- [Vedi Indice]Prevenzione e terapia di deficit neurologici ischemici anche correlati a vasospasmo cerebrale.
Salvo diversa prescrizione, la dose giornaliera raccomandata è di 30 mg x 3 volte (1 compressa per 3 volte o 0,75 ml di soluzione x 3 volte). 0,75 ml di soluzione sono pari a 30 mg di nimodipina e corrispondono al contagocce riempito fino alla tacca.
In caso di gravi alterazioni della funzionalità renale ed epatica, eventuali effetti collaterali, come l'abbassamento della pressione arteriosa, possono essere più pronunciati; in questi casi, se necessario, la dose dovrebbe essere ridotta.
Nella profilassi e nel trattamento dei deficit neurologici ischemici conseguenti a vasospasmo cerebrale indotto da emorragia subaracnoidea, terminata la terapia parenterale, si raccomanda di proseguire la somministrazione di nimodipina per via orale e per circa 7 giorni (60 mg - 2 compresse o 2 bustine o 1,5 ml di soluzione corrispondenti a 2 contagocce riempite fino alla tacca - 6 volte al giorno, ad intervalli di 4 ore).
Non immergere il contagocce nell'acqua e non sciacquarlo.
Dopo aver messo le gocce in acqua riporre il contagocce nel flacone.
Periplum va assunto lontano dai pasti. L'intervallo tra le singole somministrazioni non dovrebbe essere inferiore alle 4 ore.
Periplum non deve essere somministrato in gravidanza o durante l'allattamento e nei casi di ipersensibilità' individuale accertata verso il medicamento.
Il farmaco non deve, inoltre, essere somministrato a pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (ad esempio cirrosi epatica).
Una precedente terapia cronica con fenobarbital, fenitoina o carbamazepina riduce in maniera marcata la biodisponibilità della nimodipina somministrata per os. Pertanto, la terapia concomitante con questi farmaci e nimodipina per via orale non è raccomandata.
In pazienti molto anziani affetti da più patologie, in pazienti con funzionalità cardiovascolare o renale gravemente compromessa (filtrazione glomerulare < 20 ml/min), la necessità di un trattamento con Periplum dovrebbe essere considerata con cautela ed il paziente regolarmente controllato.
Periplum deve essere utilizzato con cautela nei pazienti gravemente ipotesi (pressione sistolica < 100 mmHg).
Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini.
In pazienti ipertesi sotto trattamento con preparati antiipertensivi, Periplum può diminuire i valori pressori. Per questo motivo, all'inizio della terapia con Periplum, il medico curante dovrebbe decidere in merito ad un eventuale aggiustamento della terapia antiipertensiva concomitante.
La somministrazione contemporanea di cimetidina o acido valproico può condurre ad un aumento della concentrazione plasmatica di nimodipina.
Non sono attualmente disponibili dati relativi all'impiego contemporaneo di nimodipina e neurolettici od antidepressivi.
Esperienze con il calcio-antagonista nifedipina lasciano ritenere che la rifampicina acceleri il metabolismo della nimodipina attraverso un processo d'induzione enzimatica. Periplum non deve quindi essere usato contemporaneamente a rifampicina, in quanto l'associazione potrebbe comportare un mancato raggiungimento dei livelli plasmatici terapeutici di nimodipina.
Il succo di pompelmo inibisce il metabolismo ossidativo delle diidropiridine. L'assunzione contemporanea di succo di pompelmo e nimodipina non è quindi raccomandata, perché può aumentare la concentrazione plasmatica di quest'ultima.
In uno studio sulla scimmia la simultanea somministrazione endovenosa del farmaco anti-HIV zidovudina e di nimodipina in bolo ha indotto un incremento significativo della AUC per la zidovudina con una significativa riduzione del suo volume di distribuzione e della clearance.
Cfr. punto "Controindicazioni".
In linea di principio la capacità di guidare e di impiego di macchinari può essere compromessa in relazione alla possibile comparsa di vertigini.
