e
dopamina).
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Gravidanza
Studi sugli animali trattati oralmente non hanno evidenziato
segni di teratogenesi.
Negli studi di riproduzione condotti nel ratto, con
somministrazione di enoximone durante la gravidanza e
l'allattamento a dosi fino a 300 mg/kg/die e 1000 mg/kg/die,
è stata notata una riduzione del consumo di cibo nelle
madri e un ridotto incremento del peso corporeo sia nelle madri
che nei neonati in sviluppo e a maturità sessuale. Il
comportamento sessuale e la capacità riproduttiva non sono
stati influenzati dal trattamento con enoximone.
Non sono disponibili studi adeguati in donne in
gravidanza.
PERFAN dovrebbe essere usato in gravidanza solo se,
nell'opinione del medico, i potenziali benefici sono superiori ad
ogni possibile rischio.
Allattamento
Non sono disponibili dati sull'eventuale escrezione nel latte
materno.
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Non applicabile in quanto PERFAN viene somministrato solo in
ambiente ospedaliero.
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Gli effetti indesiderati segnalati durante la somministrazione
di PERFAN comprendono:
Sistema cardiovascolare: PERFAN non ha mostrato di possedere
una intrinseca attività aritmogenica; peraltro
l'insufficienza cardiaca congestizia è una patologia che
di per sé predispone allo sviluppo di fenomeni aritmici,
che possono essere scatenati dalla somministrazione di qualsiasi
farmaco, sia da solo che in associazione.
Sono stati comunque segnalati: battiti ectopici, tachiaritmia
ventricolare e sopraventricolare, altre aritmie, ipotensione.
La comparsa di gravi aritmie sopraventricolari o ventricolari
può richiedere l'immediata sospensione della
somministrazione di PERFAN e l'istituzione di una appropriata
terapia antiaritmica.
L'eventuale comparsa di ipotensione sintomatica
richiederà un'adeguata riduzione del dosaggio o
l'interruzione del trattamento.
Sistema nervoso centrale: cefalea ed insonnia.
Sistema gastrointestinale: nausea e/o vomito, diarrea.
Altri: brividi, oliguria, ritenzione urinaria, dolore alle
estremità superiori ed inferiori e febbre.
Esami ematochimici: generalmente la somministrazione di PERFAN
non è associata ad alterazioni clinicamente significative
dei test di laboratorio.
Peraltro, sono state notate alcune modificazioni nella conta
delle piastrine (riduzione in una piccola percentuale di casi) ed
un moderato aumento degli enzimi epatici e della bilirubinemia in
pochi pazienti.
Si raccomanda comunque di controllare i suddetti parametri nel
corso del trattamento. In particolare se l'aumento degli enzimi
epatici risultasse consistente, specie in pazienti con pregressa
insufficienza epatica, il trattamento andrà
interrotto.
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Con la somministrazione endovenosa di PERFAN è stata
notata una riduzione della pressione arteriosa accompagnata
talvolta da segni di ipotensione. Se durante la somministrazione
di PERFAN tali segni dovessero comparire si raccomanda di ridurre
il dosaggio o di interrompere la somministrazione.
Non esiste un antidoto specifico e l'eventuale terapia di
supporto deve essere sintomatica.
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Farmacologia generale
L'esatto meccanismo dell'azione inotropa e vasodilatante
dell'Enoximone non è a tutt'oggi completamente chiarito;
studi negli animali hanno evidenziato che l'attività
inotropa positiva è di tipo diretto e sembra risultare,
almeno in parte, dalla inibizione selettiva della fosfodiesterasi
III cardiaca cui consegue un incremento dei livelli cellulari di
AMP ciclico.
Anche l'attività vasodilatante è diretta e non
è mediata dal blocco o dalla stimolazione di recettori
adrenergici. Enoximone non ha un effetto diretto significativo
sull'attività dell'adenilciclasi, sul Na+,
sull'attività della K+-ATPasi,
sull'attività della Ca++-ATPasi o sul flusso di
ioni Ca++ nel reticolo sarcoplasmatico.
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Enoximone è un "inodilatatore", possedendo entrambe le
proprietà, sia inotropa che vasodilatante.
Si differenzia dalla digitale e dalle catecolamine sia nella
struttura che nel meccanismo di azione.
Farmacocinetica
L'emivita di eliminazione mediana di enoximone è di
circa 4,2 ore nei volontari sani e di 6,2 ore nei pazienti. In
questo ultimo gruppo dopo singola somministrazione e.v. da 0,5 a
3,0 mg/kg la clearance corporea totale apparente è
compresa tra 3,7 e 13,0 ml/min/kg ed il volume di distribuzione
allo steady-state è compreso tra 1,1 e 3,6 l/kg.
