- [Vedi Indice]Prostide è indicato nel trattamento e nel controllo dell'iperplasia prostatica benigna, anche detta ipertrofia prostatica, in quanto induce la regressione dell'ingrossamento prostatico, migliora il flusso urinario ed i sintomi associati alla iperplasia prostatica benigna.
Il dosaggio raccomandato è una compressa da 5 mg al giorno, con o lontano dai pasti.
Sebbene sia possibile osservare un precoce miglioramento, un'azione terapeutica di almeno sei mesi può essere necessaria per stabilire se è stata ottenuta una risposta favorevole.
Dosaggio nell'insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale di vario grado (clearance della creatinina fino a 9 ml/min) non sono necessari aggiustamenti del dosaggio, dal momento che studi di farmacocinetica non hanno indicato alcuna modificazione nella distribuzione della finasteride.
Dosaggio negli anziani
Sebbene gli studi di farmacocinetica abbiano indicato che l'eliminazione della finasteride diminuisce di poco nei pazienti di oltre 70 anni di età, non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio.
Prostide non è indicato per l'uso in donne e bambini.
Prostide è controindicato in caso di:
ipersensibilità a qualsiasi componente di questo prodotto;gravidanza: donne che sono o potenzialmente possono essere in gravidanza (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso" - "Esposizione alla finasteride - Rischio per il feto di sesso maschile" e "Uso in caso di gravidanza e allattamento").
Dato che una risposta favorevole a Prostide può non manifestarsi subito, i pazienti con un considerevole volume urinario residuo e/o con un flusso urinario severamente ridotto dovrebbero essere attentamente monitorizzati per l'uropatia ostruttiva.
Cancro della prostata
Si raccomanda, prima di iniziare il trattamento con Prostide e in seguito periodicamente, di eseguire nei pazienti l'esplorazione rettale come pure altre valutazioni per il cancro della prostata.
Il PSA sierico è un esame sempre più in uso per rilevare la presenza di un cancro della prostata.
Generalmente un livello basale di PSA >10 ng/ml (Hybritech) indica l'opportunità di un'ulteriore valutazione e di prendere in considerazione una biopsia; per livelli di PSA tra 4 e 10 ng/ml, è consigliabile un'ulteriore valutazione.
Il Medico deve sapere che un valore basale di PSA < 4 ng/ml non esclude la presenza di un cancro della prostata.
La finasteride determina una diminuzione della concentrazione sierica di PSA anche in presenza di un cancro della prostata (vedere "Interazioni tra farmaco ed esami di laboratorio"). Nella valutazione del PSA sierico, si deve tener conto della riduzione di questo parametro in pazienti con IPB trattati con Prostide e non esclude la presenza concomitante di un cancro della prostata.
Qualsiasi aumento persistente dei livelli sierici di PSA in un paziente trattato con finasteride dovrebbe essere attentamente valutato, prendendo anche in considerazione l'assenza di compliance alla terapia con Prostide.
Non sono stati tuttora dimostrati benefici clinici nei pazienti con cancro della prostata trattati con finasteride. In studi clinici controllati su pazienti con IPB, non sembra che la finasteride alteri l'incidenza di rilevazioni del cancro della prostata.
Esposizione alla finasteride - Rischio per il feto di sesso maschile
Donne che sono o potenzialmente possono essere in gravidanza non debbono venire a contatto con compresse di Prostide sgretolate o spezzate, a causa del possibile assorbimento della finasteride e del conseguente rischio potenziale per il feto di sesso maschile (vedere "Gravidanza e allattamento" - "Uso in gravidanza").
Uso pediatrico
Prostide non è indicato per uso pediatrico.
La sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state stabilite.
Non sono state identificate interazioni farmacologiche di importanza clinica.
Non sembra che Prostide interferisca in modo significativo con il sistema enzimatico metabolizzante farmaci legato al citocromo P450.
Le sostanze studiate nell'uomo comprendono propranololo, digossina, gliburide, warfarin, teofillina e antipirina.
Interazioni tra farmaco ed esami di laboratorio
La concentrazione sierica del PSA è correlata con l'età del paziente ed il volume della prostata, il volume della prostata è correlato con l'età del paziente. Quando si valutano i valori di laboratorio del PSA, si deve tener conto che i livelli di PSA generalmente diminuiscono nei pazienti trattati con Prostide (vedere "Cancro della prostata"). Nella maggior parte dei pazienti si osserva una rapida diminuzione del PSA nei primi mesi di terapia; dopo questo periodo i livelli di PSA si stabilizzano a un nuovo valore basale. I valori basali di post-trattamento sono approssimativamente la metà di quelli di pre-trattamento. Questa diminuzione può essere prevista per tutto l'intero range di valori di PSA, benché possa variare nel singolo paziente.
