Soluzione per infusione endovenosa.
- [Vedi Indice]
Profilassi e trattamento dei deficit neurologici ischemici
conseguenti a vasospasmo cerebrale indotto da emorragia
subaracnoidea di origine aneurismatica.
�
Posologia
Salvo diversa prescrizione medica, si consigliano
orientativamente i seguenti dosaggi.
�
- Infusione endovenosa continua -
Iniziare il trattamento, per la durata di 2 ore, con dosaggi
non superiori a 1 mg/ora (= 5 ml di PERIPLUM per infusione, pari
a circa 15 µg/kg/ora).
Se l'infusione è ben tollerata e, soprattutto, se non
subentra un considerevole calo pressorio, il dosaggio va
aumentato, dopo la seconda ora, con velocità di infusione
da mantenersi entro i 2 mg/ora (= 10 ml di PERIPLUM per
infusione, pari a circa 30 µg/kg/ ora).
Nei pazienti con peso corporeo molto inferiore a 70 kg e/o
pressione arteriosa labile, si consiglia di iniziare il
trattamento mediante un dosaggio di 0,5 mg (= 2,5 ml di PERIPLUM
per infusione per ora).
In caso di comparsa di reazioni avverse, la posologia dovrebbe
essere, se necessario, ridotta o il trattamento interrotto.
In presenza di gravi disturbi della funzione renale ed
epatica, e particolarmente nei pazienti con cirrosi, vi
può essere un'elevata biodisponibilità del composto
con conseguente potenziamento degli effetti farmacodinamici
desiderati e indesiderati, come ad esempio una riduzione della
pressione arteriosa. In questi casi, la posologia deve
essere ridotta, se necessario, sulla base dei valori di pressione
arteriosa; se necessario, si dovrebbe interrompere il
trattamento.
Durante il trattamento è necessario un monitoraggio
emodinamico.
�
- Instillazione intracisternale -
20 ml di soluzione diluita di PERIPLUM per infusione preparata
immediatamente prima dell'uso: 1 ml di PERIPLUM per infusione e
19 ml di soluzione di Ringer.
�
Modo di somministrazione
- Infusione endovenosa continua -
La soluzione di PERIPLUM per infusione endovenosa continua va
somministrata lentamente attraverso un catetere centrale,
mediante una pompa per infusione e tramite valvola di regolazione
a tre vie, insieme a soluzione di glucosio 5%, cloruro di sodio
allo 0.9%, soluzione di Ringer lattato, soluzione di Ringer
lattato con magnesio, destrano 40 oppure HAES (soluzione al 6% di
amido poli-ossi-2-idrossietilico) in proporzione di circa 1:4
(PERIPLUM: co-infusione) Anche � mannitolo, albumina umana o
sangue intero sono adatti per la co-infusione.
Si raccomanda di proseguire l'infusione anche in corso di
anestesia e durante intervento chirurgico e l'angiografia.
Poiché il principio attivo di PERIPLUM per infusione
viene assorbito dal cloruro di polivinile (PVC), vanno impiegati
soltanto tubi deflussori di polietilene (PE).
La soluzione di PERIPLUM non deve essere mescolata con altri
farmaci o aggiunta nel contenitore della soluzione di
co-infusione.
La valvola di regolazione a tre vie dev’essere usata per
connettere il tubo in polietilene di PERIPLUM con il tubo di
co-infusione ed il catetere centrale.
�
Durata del trattamento
- Impiego profilattico -
Nell'impiego profilattico, il trattamento per via
endovenosa deve essere iniziato non più tardi di 4 giorni
dopo l'evento emorragico e va protratto per il periodo in cui il
paziente è esposto al maggior rischio di sviluppare
vasospasmo, cioè fino al 10°-14° giorno successivo
all'emorragia subaracnoidea.
Terminato il trattamento parenterale, si raccomanda di
proseguire la somministrazione di nimodipina per via orale e per
circa 7 giorni (60 mg - 2 compresse da 30 mg - 6 volte al giorno,
ad intervalli di 4 ore).
