- [Vedi Indice]Per la riduzione di eventi di origine aterosclerotica (infarto miocardico, ictus, morte per cause vascolari) in pazienti con precedenti di malattia aterosclerotica sintomatica, definita da ictus ischemico (verificatosi da 7 giorni a meno di 6 mesi), infarto miocardico (verificatosi da pochi giorni a meno di 35 giorni) o arteriopatia obliterante periferica comprovata.
Questa indicazione si basa sui risultati dello studio CAPRIE che ha confrontato clopidogrel con l'acido acetilsalicilico (ASA). La leggera, ma statisticamente significativa differenza di clopidogrel rispetto ad ASA era principalmente correlata ai pazienti arruolati per arteriopatia obliterante periferica.
Per ulteriori informazioni consultare il paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso" e il paragrafo "Proprietà farmacodinamiche".
Adulti ed anziani
Clopidogrel va somministrato in dose giornaliera singola di 75 mg durante o fuori dai pasti.
Bambini e adolescenti
La sicurezza d'uso e l'efficacia di clopidogrel in soggetti al di sotto di 18 anni non è stata ancora determinata.
Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi componente del medicinale.
Insufficienza epatica grave.
Sanguinamento patologico in atto come ad es. in presenza di ulcera peptica, o di emorragia intracranica.
Allattamento (vedere paragrafo "Gravidanza e allattamento").
Nei pazienti con infarto miocardico acuto la terapia con clopidogrel non deve essere iniziata nei primissimi giorni seguenti l'infarto miocardico.
Per la mancanza di dati, clopidogrel non può essere consigliato nell'angina instabile, nell'angioplastica coronarica percutanea (stenting), nei by-pass aorto-coronarici e nell'ictus ischemico acuto (verificatosi da meno di 7 giorni).
Come con altri agenti antiaggreganti piastrinici, clopidogrel va usato con cautela in pazienti che presentino un maggior rischio di emorragia per traumi, interventi chirurgici o altre condizioni patologiche. Se un paziente deve sottoporsi ad intervento chirurgico elettivo e l'attività antiaggregante piastrinica non è desiderata, si deve interrompere l'uso di clopidogrel 7 giorni prima dell'intervento.
Clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento e va usato con cautela in pazienti che presentino lesioni a tendenza emorragica (particolarmente gastrointestinali e intraoculari).
I pazienti devono essere avvertiti che l'uso di clopidogrel potrebbe prolungare un eventuale sanguinamento e che devono informare il Medico di ogni emorragia che si possa manifestare.
Prima di essere sottoposti ad eventuale intervento chirurgico e prima di assumere un nuovo farmaco i pazienti devono avvisare il Medico ed il dentista che sono in trattamento con clopidogrel.
L'esperienza terapeutica con clopidogrel è limitata in pazienti con insufficienza renale. Clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti.
L'esperienza terapeutica con clopidogrel è limitata in pazienti con moderata disfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica. Clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti.
La somministrazione contemporanea di clopidogrel e warfarin non è consigliata dato che può determinare l'aumento dell'intensità dei sanguinamenti.
Per il possibile aumento del rischio di sanguinamento la somministrazione contemporanea di clopidogrel e ASA, farmaci antinfiammatori non steroidei, eparina o trombolitici deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo "Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi altro genere").
Farmaci che possono indurre lesioni gastrointestinali (quali Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei) devono essere usati con cautela nei pazienti in trattamento con clopidogrel (vedere paragrafo 04.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi altro genere).