Perciò, nel caso tipico di pazienti trattati con Prostide per sei mesi o più, i valori di PSA devono essere raddoppiati qualora si confrontino con il range normale degli uomini non trattati. Esiste una considerevole sovrapposizione dei livelli di PSA tra gli uomini con e senza cancro della prostata. Perciò, senza considerare il trattamento con la finasteride, negli uomini con IPB, i valori di PSA che rientrano nel range di normalità di riferimento, non escludono la presenza di un cancro della prostata.
Basandosi sul confronto dei livelli di PSA tra uomini ai quali è stato diagnosticato un cancro della prostata mentre assumevano la finasteride (n =10) e uomini ai quali non è stato diagnosticato un cancro della prostata mentre assumevano la finasteride, il potere del PSA nella diagnosi differenziale tra IPB e cancro non è stato influenzato negativamente dal trattamento con la finasteride.
Altra terapia concomitante
Sebbene non siano stati effettuati studi specifici sulle interazioni farmacologiche, nel corso di studi clinici la finasteride è stata usata in concomitanza ad ACE-inibitori, a-bloccanti, b-bloccanti, calcio-antagonisti, nitrati usati in affezioni cardiache, diuretici, H2 antagonisti, inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, farmaci antiinfiammatori non sterodei (FANS), chinoloni e benzodiazepine senza evidenziare interazioni indesiderate clinicamente significative.
Uso in Gravidanza
Prostide è controindicato nelle donne che sono o potenzialmente possono essere in gravidanza (vedere "Controindicazioni").
Poiché gli inibitori della 5-a-reduttasi, come la finasteride, inibiscono la conversione del testosterone in diidrotestosterone, Prostide se somministrato ad una gestante, nel caso di un feto di sesso maschile può causare malformazioni dei genitali esterni.
Uso durante l'allattamento
L'uso di Prostide non è indicato nelle donne.
Non è noto se la finasteride venga escreta nel latte umano.
Non interferisce sulla capacità di guidare e sull'uso di macchine.
Prostide è ben tollerato.
In studi clinici controllati della durata di 12 mesi su 543 pazienti trattati con finasteride a dosaggi di 5 mg/die, 7 pazienti hanno sospeso il trattamento a causa di effetti collaterali attribuibili al farmaco. Gli effetti collaterali più frequentemente riportati sono stati quelli correlati alla funzione sessuale; dei sopraccitati 7 pazienti, comunque, solo 1 ha sospeso la terapia con finasteride a causa di tali effetti.
In questi studi i seguenti effetti collaterali sono stati considerati dai ricercatori come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati al farmaco e si sono verificati con una frequenza superiore all'1% e maggiore rispetto a quella osservata col placebo: impotenza (3,7% con finasteride, 1,1% con placebo), diminuzione della libido (3,3%, 1,6%), diminuzione del volume di eiaculazione (2,8%, 0,9%).
In pazienti trattati con 5 mg/die di finasteride per periodi di 24 mesi (circa 1100 pazienti), 36 mesi (circa 400) e 48 mesi (circa 50), il profilo degli eventi indesiderati è risultato simile a quello osservato negli studi a 12 mesi. Non c'è evidenza di un aumento di eventi indesiderati con l'aumento della durata del trattamento con finasteride. L'incidenza di nuovi eventi indesiderati a carico della sfera sessuale correlati al farmaco, diminuisce con la durata del trattamento e in oltre il 60% dei pazienti che riferiscono eventi indesiderati a carico della sfera sessuale, questi si risolvono senza la sospensione del trattamento.
Quelli che seguono sono altri effetti indesiderati, riportati con l'uso commerciale del farmaco:
ingrossamento e dolorabilità al tatto della mammella;reazioni di ipersensibilità, che includono gonfiore delle labbra e rash cutaneo.
Parametri di laboratorio
Nella determinazione dei valori di laboratorio del PSA, si deve tenere in considerazione che questi sono diminuiti nei pazienti trattati con Prostide (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Per quanto riguarda i parametri standard di laboratorio non sono state riscontrate altre differenze tra i pazienti trattati con placebo e quelli trattati con la finasteride.