Nell'impiego terapeutico,in presenza di disturbi
neurologici ischemici già instaurati e determinati dal
vasospasmo secondario ad emorragia subaracnoidea, il trattamento
deve essere iniziato il più presto possibile e proseguito
per un minimo di 5 giorni ed un massimo di 14 giorni.
Successivamente, si raccomanda di proseguire la
somministrazione di nimodipina per via orale e per circa 7
giorni, alla dose di 60 mg (2 compresse da 30 mg) 6 volte al
giorno, ad intervalli di 4 ore.
Se il paziente viene sottoposto ad intervento per la chiusura
chirurgica della fonte di emorragia in corso di trattamento
profilattico o terapeutico con PERIPLUM per infusione,
è opportuno proseguire la somministrazione endovenosa del
preparato almeno nei primi 5 giorni successivi
all'operazione.
�
- Instillazione intracisternale -
Nel corso dell’intervento chirurgico può
essere instillata in sede intracisternale una soluzione diluita
di PERIPLUM per infusione (1 ml di PERIPLUM per infusione e 19 ml
di soluzione di Ringer) mantenuta a temperatura corporea e
preparata immediatamente prima dell’uso.
�
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi
degli eccipienti.
�
Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini.
Sensibilità alla luce della nimodipina: vedi punto
6.2.
PERIPLUM per infusione deve essere usato con cautela in
pazienti ipotesi (pressione arteriosa sistolica inferiore a 100
mmHg).
PERIPLUM per infusione deve inoltre essere usato con cautela
in presenza di edema cerebrale generalizzato o in condizioni
caratterizzate da un aumento della pressione endocranica.
�
Nei pazienti ipertesi in trattamento con farmaci
antiipertensivi, PERIPLUM per infusione può potenziare
l'effetto di riduzione pressoria indotto da tali farmaci.
Ove possibile, vanno evitate associazioni di PERIPLUM per
infusione con altri calcio-antagonisti (ad es.nifedipina,
verapamil, diltiazem) o con alfa-metildopa. Tuttavia, se
l'associazione è ritenuta indispensabile, il paziente deve
essere sottoposto ad accurata sorveglianza.
La somministrazione concomitante di beta-bloccanti per via
endovenosa, può portare ad un’ulteriore diminuzione
della pressione arteriosa, causare un'intensificazione reciproca
dell'effetto inotropo negativo ed eventualmente un'insufficienza
cardiaca.
Il trattamento concomitante con farmaci potenzialmente
nefrotossici (es.: aminoglucosidi, cefalosporine, furosemide)
può causare un deterioramento della funzionalità
renale.
In questi casi si raccomanda di sorvegliare attentamente la
funzionalità renale.
In caso di peggioramento, va considerata l'eventualità
di sospendere il trattamento. Il trattamento concomitante con
cimetidina o acido valproico può condurre ad un aumento
della concentrazione plasmatica di nimodipina. Dato il contenuto
alcolico della soluzione di PERIPLUM per infusione, (23,7% vol.-%
di alcol), devono essere tenute in considerazione le interazioni
con farmaci incompatibili con l'alcol.
Attenzione: La nimodipina viene metabolizzata attraverso il
sistema del citocromo P450 3A4, localizzato sia a livello della
mucosa intestinale che del fegato. I farmaci sia inibitori che
induttori di questo sistema enzimatico possono modificare
l’effetto di primo passaggio (dopo somministrazione orale)
o la clearance della nimodipina.
�
Neurolettici e antidepressivi
La contemporanea somministrazione di nimodipina con
l’antidepressivo fluoxetina allo stato stazionario ha
condotto ad un aumento del 50% circa dei livelli plasmatici di
nimodipina. La concentrazione della fluoxetina è diminuita
in modo marcato, mentre la concentrazione del suo metabolita
attivo, norfluoxetina, non è stata influenzata.
L’assunzione contemporanea di nimodipina e nortriptilina
allo stato stazionario ha condotto ad un modesto incremento nella
concentrazione della nimodipina senza influenzare i livelli
plasmatici della nortriptilina.
La contemporanea somministrazione di nimodipinaallo stato
stazionario in pazienti in trattamento individuale a lungo
termine con aloperidolonon ha messo in evidenza nessuna
potenziale reciproca interazione.