Warfarin: vedere paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso"
Acido acetilsalicilico (ASA): ASA non modifica l'inibizione, mediata da clopidogrel, dell'aggregazione piastrinica ADP-indotta; clopidogrel però potenzia l'effetto di ASA sull'aggregazione piastrinica indotta dal collagene. Tuttavia, la somministrazione contemporanea di 500 mg di ASA due volte die per un giorno, non ha ulteriormente prolungato in modo significativo il tempo di sanguinamento indotto da clopidogrel. La sicurezza della somministrazione cronica contemporanea di ASA e clopidogrel non è stata ancora stabilita (vedere paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Eparina: in uno studio clinico condotto su soggetti sani, in seguito a somministrazione di clopidogrel non si è resa necessaria nessuna modifica della dose di eparina né è stato alterato l'effetto dell'eparina sulla coagulazione. La somministrazione contemporanea di eparina non ha avuto alcun effetto sull'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da clopidogrel. Tuttavia, la sicurezza di questa associazione non è stata ancora stabilita e quindi deve essere utilizzata con cautela (vedere paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Trombolitici: la sicurezza della somministrazione contemporanea di clopidogrel, rt-PA ed eparina è stata studiata in pazienti con infarto miocardico recente. L'incidenza di sanguinamento clinicamente significativo era simile a quella osservata quando rt-PA ed eparina erano somministrati insieme con ASA. La sicurezza della somministrazione contemporanea di clopidogrel con altri farmaci trombolitici non è stata determinata e quindi tale somministrazione deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS): in uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di clopidogrel e naproxene ha determinato un aumento del sanguinamento gastrointestinale occulto. Tuttavia per la mancanza di studi di interazione con altri FANS, attualmente non risulta chiaro se esiste un aumento di rischio di sanguinamento gastrointestinale con tutti i FANS. Di conseguenza, la somministrazione contemporanea di FANS e clopidogrel va eseguita con cautela (vedere paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Altre terapie concomitanti: parecchi altri studi clinici sono stati condotti con clopidogrel ed altre terapie concomitanti per studiare potenziali interazioni di tipo farmacodinamico e farmacocinetico. Non si sono osservate interazioni farmacodinamiche di rilievo quando clopidogrel veniva somministrato con atenololo o nifedipina da soli o in associazione. Inoltre, l'attività farmacodinamica di clopidogrel non era influenzata in modo significativo dalla somministrazione contemporanea di fenobarbital, cimetidina o estrogeni.
La farmacocinetica della digossina e della teofillina non era modificata dalla somministrazione contemporanea di clopidogrel. Gli antiacidi non alteravano l'assorbimento di clopidogrel.
I dati provenienti da studi su microsomi epatici umani hanno evidenziato che il metabolita carbossilico acido di clopidogrel potrebbe inibire l'attività del citocromo P450 2C9. Ciò potrebbe potenzialmente portare ad un aumento dei livelli plasmatici di farmaci quali la fenitoina, la tolbutamide e i FANS, che sono metabolizzati dal citocromo P450 2C9. I dati dello studio CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide possono essere somministrati contemporaneamente a clopidogrel con sicurezza.
Gravidanza
Studi di riproduzione condotti nel ratto e nel coniglio non hanno rivelato alcuna diminuzione della fertilità né hanno fetale attribuibili a clopidogrel. Non esistono però studi adeguati e controllati su donne gravide. Per la mancanza di dati clopidogrel non è consigliato durante la gravidanza.
Allattamento
Studi su ratti hanno dimostrato che clopidogrel e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte. Non è noto se questo medicinale sia escreto nel latte umano (vedere paragrafo "Controindicazioni").
Non sono stati osservati effetti negativi sulla guida né sulle capacità psicometriche in seguito a somministrazione di clopidogrel.
La sicurezza di clopidogrel è stata valutata su più di 11300 pazienti, di cui oltre 7000 trattati almeno per un anno. Nello studio clinico multicentrico internazionale controllato (CAPRIE) clopidogrel alla dose di 75 mg/die, confrontato con ASA 325 mg/die, si è dimostrato ben tollerato. La tollerabilità globale di clopidogrel in questo studio è risultata simile a quella di ASA indipendentemente dall'età, sesso e razza dei pazienti. Gli effetti avversi clinicamente rilevanti in CAPRIE sono discussi di seguito.