Pazienti hanno ricevuto dosi singole di finasteride sino a 400 mg e dosi multiple di finasteride fino a 80 mg/die per tre mesi senza effetti avversi.
Non è raccomandato nessun trattamento specifico in caso di sovradosaggio con Prostide.
La finasteride è un composto 4-azasteroide sintetico e rappresenta il primo di una nuova classe di inibitori specifici della 5-a-reduttasi, un enzima intracellulare che metabolizza il testosterone in un androgeno più potente, il diidrotestosterone (DHT). La finasteride non ha affinità con i recettori per gli androgeni.
La finasteride è descritta chimicamente: N-(1,1-dimetiletil)-3-osso-4-aza- 5 alfa-androst-1-ene-17 betacarbossamide.
È una sostanza cristallina di colore bianco, liberamente solubile nel cloroformio e negli alcoli inferiori, ma praticamente insolubile in acqua.
Prostide è indicato per il trattamento ed il controllo della iperplasia prostatica benigna (IPB), anche detta ipertrofia prostatica.
L'iperplasia prostatica benigna è di frequente riscontro negli uomini con l'avanzare dell'età.
Lo sviluppo della ghiandola prostatica e successivamente della IPB, dipende dalla conversione del testosterone in DHT all'interno della prostata. Come altri processi mediati dagli androgeni, l'IPB è un'alterazione a lenta evoluzione; per cui la regressione delle manifestazioni cliniche può richiedere diversi mesi di trattamento.
La finasteride è un inibitore competitivo della 5-a-reduttasi umana, con la quale lentamente forma un complesso enzimatico stabile. Il turnover di questo complesso è estremamente lento (t1/2 ÷30 giorni). In vitro ed in vivo, finasteride ha mostrato di essere un inibitore specifico della 5-a-reduttasi e di non possedere nessuna affinità con i recettori per gli androgeni. Una dose singola di 5 mg di finasteride ha provocato una rapida riduzione della concentrazione sierica di DHT, con l'effetto massimo osservato dopo 8 ore.
Mentre i livelli plasmatici della finasteride variano nel corso delle 24 ore, i livelli sierici di DHT durante questo periodo permangono costanti, il che sta a significare che le concentrazioni plasmatiche del farmaco non si correlano direttamente con quelle del DHT.
In pazienti con IPB, la somministrazione di finasteride, per 12 mesi alla dose di 5 mg/die, ha mostrato di ridurre le concentrazioni circolanti di DHT di circa il 70%, ed è stata associata ad una riduzione mediana del volume prostatico di circa il 20%.
Inoltre, l'antigene prostatico specifico (PSA) si è ridotto di circa il 50% rispetto ai valori di base, il che suggerisce una riduzione della crescita delle cellule epiteliali prostatiche. In studi sino a 24 mesi si è avuto il mantenimento della soppressione dei livelli di DHT e della regressione della prostata iperplasica associati alla diminuzione dei livelli di PSA.
In questi studi i livelli circolanti di testosterone erano aumentati di circa il 10% rimanendo ancora entro valori fisiologici.
Quando la finasteride è stata somministrata per 7-10 giorni a pazienti in attesa di essere sottoposti a prostatectomia, il farmaco ha provocato una diminuzione di circa l'80% del DHT intraprostatico.
Le concentrazioni intraprostatiche di testosterone erano aumentate fino a 10 volte oltre i livelli di pre-trattamento. In volontari sani trattati con finasteride per 14 giorni, con la sospensione della terapia i valori del DHT sono ritornati ai livelli di pre-trattamento in circa 2 settimane.
In pazienti trattati per tre mesi, il volume prostatico è ritornato vicino ai valori basali dopo circa tre mesi dalla sospensione della terapia.
La finasteride non ha presentato alcun effetto, rispetto a placebo, sui livelli circolanti di cortisolo, estradiolo, prolattina, ormone tireotropo o tiroxina, né sull'assetto lipidico come ad esempio sul colesterolo totale, sulle lipoproteine a bassa densità, sulle lipoproteine ad alta densità e sui trigliceridi.
In pazienti trattati per 12 mesi è stato osservato un aumento di circa il 15% dell'ormone luteinizzante (LH) e di circa il 9% dell'ormone follicolo-stimolante (FSH); comunque questi livelli sono rimasti ben entro i valori fisiologici.
I livelli di LH ed FSH in seguito a stimolazione con l'ormone stimolante il rilascio di gonadotropina (GnRH) non sono risultati alterati, il che sta ad indicare che il controllo dell'asse ipofisi-gonadi non è stato influenzato.