�
Zidovudina
In uno studio sulle scimmie, la somministrazione endovenosa
contemporanea di zidovudina e nimodipina in bolo ha dimostrato un
aumento significativo della AUC della zidovudina, mentre il suo
volume di distribuzione e la clearance sono risultate
significativamente ridotte.
�
Poiché non sono disponibili studi sul ciclo
riproduttivo dopo somministrazione parenterale di PERIPLUM per
infusione, qualora si ritenga opportuno somministrare il
preparato in gravidanza, occorre soppesare i benefici attesi ed i
rischi potenziali in rapporto alla gravità del quadro
clinico.
�
In linea di principio la capacità di guidare o di
impiego di macchinari può essere compromessa in relazione
alla possibile comparsa di vertigini.
La problematica non sussiste data la particolare formulazione
di questo preparato e la natura clinicamente drammatica
dell’affezione da trattare.
�
A seguito di somministrazione di PERIPLUM per infusione si
possono verificare le seguenti manifestazioni secondarie:
eccessiva riduzione della pressione arteriosa, soprattutto in
presenza di valori iniziali elevati; vertigini, cefalea; aumento
delle transaminasi, della fosfatasi alcalina, della
gamma-glutamil-transferasi (gamma-GT), dell'azotemia e/o della
creatininemia; riduzione (o più raramente aumento) della
frequenza cardiaca, extrasistoli; sudorazione; arrossamento del
viso (flush); senso di calore; flebite (nel caso PERIPLUM per
infusione venga somministrato non diluito in una vena
periferica!).
Deve essere tenuto presente che il preparato contiene 23,7
vol.% di alcol (200 mg di alcol in ogni ml di soluzione per
infusione) e 17% di polietilenglicole 400).
Molto raramente si è verificata trombocitopenia.
Effetti sul tratto gastroenterico: nausea, dolori addominali
ed in pochi casi ileo paralitico.
In rari casi si possono verificare, durante il trattamento di
pazienti con pronta risposta terapeutica al PERIPLUM, dolori in
sede toracica.
�
Sintomi da intossicazione che devono essere considerati a
seguito di sovradosaggio acuto sono: arrossamento del viso,
cefalea; marcata ipotensione, tachicardia o bradicardia. Disturbi
gastrointestinali e nausea (dopo somministrazione orale).
Trattamento: sospendere immediatamente la somministrazione del
farmaco.
Se la sostanza è stata assunta per os, come misura di
emergenza si dovrebbe considerare la lavanda gastrica con
aggiunta di carbone vegetale.
In caso di ipotensione grave dovrebbe essere somministrata
dopamina o noradrenalina per via endovenosa.
Diversamente la terapia deve essere diretta ad eliminare i
sintomi principali, in quanto non si conosce alcun antidoto
specifico.
�
Categoria farmacoterapeutica:� calcio-antagonista, codice ATC:
C08CA06
La nimodipina è un derivato diidropiridinico ad
attività calcio antagonista che differisce dagli altri
calcio antagonisti per la sua spiccata selettività di
azione a livello del distretto cerebrale. Le sue proprietà
terapeutiche sono legate alla capacità di inibire la
contrazione della cellula muscolare liscia indotta dai
calcio-ioni.
Con l'impiego di nimodipina possono essere prevenute o risolte
le vasocostrizioni indotte tramite differenti sostanze vasoattive
(quali serotonina, prostaglandine, istamina) e le vasocostrizioni
causate dal sangue o dai suoi prodotti di degradazione.
Nimodipina esercita inoltre effetti neuro- e
psico-farmacologici.
Ricerche condotte in pazienti affetti da disturbi
cerebrovascolari acuti, hanno permesso di evidenziare che la
nimodipina dilata i vasi cerebrali ed incrementa il flusso
ematico cerebrale, il quale risulta di norma più
consistentemente incrementato nei distretti cerebrali lesi ed
ipoperfusi, che non nelle aree sane.
Il miglioramento è significativo solo nei pazienti con
vasospasmo cerebrale da emorragia subaracnoidea.