Disordini emorragici: tanto nei pazienti trattati con clopidogrel che in quelli trattati con ASA, l'incidenza complessiva di ogni tipo di sanguinamento è stata del 9,3%. L'incidenza dei casi gravi è stata 1,4% per clopidogrel e 1,6% per ASA. Nei pazienti trattati con clopidogrel il sanguinamento gastrointestinale si è verificato con una percentuale di 2,0% e ha richiesto l'ospedalizzazione nello 0,7%. Nei pazienti trattati con ASA le percentuali corrispondenti sono state rispettivamente 2,7% e 1,1%.
L'incidenza degli altri sanguinamenti è stata più alta nei pazienti trattati con clopidogrel in confronto ad ASA (7,3% vs. 6,5%). Tuttavia l'incidenza degli eventi gravi è stata simile in entrambi i gruppi di trattamento (0,6% vs. 0,4%). Gli eventi più frequentemente riportati in entrambi i gruppi di trattamento sono stati: porpora/ecchimosi/ematoma e epistassi. Altri eventi riportati meno frequentemente sono stati ematoma, ematuria e sanguinamento oculare (soprattutto congiuntivale).
L'incidenza di sanguinamento intracranico è stata dello 0,4% per clopidogrel in confronto allo 0,5% per ASA.
Ematologici: neutropenia grave (<0,45x109 /l) è stata osservata in 4 pazienti (0,04%) trattati con clopidogrel e in 2 pazienti (0,02%) trattati con ASA. In due dei 9599 pazienti trattati con clopidogrel e in nessuno dei 9586 pazienti trattati con ASA la conta dei neutrofili è risultata uguale a zero. Un caso di anemia aplastica si è verificato nel gruppo trattato con clopidogrel.
L'incidenza di trombocitopenia grave (<80x109 /l) è stata dello 0,2% in clopidogrel e dello 0,1% in ASA; sono stati segnalati, molto raramente, casi di conta piastrinica
£ 30x109 /l.
Gastrointestinali: l'incidenza totale di eventi gastrointestinali (ad esempio dolore addominale, dispepsia, gastrite e stipsi) è stata significativamente minore in pazienti trattati con clopidogrel in confronto ad ASA (27,1% vs. 29,8%). Inoltre il numero di eventi che hanno portato ad una precoce interruzione permanente del trattamento è stato più basso nel gruppo clopidogrel in confronto ad ASA (3,2% vs. 4,0%). Tuttavia l'incidenza di eventi avversi giudicati clinicamente gravi non è stata statisticamente differente nei gruppi (3,0% vs. 3,6%). Gli eventi più frequentemente riportati in entrambi i gruppi di trattamento sono stati: dolore addominale, dispepsia, diarrea, nausea. Altri eventi meno frequentemente riportati sono stati stipsi, disturbi dentali, vomito, flatulenza e gastrite.
Casi di diarrea sono stati osservati con una significativa maggiore frequenza nei pazienti trattati con clopidogrel in confronto ad ASA (4,5% vs. 3,4%). L'incidenza della diarrea grave è stata simile in entrambi i gruppi di trattamento (0,2% vs. 0,1%). L'incidenza di ulcere peptiche, gastriche o duodenali è stata pari a 0,7% per clopidogrel e 1,2% per ASA.
Disordini della cute e degli annessi: L'incidenza globale di disordini della cute e degli annessi in pazienti trattati con clopidogrel è stata significativamente più elevata (15,8%) in confronto con ASA (13,1%). L'incidenza di eventi gravi è stata simile in entrambi i gruppi di trattamento (0,7% vs. 0,5%).
Si è osservato un numero significativamente superiore di pazienti con rash nel gruppo trattato con clopidogrel rispetto al gruppo trattato con ASA (4,2% vs. 3,5%). Un numero di pazienti più elevato ha riportato prurito nel gruppo clopidogrel in confronto con ASA (3,3% vs. 1,6%).