Prevalentemente all'inizio del trattamento, si possono verificare le seguenti manifestazioni concomitanti: cefalea, disturbi gastrointestinali, nausea, vertigini, astenia, arrossamento cutaneo, edema periferico, senso di calore; tachicardia ed ipotensione (specialmente qualora i valori pressori iniziali risultino elevati); quest'ultima condizione dovrebbe essere tenuta presente da parte del medico curante in relazione alle terapie concomitanti.
In pochi pazienti possono comparire sintomi di iperattività del sistema nervoso centrale, quali insonnia, aumento dell'agitazione motoria, eccitazione, aggressività, sudorazione. In casi isolati possono comparire ipercinesia, depressione, trombocitopenia.
In pochi casi, in pazienti trattati in seguito ad emorragia subaracnoidea, si è verificato ileo paralitico.
In rari casi si possono verificare, durante il trattamento di pazienti con pronta risposta terapeutica a Periplum, dolori in sede toracica.
Sintomi da intossicazione che devono essere considerati a seguito di sovradosaggio acuto sono: arrossamento del viso, cefalea; marcata ipotensione, tachicardia o bradicardia; disturbi gastrointestinali e nausea.
Trattamento: sospendere immediatamente la somministrazione del farmaco.
Quale misura di emergenza potrebbe essere considerata la lavanda gastrica con aggiunta di carbone vegetale. In caso di ipotensione grave dovrebbe essere somministrata dopamina o noradrenalina per via endovenosa. Diversamente la terapia deve essere diretta ad eliminare i sintomi principali, in quanto non si conosce alcun antidoto specifico.
La nimodipina protegge i neuroni e stabilizza la loro funzione, promuove il flusso ematico cerebrale ed aumenta la tolleranza all'ischemia attraverso interazioni con i recettore neuronali e cerebrovascolari legati ai canali del calcio.
Altri studi hanno dimostrato che ciò non conduce a fenomeni di furto.
È stato dimostrato clinicamente che la nimodipina migliora i disturbi della memoria e della concentrazione nei pazienti con funzione cerebrale compromessa.
Altri tipici sintomi vengono anche favorevolmente influenzati come è stato dimostrato mediante la valutazione dell'impressione clinica globale, la valutazione dei disturbi individuali, l'osservazione del comportamento e le prove psicometriche.
Assorbimento
Il principio attivo nimodipina, somministrato per via orale, è praticamente assorbito in modo completo.
La sostanza attiva immodificata ed i suoi primi metaboliti, dopo il primo passaggio, sono rilevati nel plasma già 10-15 minuti dopo l'assunzione della compressa.
A seguito di somministrazione di dosi orali multiple (3 x 30 mg/die), le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax ) risultano nell'anziano pari a 7,3-43,2 ng/ml e vengono raggiunte dopo 0,6-1,6 h (tmax ).
Singole dosi di 30 mg e 60 mg in soggetti giovani raggiungono rispettivamente delle concentrazioni plasmatiche di picco medie pari a 16 ± 8 ng/ml e 31 ± 12 ng/ml.
La concentrazione plasmatica di picco e l'area sotto la curva della concentrazione/tempo aumentano proporzionalmente alla dose fino alla massima dose studiata (90 mg).
Concentrazioni plasmatiche medie allo stato stazionario di 17,6 - 26,6 ng/ml, si raggiungono dopo infusione e.v. continua di 0,03 ng/kg/h. Dopo bolo e.v. le concentrazioni plasmatiche di nimodipina declinano in maniera bifasica con emivita di 5 -10 minuti e circa 60 minuti. Il volume di distribuzione calcolato (Vss nel modello a due compartimenti) per la somministrazione e.v. risulta di 0,9 - 1,6 l/kg di peso corporeo. La clearance sistemica totale è di 0,6 -1,9 l/h/kg.
Legame proteico e distribuzione
La nimodipina si lega alle proteine plasmatiche per il 97-99 %.
Nell'animale da esperimento trattato con nimodipina marcata 14 C la radioattività supera la barriera placentare.
È verosimile una distribuzione analoga anche nella donna per quanto manchino evidenze sperimentali in questo senso.