Con l'impiego di nimodipina si ottiene una significativa
riduzione dei deficit neurologici ischemici e della
mortalità a seguito di vasospasmo da emorragia
subaracnoidea di origine aneurismatica.
La nimodipina, grazie alla citata affinità elettiva per
le arterie cerebrali, aumenta il flusso ematico cerebrale senza
modificare significativamente la pressione arteriosa sistemica, la frequenza cardiaca e la circolazione
periferica.
Concentrazioni di nimodipina sino a 12,5 ng/ml sono state
rilevate nel fluido cerebrospinale di pazienti trattati per
emorragia subaracnoidea.
�
Assorbimento
La nimodipina, somministrata per os è praticamente
completamente assorbita.
La sostanza attiva immodificata ed i suoi metaboliti legati al
fenomeno di “primo passaggio” sono rilevabili nel
plasma già 10-15 minuti dopo l’ingestione della
compressa.
In seguito a somministrazione orale di dosi multiple (3 x 30
mg/die), vengono raggiunti in soggetti anziani picchi di
concentrazione plasmatica (Cmax ) di 7,3-43,2 ng/ml
dopo 0,6-1,6 h (tmax).
Dosi singole di 30 mg e 60 mg in soggetti giovani danno
rispettivamente una concentrazione plasmatica media di 16
±8 ng/ml e 31 ± 12 ng/ml.
La concentrazione plasmatica e l’area sotto la curva
aumentano in misura proporzionale alla dose, sino alla più
alta dose testata (90 mg).
Usando un’infusione continua di 0,03 mg/kg/h, si
raggiungono concentrazioni plasmatiche medie allo stato
stazionario di 17,6 - 26,6 ng/ml. Dopo iniezione in bolo le
concentrazioni plasmatiche di nimodipina scendono in maniera
bifasica con emivita di 5 - 10 minuti e circa 60 minuti. Il
volume di distribuzione (Vss, modello a due compartimenti)
calcolato per la somministrazione e.v. è di 0,9 - 1,6 l/kg
di peso corporeo. La clearance totale è di 0,6 - 1,9
l/h/kg.
�
Legame alle proteine e distribuzione
La nimodipina si lega alle proteine plasmatiche al 97-99%.
In esperimenti su animali la [14C] nimodipina ha
oltrepassato la barriera placentare. E’ probabile che la
stessa cosa avvenga nell’uomo, anche se mancano evidenze
sperimentali. Nel latte dei ratti la nimodipina e/o i suoi
metaboliti sono stati riscontrati a concentrazioni molto
più alte di quelle del plasma materno. Nel latte umano le
concentrazioni di farmaco immodificato sono risultate dello
stesso ordine di grandezza di quelle presenti nel corrispondente
plasma materno.
Dopo somministrazione orale ed e.v. le concentrazioni di
nimodipina nel liquor cerebro-spinale sono circa lo 0,5% di
quelle misurate nel plasma.
Questa quota corrisponde grosso modo alla concentrazione di
nimodipina libera nel plasma.
�
Metabolismo, eliminazione ed escrezione
Nimodipina è metabolizzata soprattutto attraverso la
deidrogenazione dell’anello diidropiridinico e la
O-demetilazione ossidativa. Importanti tappe metaboliche
successive sono l’idrossilazione dei gruppi 2 e 6 metilici
e la glucuronidazione.
I tre principali metaboliti plasmatici mostrano
un’attività residua scarsa o nulla.
Non si conoscono effetti d’induzione o inibizione degli
enzimi epatici. Nell’uomo i metaboliti sono escreti circa
al 50% per via renale ed al 30% per quella biliare.
Le cinetiche di eliminazione sono lineari. L’emivita
della nimodipina è compresa fra 1,1 e 1,7 h.
L’emivita terminale di 5-10 h non è rilevante ai
fini della determinazione dell’intervallo fra le dosi.
�
Biodisponibilità
A causa del cospicuo effetto di “primo passaggio”
(circa 85-90%), la biodisponibilità assoluta è del
5-15%.