In seguito al trattamento con finasteride per 12 settimane di volontari sani di sesso maschile per valutare i paramenti del liquido seminale, non si sono rilevati effetti sul numero totale degli spermatozoi per eiaculato e sulla loro motilità o morfologia. È stata osservata una diminuzione mediana del volume dell'eiaculato di 0,5 ml, reversibile con sospensione del farmaco.
La finasteride ha mostrato di inibire il metabolismo degli steroidi C19 e C21 mostrando quindi di possedere un effetto inibitorio sia sulla attività epatica che periferica della 5-a-reduttasi.
Anche i metaboliti sierici del DHT, l'androstenediolo glucuronide e l'androsterone glucuronide, sono stati significativamente ridotti.
Questo quadro metabolico è simile a quello osservato in soggetti con una deficienza genetica di 5-a-reduttasi i quali presentano livelli di DHT marcatamente ridotti e prostate piccole e che non sviluppano IPB.
Questi soggetti presentano difetti urogenitali alla nascita ed anormalità biochimiche e non hanno altri disturbi clinicamente importanti derivanti dalla deficienza di 5-a-reduttasi.
Pazienti con IPB sono stati trattati con finasteride 5 mg/die per 12 mesi negli studi Nordamericano ed Internazionale, multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo, e per 24 mesi nelle loro estensioni in aperto, per un totale di 36 mesi. Dei 543 pazienti originariamente randomizzati a ricevere 5 mg/die di finasteride, 297 hanno completato i 36 mesi di trattamento e sono stati inclusi nell'analisi statistica. I principali parametri di efficacia considerati sono stati: la regressione dell'ingrossamento della ghiandola prostatica, il miglioramento della velocità massima del flusso urinario e il miglioramento di tutti i sintomi e di quelli ostruttivi sulla base della riduzione del punteggio sintomatologico.
I pazienti trattati con finasteride hanno precocemente presentato un miglioramento statisticamente significativo di tutti i tre parametri di efficacia, che è stato mantenuto per tutto il periodo di 36 mesi.
Entro la seconda settimana è stata osservata una riduzione del DHT sierico, che si è accompagnata da una regressione dell'ingrossamento prostatico osservata alla prima valutazione a tre mesi. Tali riduzioni sono risultate statisticamente significative rispetto sia al basale che al placebo e sono state mantenute per i 36 mesi. Le riduzioni mediane del volume prostatico, valutate mediante ecografia transrettale, sono variate dal 19,1% a tre mesi, al 24,0% a dodici mesi, al 27,1% a 36 mesi.
Entro la seconda settimana gli aumenti della velocità massima di flusso urinario nei pazienti trattati con la finasteride, sono risultati statisticamente significativi rispetto al basale. Questi aumenti sono stati mantenuti per 36 mesi.
L'aumento medio, rispetto al basale, della velocità massima del flusso urinario è variata da 0,8 cc/sec. al 3° mese, ad 1,6 cc/sec. al 12° mese, a 2,4 cc/sec. al 36° mese. Rispetto al placebo, la significatività statistica è stata raggiunta al 4° mese e mantenuta sino al 12°.
Entro la seconda settimana il miglioramento dei punteggi totali dei sintomi nei pazienti trattati con la finasteride ha raggiunto la significatività statistica rispetto al basale, che si è mantenuta nel corso degli studi di estensione.
Gli effetti urodinamici della finasteride nel trattamento dell'ostruzione al deflusso vescicale dovuto ad IPB sono stati valutati mediante tecniche invasive in uno studio della durata di 24 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo su 36 pazienti con sintomi di ostruzione urinaria da moderati a severi e una velocità massima di flusso minore di 15 cc/sec. Nei pazienti trattati con 5 mg di finasteride è stata dimostrata, rispetto al placebo, una diminuzione dell'ostruzione evidenziata da un significativo miglioramento della pressione detrusoriale e da un aumento della velocità media di flusso.
In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di un anno sono stati valutati mediante risonanza magnetica, gli effetti della finasteride sul volume delle zone periferiche e periuretrali della prostata in 20 uomini affetti da IPB. I pazienti trattati con finasteride, ma non quelli trattati con placebo, hanno mostrato una significativa diminuzione [11,5 ± 3,2 cc (SE)] delle dimensioni della ghiandola in toto, attribuibile in larga misura a una riduzione [6,2 ± 3 cc] delle dimensioni della zona periuretrale. Poiché la zona periuretrale è responsabile dell'ostruzione al deflusso, questa riduzione può spiegare la risposta clinica favorevole osservata in questi pazienti.