Nel ratto, la nimodipina e/o i suoi metaboliti compaiono nel latte ad una concentrazione molto più alta che nel plasma materno. Nella donna, il farmaco immodificato compare nel latte a concentrazioni dello stesso ordine di grandezza che nel plasma materno.
Dopo somministrazione orale ed endovenosa la nimodipina può essere dosata nel fluido cerebrospinale a concentrazioni pari a circa lo 0,5 % di quelle rilevate nel plasma.
Queste corrispondono circa alle concentrazioni di principio attivo libero nel plasma.
Metabolismo, eliminazione ed escrezione
Il metabolismo della nimodipina avviene principalmente mediante deidrogenazione dell'anello diidropiridinico e rottura ossidativa dell'estere, la quale rappresenta con l'idrossilazione dei gruppi metilici 2 e 6 la glucuronidazione, le ulteriori importanti tappe metaboliche.
I tre metaboliti primari che compaiono nel plasma possiedono un'attività residua terapeuticamente non significativa o nulla.
Sono sconosciuti gli effetti di induzione ed inibizione sugli enzimi epatici. Nell'uomo i metaboliti vengono escreti per circa il 50 % attraverso l'emuntorio renale, e per il 30 % con la bile.
Le cinetiche di eliminazione sono lineari. L'emivita della nimodipina si colloca tra 1,1 e 1,7 ore. L'emivita terminale di 5 - 10 ore non è rilevante al fine di stabilire l'intervallo tra i dosaggi.
Biodisponibilità
A seguito del rilevante metabolismo di primo passaggio (circa 85 - 95 %), la biodisponibilità assoluta risulta del 5 - 15 %.
La nimodipina è un calcio antagonista appartenente al gruppo delle 1,4-diidropiridine.
Grazie alla sua elevata lipofilia la nimodipina supera facilmente la barriera encefalica.
Negli studi sull'animale la nimodipina si lega con elevata affinità e selettività ai canali del Ca++ di tipo L bloccando, in questo modo, l'afflusso intracellulare del calcio attraverso la membrana.
Negli stati patologici associati ad un aumento dell'afflusso intracitoplasmatico del calcio nelle cellule nervose, ad esempio in corso di ischemia cerebrale, si ritiene che la nimodipina migliori la stabilità e la capacità funzionale di questi elementi cellulari.
Il blocco selettivo dei canali del calcio in alcune aree encefaliche, come l'ippocampo e la corteccia, può forse spiegare l'effetto positivo della nimodipina sull'apprendimento e sui deficit mnemonici osservati in diversi modelli animali.
Lo stesso meccanismo molecolare è probabilmente alla base dell'effetto vasodilatatorio a livello cerebrale e di promozione del flusso ematico della nimodipina osservato negli animali e nell'uomo.
Tossicità acuta
Specie
animale | Sesso | Via di
somministrazione | DL50
(mg/kg) | Intervallo di
Confidenza
p ³ 0,05 |
| Topo | M | per os | 3562 | (2746-4417) |
| Topo | M | e.v. | 33 | (28-38) |
| Ratto | M | per os | 6599 | (5118-10003) |
| Ratto | M | e.v. | 16 | (14-18) |
| Coniglio | F | per os | circa 5000 | |
| Coniglio | F | e.v. | circa 2,5 | |
| Cane | M-F | per os | fra 1000 e 2000 | |
| Cane | M-F | e.v. | circa 4,5 | |
La differenza tra i valori di DL50 dopo somministrazione orale ed endovenosa indica come, dopo la somministrazione di dosaggi elevati, di una formulazione in sospensione orale, l'assorbimento del principio attivo risulti incompleto o ritardato.
I sintomi di avvelenamento dopo somministrazione orale sono stati osservati soltanto nel topo e nel ratto e sono rappresentati da lieve cianosi, grave riduzione della motilità e dispnea.
Dopo somministrazione e.v., questi segni di avvelenamento associati a convulsioni tonico-cloniche, sono stati osservati in tutte le specie studiate.
Tossicità subcronica
Gli studi condotti nel cane alla dose orale di 10 mg/kg per un periodo di 13 settimane, hanno indotto calo del peso corporeo, diminuzione di ematocrito, emoglobina ed eritrociti; incremento della frequenza cardiaca ed alterazioni della pressione arteriosa.