Disturbi del sistema nervoso centrale e periferico: L'incidenza globale di disturbi del sistema nervoso centrale e periferico (quali cefalea, capogiro, vertigine e parestesia) è stata significativamente inferiore nei pazienti trattati con clopidogrel in confronto con ASA (22,3% vs. 23,8%).
Disturbi epato-biliari: L'incidenza globale di disturbi epatici e biliari è stata simile nei pazienti trattati con clopidogrel in confronto con ASA (3,5% vs. 3,4%).
Esperienza post-marketing: l'esperienza post-marketing conferma il profilo di sicurezza definito durante lo sviluppo clinico; sono state segnalate reazioni di ipersensibilità che comprendono principalmente reazioni cutanee (rash maculopapulari o eritematosi, orticaria..) e/o prurito. Sono stati osservati, molto raramente, casi di broncospasmo, angioedema o reazioni anafilattoidi.
Dall'esperienza di marketing, sono stati segnalati molto raramente casi di porpora trombotica trombocitopenica (PTT): 1 su 200.000 pazienti esposti.
È stato riportato un caso di sovradosaggio volontario con clopidogrel. Una donna di 34 anni assunse 1.050 mg di clopidogrel in dose singola (equivalente a 14 compresse di 75 mg). Non ci furono effetti indesiderati. Non fu necessario istituire alcuna terapia speciale e la paziente si ristabilì senza alcuna sequela.
Non sono state osservate reazioni avverse dopo somministrazione orale unica di 600 mg (equivalenti a 8 compresse di 75 mg) di clopidogrel in soggetti sani. Il tempo di sanguinamento è risultato prolungato di 1,7 volte, il che è simile a quanto comunemente osservato con dosi terapeutiche di 75 mg/die.
Non sono noti antidoti all'attività farmacologica di clopidogrel. Quando fosse richiesta una rapida correzione del prolungamento del tempo di sanguinamento, una trasfusione di piastrine può invertire gli effetti di clopidogrel.
Categoria farmacoterapeutica: antiaggreganti piastrinici, esclusa l'eparina, Codice ATC: B01AC/04
Clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell'adenosina-difosfato (ADP) al suo recettore piastrinico, e di conseguenza inibisce l'attivazione del complesso GPIIb-IIIa mediata dall'ADP, pertanto l'aggregazione piastrinica risulta inibita. È necessaria la biotrasformazione di clopidogrel per indurre inibizione dell'aggregazione piastrinica. Clopidogrel inibisce anche l'aggregazione piastrinica indotta da altri agonisti bloccando l'amplificazione dell'attivazione piastrinica esercitata dal rilascio di ADP. Clopidogrel agisce modificando irreversibilmente il recettore piastrinico per l'ADP. Di conseguenza, le piastrine esposte a clopidogrel sono influenzate per il resto della loro vita ed il recupero della funzione piastrinica normale avviene ad una velocità proporzionale al ricambio piastrinico.
Dosi ripetute di 75 mg al giorno hanno prodotto una notevole inibizione dell'aggregazione piastrinica ADP-indotta già dal primo giorno; l'inibizione è aumentata progressivamente fino a stabilizzarsi tra il terzo ed il settimo giorno. In questa condizione di "steady-state" il livello medio di inibizione osservato con una dose di 75 mg al giorno era compreso tra 40-60%. L'aggregazione piastrinica ed il tempo di sanguinamento sono tornati gradualmente ai valori di base in genere entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento.
La sicurezza e l'efficacia di clopidogrel nella prevenzione di eventi ischemici vascolari è stata valutata in uno studio di confronto in cieco con ASA (CAPRIE, Clopidogrel versus ASA in Patients at Risk of Ischaemic Events). Tale studio è stato condotto su 19185 pazienti con aterotrombosi manifestatasi con recente infarto miocardico (< 35 giorni), recente ictus ischemico (tra 7 giorni e 6 mesi), o arteriopatia obliterante periferica comprovata (AOP). I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con clopidogrel 75 mg/die oppure con ASA 325 mg/die, e osservati per un periodo da 1 a 3 anni. Nel sottogruppo con infarto miocardico la maggior parte dei pazienti è stata trattata con ASA per i primissimi giorni seguenti l'infarto miocardico acuto.