�
Proprietà tossicologiche
���������
Tossicità acuta
�
|
Specie animale
�
�
|
sesso
�
�
|
Via di somministrazione
�
|
DL50�
(mg/kg)
�
|
Intervallo di confidenza per
p £ 0,05
�
|
|
Topo
|
M
|
per os
|
3562
|
(2745-4417)
|
|
Topo
|
M
|
e.v.
|
33
|
(28-38)
|
|
Ratto
|
M
|
Per os
|
6599
|
(5118-10003)
|
|
Ratto
|
M
|
e.v.
|
16
|
(14-18)
|
|
Coniglio
|
F
|
Per os
|
Approx.5000
|
�
|
|
Coniglio
|
F
|
e.v.
|
Approx.2,5
|
�
|
|
Cane
|
M - F
|
Per os
|
tra 1000 e 2000
|
�
|
|
Cane
|
M - F
|
e.v.
|
Approx 4,5
|
�
|
�
La differenza tra i valori delle DL50 dopo
somministrazione orale e intravenosa, indica che dopo la
somministrazione orale di alte dosi, sotto forma di sospensione,
l’assorbimento del principio attivo è incompleto o
ritardato. Dopo somministrazione orale sintomi di avvelenamento
sono stati osservati solo nei topi e nei ratti. Questi sintomi
comprendono una lieve cianosi, una motilità gravemente
compromessa ed una respirazione affannosa.
Dopo somministrazione endovenosa questi segni
d’avvelenamento e convulsioni tonico-cloniche sono stati
osservati in tutte le specie studiate.
�
Studi di tollerabilità sub-acuta di 3-4 settimane dopo
somministrazione endovenosa
A gruppi di ratti Wistar, composti da 10 maschi e 10 femmine,
è stata somministrata per tre settimane nimodipina a
dosaggi di 0,06, 0,2 e 0,6 mg/kg. La sostanza veniva emulsionata
in una soluzione di Cremophor al 10% ed iniettata nella vena
caudale. Tutti gli animali sono sopravvissuti al periodo di
trattamento senza sintomi clinici. I tests ematologici e
l’analisi delle urine non hanno indicato alcun effetto
tossico, sino alla dose di 0,6 mg/kg. All’autopsia, i reni
dei ratti maschi erano significativamente più pesanti.
Comunque, ad un’indagine istopatologica né i reni
né altri organi hanno mostrato reperti patologici.
Anche la tollerabilità locale nel sito di iniezione
è risultata buona.
Ignorando le differenze tra i sessi, si può concludere
che in ogni caso dosi sino a 0,2 mg/kg, somministrate per via
endovenosa una volta al dì per 3 settimane, sono state
tollerate senza effetti tossici.
Uno studio di tossicità a 4 settimane nel cane ha
indagato la tollerabilità sistemica e locale della
somministrazione endovenosa.
Il principio attivo è stato somministrato a dosi di
0,02, 0,06 e 0,2 mg/kg in una miscela di etanolo e
polietilenglicole 400 .
L’esame clinico, i test di laboratorio, l’esame
macroscopico ed istopatologico non hanno rilevato alcun danno
causato dalla sostanza.
In un altro studio sono stati somministrati per via endovenosa
150 mg/kg/h di nimodipina, per 8 h al giorno per 7 volte alla
settimana per 4 settimane, a 2 cani beagles maschi e 2 femmine.
La sostanza era dissolta nella stessa miscela ed in bypass con
una soluzione di Ringer; a 4 animali di controllo veniva
somministrata solo una corrispondente quantità della
miscela di solvente. Nimodipina è stata tollerata e non
sono comparsi sintomi clinici.
In un secondo studio nel cane, la somministrazione di una dose
di 1,2 mg/kg/die per infusione endovenosa per 8 h al dì
(1,5 ml/kg/h) per 4 settimane ha causato una caduta della
pressione ematica ed un aumento della frequenza cardiaca,
un’ora dopo l’infusione.
I tests ematologici e biochimici e l’analisi delle urine
non hanno rilevato alterazioni causate dalla sostanza in esame, e
nemmeno l’esame macroscopico ed istopatologico.