Tossicità cronica
La tollerabilità sistemica della nimodipina è stata studiata nel cane in uno studio della durata di un anno con dosaggi fino a 6,25 mg/kg/die.
Dosi fino a 2,5 mg/kg sono state ben tollerate; 6,25 mg/kg hanno indotto delle modeste anche se transitorie alterazioni elettrocardiografiche come risultato di modificazioni del flusso ematico miocardico senza la comparsa di modificazioni istopatologiche a carico del cuore o di altri organi.
Dosaggi orali fino a circa 90 mg/kg/die per due anni sono stati ben tollerati dal topo.
Tossicologia della riproduzione
Dosaggi fino a 30 mg/kg/die non hanno modificato la fertilità del ratto maschio e femmina né quella delle successive generazioni.
La somministrazione di 10 mg/kg/die a ratte gravide non ha messo in evidenza effetti dannosi mentre dosaggi di 30 mg/kg/die e più hanno inibito la crescita inducendo un ridotto peso fetale e, a 100 mg/kg/die, hanno indotto un incremento delle morti embrionali intrauterine.
Gli studi di embriotossicità condotti nel coniglio con dosaggi orali fino a 10 mg/kg/die non hanno messo in evidenza alcun effetto teratogeno od embriotossico.
Al fine di valutare lo sviluppo perinatale e post-natale sono stati condotti degli studi nel ratto con dosi fino a a 30 mg/kg/die.
In uno studio con 10 mg/kg/die e più si è osservato un incremento sia della mortalità perinatale che post-natale ed un ritardato sviluppo fisico. Tali risultati non sono stati confermati in studi successivi.
Non sono disponibili dati nella donna sull'uso in corso di gravidanza ed allattamento.
Cancerogenesi
In uno studio a vita sul ratto trattato per 2 anni con dosaggi fino a 1800 parti per milione (circa 90 mg/kg/die) nel mangime non si è evidenziato alcun potenziale oncogenico.
Analoghi risultati sono stati ottenuti nel topo trattato per 21 mesi in uno studio a lungo termine con 500 mg/kg/die per os.
Mutagenesi
La nimodipina è stata validata in numerosi studi di mutagenesi che non hanno messo in evidenza effetti mutageni di rilievo di induzione genica e di mutazioni cromosomiche.
Compresse : cellulosa microgranulare, polivinilpirrolidone, crospovidone, amido di mais, idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicole 4000, titanio biossido, ossido di ferro giallo, magnesio stearato.
Gocce : glicerinpolietilenglicole ossistearato, alcool etilico.
Granulato effervescente : polivinilpirrolidone, acido citrico, sodio citrato (mono), sodio bicarbonato, sodio carbonato, aroma arancio, saccarosio, saccarina sodica, succo d'arancio secco, giallo tramonto E 110, sodio docusato.
Nessuna nota.
Compresse e gocce: 60 mesi.
Granulato: 24 mesi.
Compresse, granulato: nessuna.
Gocce: proteggere dalla luce/non conservare in frigorifero.
Compresse : astuccio di cartone litografato contenente 36 compresse rivestite da 30 mg in blister di PVC/alluminio o PVC-PVDC/alluminio o PP.
Gocce : astuccio di cartone litografato contenente un flacone da 25 ml di soluzione per gocce al 4% in vetro bruno con tappo a vite e contagocce in vetro.
Granulato : astuccio in cartone litografato contenente 36 bustine in accoppiato carta/politene/alluminio/politene.
Le compresse vanno assunte con un po' di liquido, le gocce diluite in poca acqua e il granulato sciolto in poca acqua.
ITALFARMACO S.p.A.
Viale Fulvio Testi 330 - Milano
36 compresse rivestite da 30 mg AIC n. 026214015
1 flacone da 25 ml di soluzione per gocce AIC n. 026214039
36 bustine da 30 mg di granulato effervescente AIC n. 026214041
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Giugno 1995
y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
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Giugno 2000
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