Clopidogrel ha ridotto significativamente l'incidenza di nuovi eventi ischemici ("end point" combinato di infarto miocardico, ictus ischemico e morte vascolare) rispetto ad ASA. Nell'analisi "intention to treat", 939 eventi sono stati osservati nel gruppo clopidogrel e 1020 eventi con ASA, (riduzione del rischio relativo (RRR) 8,7%, [IC 95%: da 0,2 a 16,4%]; p= 0,045), che corrisponde, per ogni 1000 pazienti trattati per 2 anni, a 10 ulteriori pazienti [IC: da 0 a 20] ai quali sono stati evitati nuovi eventi ischemici. L'analisi della mortalità totale quale endpoint secondario non ha mostrato nessuna differenza significativa tra clopidogrel (5,8%) e ASA (6,0%).
Nell'analisi dei sottogruppi eseguita per patologia qualificante (infarto miocardico, ictus ischemico ed arteriopatia obliterante periferica) il beneficio è apparso essere più consistente (raggiungendo la significatività statistica a p=0,003) nei pazienti arruolati per arteriopatia obliterante periferica (in special modo per quelli con precedenti di infarto miocardico) (RRR = 23,7%; IC : da 8,9 a 36,2) e meno consistente (non significativamente diverso da ASA) nei pazienti con ictus (RRR = 7,3%; IC : da - 5,7 a 18,7). Nei pazienti arruolati nello studio sulla sola base di un recente infarto miocardico, clopidogrel è stato numericamente inferiore, ma non statisticamente diverso da ASA (RRR = - 4,0%; IC : da - 22,5 a 11,7). Inoltre una analisi dei sottogruppi per età ha indicato che il beneficio di clopidogrel nei pazienti oltre 75 anni è stato inferiore a quello osservato nei pazienti di età
£ 75 anni.
Dato che lo studio Caprie non è stato dimensionato per valutare l'efficacia nei singoli sottogruppi, non risulta chiaro se le differenze nella riduzione del rischio relativo per le varie patologie qualificanti siano reali oppure siano dovute al caso.
Dopo dosi orali ripetute di 75 mg/die, clopidogrel viene rapidamente assorbito. Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche del farmaco come tale sono molto basse e al di sotto del limite quantificabile (0,00025 mg/l) oltre le due ore dopo la somministrazione. L'assorbimento è almeno del 50% sulla base dell'escrezione urinaria dei metaboliti di clopidogrel.
Clopidogrel è metabolizzato principalmente dal fegato ed il suo maggior metabolita, inattivo, è il derivato carbossilico acido che rappresenta circa 1'85% del prodotto circolante nel plasma. Il picco plasmatico di questo metabolita (circa 3 mg/l dopo dosi orali ripetute di 75 mg) si manifesta circa un' ora dopo la somministrazione.
Clopidogrel è un profarmaco. Il metabolita attivo, un derivato tiolico, è formato dall'ossidazione di clopidogrel in 2-oxo-clopidogrel e successiva idrolisi. Il passaggio ossidativo è regolato principalmente dagli isoenzimi 2B6 e 3A4 del Citocromo P450 e in misura inferiore dagli isoenzimi 1A1, 1A2 e 2C19. Il metabolita tiolico attivo che è stato isolato in vitro, si lega rapidamente ed irreversibilmente ai recettori piastrinici, con conseguente inibizione dell'aggregazione piastrinica. Questo metabolita non è stato rilevato nel plasma.
La cinetica del principale metabolita circolante è lineare (le concentrazioni plasmatiche aumentano in proporzione alla dose) nell'intervallo di dosi 50-150 mg di clopidogrel.
In vitro , clopidogrel ed il suo principale metabolita si legano in modo reversibile alle proteine plasmatiche umane (98% e 94%, rispettivamente). Il legame non è saturabile in vitro entro un ampio intervallo di concentrazioni.