�
Studi di tollerabilità cronica
Dei ratti sono stati trattati per due anni con dosi
giornaliere fino a circa 90 mg/kg/die di nimodipina, mescolata al
cibo. Dosi fino a 15 mg/kg/die sono state tollerate, sia dai
maschi che dalle femmine, senza alcun danno visibile. Non sono
stati evidenziati effetti oncogeni della sostanza. Le stesse dosi
di nimodipina sono state date a topi, mescolate al cibo, per 21
mesi. Anche in questo studio non si è evidenziata alcuna
attività carcinogenetica.
In uno studio di 1 anno su cani è stata indagata la
tollerabilità sistemica di dosi di nimodipina sino a 6,25
mg/kg/die. Dosi fino a 2,5 mg/kg sono risultate innocue, mentre
6,25 mg/kg hanno causato modificazioni elettrocardiografiche
dovute a disturbi del flusso ematico miocardico. Comunque, a
questo dosaggio non si sono riscontrate alterazioni
istopatologiche a livello cardiaco.
�
Studi di tossicologia della riproduzione
Studi di fertilità nei ratti
Dosaggi fino a 30 mg/kg/die non hanno modificato la
fertilità nei ratti maschi, femmine e nelle successive
generazioni.
�
Studi di embriotossicità
La somministrazione di 10 mg/kg/die a ratte gravide durante
l’embriogenesi non ha dimostrato effetti dannosi. Dosi di
30 mg/kg/die e più hanno inibito la crescita, causando una
riduzione del peso fetale, ed a 100 mg/kg/die è aumentato
il numero degli embrioni morti in utero. Non sono stati osservati
effetti teratogeni.
Effetti teratogeni o altri effetti embriotossici non sono
stati rilevati nemmeno in studi condotti sui conigli a dosi sino
a 10 mg/kg/die per os.
�
Sviluppo perinatale e post-natale nei ratti
Sono stati effettuati studi con dosaggi fino a 30 mg/kg/die.
In uno di questi, con dosi di 10 mg/kg/die ed oltre, si è
osservato un aumento della mortalità peri-e post-natale,
ed un ritardo nello sviluppo fisico. Queste osservazioni non
hanno trovato conferma negli studi successivi.
�
Studi specifici di tollerabilità
�
Cancerogenesi
Uno studio, nel quale ratti hanno assunto nel cibo fino a 1800
ppm (circa 90 mg/kg/die) di nimodipina per due anni, non ha
evidenziato un potenziale oncogeno.
Alle stesse conclusioni è giunto uno studio a lungo
termine sui topi, che hanno assunto 500 mg/kg/die di nimodipina
per os per 21 mesi.
�
Mutagenesi
Nimodipina è stata sottoposta a diversi test di
mutagenesi.
I tests di induzione di mutazioni geniche e cromosomiali non
hanno mostrato alcuna evidenza rilevante di effetti
mutagenici.
�
etanolo 96%
polietilenglicole 400
sodio citrato biidrato
acido citrico anidro
acqua per preparazioni iniettabili
�
Poichè la nimodipina viene assorbita dal
cloruro di polivinile (PVC), devono essere usati solo deflussori
in polietilene (PE).
La nimodipina è leggermente sensibile alla luce;
bisogna evitare che durante l’uso sia esposta alla luce
solare diretta.
Se ciò è inevitabile, bisogna usare siringhe e
deflussori di colore nero, marrone, rosso o giallo, o ripararli
con protezioni opache.
Con luce diurna diffusa o artificiale, non è necessario
prendere particolari misure sino a 10 ore.
�
4 anni
�
Proteggere dalla luce solare diretta.
�
Astuccio in cartone litografato contenente 1 flacone di vetro
bruno corrispondente al tipo II F.U� contenente 50 ml di
soluzione, chiuso con tappo in gomma clorobutilica laminato con
fluoropolimero e ghiera di alluminio� +� tubo deflussore in
polietilene.
�
Nessuna istruzione.
�
ITALFARMACO� S.p.A. Viale F. Testi, 330� - 20126
Milano�
�
AIC� n. 027723016
�
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�
Prima autorizzazione : 09/03/91
Rinnovo AIC : giugno 2000����������������
�
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Luglio 2002
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