Ai dosaggi più elevati, con infusione continua, la
clearance mediana e l'emivita di eliminazione mediana è
risultata, rispettivamente, di 6,3 ml/min/kg e di circa 8
ore.
Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, una dose
di partenza di 90 mcg/kg/min per 20-60 minuti, seguita da una
infusione di mantenimento media di 1,0 mg/min (range 0,5-1,25)
per 48 ore determina dei livelli plasmatici medi di circa 3,6
mcg/ml e 9,7 mcg/ml rispettivamente per l'enoximone tal quale e
per il suo metabolita sulfosside attivo.
La principale via di eliminazione è, nell'uomo, quella
renale a seguito di biotrasformazione in sulfosside, principale
prodotto di escrezione urinaria. In media il 78% di una
somministrazione orale si ritrova nelle urine raccolte per otto
ore, sotto forma di metabolita sulfosside cardioattivo.
Enoximone si lega per l'84% circa alle proteine
plasmatiche.
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La DL50 orale dell'enoximone in sospensione
è superiore a 5000 mg/kg sia nel ratto che nel topo
maschio e femmina.
La DL50 intraperitoneale è superiore a 2500
mg/kg nel ratto maschio e femmina e nel topo maschio; nel topo
femmina essa è stata calcolata fra 1600 e 2500 mg/kg.
La DL50 per somministrazione endovenosa non
può essere determinata esattamente a causa della
tossicità del veicolo (approssimativamente 12 ml/kg).
Studi di tossicità cronica per somministrazione orale
di un anno nel cane e nella scimmia, alle dosi rispettivamente
fino a 150 mg/ kg/die e 300 mg/kg/die, hanno posto in evidenza la
buona tollerabilità del farmaco.
Studi di teratogenesi nel ratto e nel coniglio, condotti alle
dosi orali fino a 1000 mg/kg, non hanno mostrato effetti
teratogeni od alterazioni nello sviluppo del prodotto del
concepimento. Solo negli studi eseguiti nel coniglio alle dosi di
1000 mg/kg/die sono stati evidenziati una diminuzione di peso
nelle riproduttrici ed un aumento nel numero degli aborti e dei
riassorbimenti. Questi effetti tuttavia sono stati considerati
secondari ad una tossicità materna. Studi di riproduzione
nel ratto non hanno evidenziato effetti sulla fertilità
dei maschi e delle femmine a dosi orali fino a 1000
mg/kg/die.
Prove di genotossicità eseguite nei seguenti sistemi
genetici non hanno evidenziato alcuna attività mutagena da
parte dell'enoximone: mutazioni geniche in microorganismi
procarioti ed eucarioti; aberrazioni cromosomiche nelle cellule
di midollo osseo nel ratto; danno e riparazione del DNA negli
epatociti di ratto; danno genetico "in vivo" col test del
dominante letale nel ratto.
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PERFAN deve essere diluito solo con soluzione fisiologica o
acqua per preparazioni iniettabili.
Non devono essere utilizzati altri diluenti, particolarmente
destrosio in quanto è stata osservata, dopo tale
diluizione, la formazione di cristalli.
PERFAN non deve essere diluito in contenitori o siringhe di
vetro dato che, in tal caso è stata osservata dopo un'ora,
la formazione di cristalli. Pertanto devono essere utilizzati
solo contenitori o siringhe di plastica.
Altri farmaci o liquidi non devono essere miscelati nello
stesso contenitore o somministrati contemporaneamente attraverso
la medesima via di infusione di PERFAN.
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PERFAN è stabile per 3 anni ad una temperatura di
2-8°C.
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Le fiale devono essere conservate al fresco (2-8°C).
Dopo diluizione il prodotto deve essere conservato a
temperatura ambiente, e per non più di 24 ore. La
soluzione non deve essere refrigerata in quanto può
determinarsi la formazione di cristalli.
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Astuccio di una fiala in vetro neutro, incolore, della
capacità di ml 20 utili.
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MYOGEN GmbH
Hallestrasse 50 – D-53125 Bonn
(Germania)
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- 1 fiala 20 ml/100 mg: Codice 026958025
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Uso riservato agli ospedali, alle cliniche ed alle case di
cura. Vietata la vendita al pubblico.
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Data di prima commercializzazione: Maggio
1991.
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Non soggetto al DPR 309/90.
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Data ultima revisione:� Maggio 2002
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