Nell'uomo dopo una dose orale di clopidogrel marcato con 14 C, circa il 50% viene escreto nelle urine e circa il 46% nelle feci entro 120 ore dalla somministrazione. L'emivita di eliminazione del principale metabolita circolante è di otto ore sia dopo somministrazione di dose singola che ripetuta.
Dopo dosi giornaliere ripetute di 75 mg/die di clopidogrel i livelli plasmatici del principale metabolita circolante sono più bassi in soggetti con grave disfunzione renale (clearance della creatinina da 5 a 15 ml/min) rispetto a soggetti con moderata disfunzione (clearance della creatinina da 30 a 60 ml/min) e ai livelli plasmatici osservati in altri studi condotti in volontari sani. Sebbene l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP fosse più bassa (25%) di quella osservata in soggetti sani, il prolungamento del tempo di sanguinamento era simile a quello osservato in soggetti sani che avevano ricevuto 75 mg/die di clopidogrel. In aggiunta la tollerabilità clinica è stata buona in tutti i pazienti.
La farmacocinetica e la farmacodinamica di clopidogrel sono state valutate in uno studio di dose singola e ripetuta sia in soggetti sani che in pazienti con cirrosi (classe Child-Pugh A o B). La dose giornaliera di 75 mg per 10 giorni di clopidogrel è risultata sicura e ben tollerata. Il Cmax di clopidogrel nei pazienti cirrotici, tanto dopo dose singola che allo steady state, è stato di molte volte più elevato rispetto a quello nei soggetti normali. Tuttavia, sia i livelli plasmatici del principale metabolita circolante sia l'effetto di clopidogrel sulla aggregazione piastrinica indotta da ADP e sul tempo di sanguinamento sono risultati paragonabili in questi gruppi.
Nel corso di studi preclinici condotti nel ratto e nel babbuino, la modificazione dei parametri epatici è stato l'effetto più frequentemente osservato. Ciò si è verificato per dosi superiori di almeno 25 volte alla dose clinica corrispondente, di 75 mg/die, somministrata nell'uomo, ed era conseguenza di un effetto sugli enzimi metabolici epatici. Nessun effetto di clopidogrel sugli enzimi metabolici epatici è stato osservato nell'uomo alle dosi terapeutiche.
A dosi molto elevate, è stata riportata nel ratto e nel babbuino una scarsa tollerabilità gastrica (gastriti, erosioni gastriche e/o vomito).
Non è stato osservato alcun effetto carcinogenico in seguito a somministrazione di clopidogrel nel topo per 78 settimane e nel ratto per 104 settimane fino alla dose di 77 mg/kg/die (il che rappresenta almeno 25 volte l'esposizione che si verifica alla dose clinica di 75 mg/die nell'uomo).
Clopidogrel saggiato in una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo, non ha mostrato alcuna attività genotossica.
Clopidogrel non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità in ratti maschi e femmine e non ha mostrato alcun effetto teratogeno né nel ratto né nel coniglio. Quando somministrato in ratti che allattavano clopidogrel ha causato un leggero ritardo nello sviluppo della prole. Studi farmacocinetici specifici condotti con clopidogrel marcato hanno permesso di osservare che il composto principale e i suoi metaboliti sono escreti nel latte. Conseguentemente non può essere escluso un effetto diretto (lieve tossicità) o indiretto (scarsa palatabilità).
Nucleo : mannitolo, macrogol 6000, cellulosa microcristallina, olio di ricino idrogenato, idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione.
Rivestimento : ipromellosa, lattosio, triacetina, titanio diossido (E171), ferro ossido rosso (E172), cera carnauba.
Non applicabile.
Due anni.
Nessuna necessaria.
Astucci di cartone contenenti 28, 50 e 84 compresse in PVC/PVDC blister o in alluminio/alluminio blister.
28 compresse
Non applicabile.
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Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.
15 Luglio 1998
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15 Gennaio 2001
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