Questi dati suggeriscono la possibilità che finasteride determini una regressione del processo patologico.
Assorbimento
La biodisponibilità della finasteride è di circa l'80% e non viene influenzata dal cibo. Le concentrazioni plasmatiche massime di finasteride vengono raggiunte circa 2 ore dopo la somministrazione e l'assorbimento è completo dopo 6-8 ore.
Distribuzione
Dopo somministrazione giornaliera di 5 mg/die la concentrazione plasmatica allo stato di equilibrio era di 8-10 ng/ml ed è rimasta stabile nel tempo.
Il legame proteico è di circa il 93%. In pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina: 9-55 ml/min) il legame proteico non è risultato diverso.
La finasteride è stata ritrovata nel liquido cerebrospinale (LCS) di pazienti trattati con un ciclo terapeutico di 7-10 giorni di finasteride, ma non sembra che il farmaco si concentri preferenzialmente a livello del LCS. La finasteride è stata anche ritrovata nel liquido seminale di soggetti trattati con 5 mg/die di Prostide. La quantità di finasteride nel liquido seminale era meno di 1/50 della dose di finasteride (5 microgrammi) e non ha avuto effetti sui livelli di DHT circolanti nell'uomo adulto (vedere anche "Dati preclinici sulla sicurezza - Tossicità su Sviluppo e Riproduzione").
Biotrasformazione/Eliminazione
Nell'uomo, dopo una dose orale di finasteride marcata con 14 C, il 39% della dose è stata escreta nelle urine sotto forma di metaboliti (praticamente, nelle urine, non è stato escreto farmaco immodificato) ed il 57% della dose totale è stata escreta nelle feci. Finasteride mostra una emivita media di eliminazione plasmatica di 6 ore. La clearance plasmatica ed il volume di distribuzione della finasteride sono circa 165 ml/min e 76 l, rispettivamente.
La velocità di eliminazione della finasteride è di poco diminuita nell'anziano. Con l'avanzare dell'età l'emivita è prolungata da una emivita media di circa 6 ore in uomini di 18-60 anni di età ad 8 ore in uomini di oltre 70 anni di età. Questa osservazione non ha alcun significato clinico e quindi, non è giustificata una riduzione del dosaggio.
In pazienti con compromissione renale cronica la cui clearance della creatinina variava da 9 a 55 ml/min, la distribuzione di una dose singola di finasteride 14 C non è stata diversa da quella dei volontari sani. Una parte dei metaboliti che di norma viene escreta per via renale è stata escreta nelle feci. Pertanto, sembra che l'escrezione fecale aumenti proporzionalmente alla diminuzione dell'escrezione urinaria di metaboliti. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti non dializzati con compromissione renale.
Tossicologia animale
La DL50 orale della finasteride in topi maschi e femmine è di circa 500 mg/kg.
La DL50 orale della finasteride in ratti maschi e femmine è circa 400 e 1000 mg/kg, rispettivamente.
In un test di epatotossicità, 40 mg/kg/die di finasteride sono stati somministrati per os a cani per 28 giorni.
Il sangue venoso è stato analizzato per controllare le transaminasi (SGPT/SGOT). Nessuna delle due transaminasi è risultata aumentata, dimostrando che la finasteride non ha provocato danno epatico.
Con la finasteride, inoltre non sono state osservate importanti modificazioni né della funzione renale, gastrica e respiratoria nel cane né del sistema cardiovascolare nel cane e nel ratto.
In uno studio della durata di 24 mesi non è stata osservata alcuna evidenza di un effetto cancerogeno in ratti riceventi dosi di finasteride sino a 320 mg/kg/die (3200 volte la dose raccomandata nell'uomo).
Non è stata osservata alcuna evidenza di mutagenicità in un test in vitro di mutagenesi batterica, in un test di mutagenesi su cellule di mammiferi, o in un test di eluizione alcalina in vitro.
Tossicità su Sviluppo e Riproduzione
Gli effetti intrauterini dell'esposizione alla finasteride durante lo sviluppo embriofetale sono stati valutati nella scimmia rhesus (periodo di gestazione 20° - 100° giorno), una specie animale più assimilabile all'uomo, rispetto al ratto e al coniglio, per quanto riguarda lo sviluppo intrauterino. Nella femmina gravida di scimmia la somministrazione endovenosa di finasteride a dosi elevate, quali 800 ng/die (almeno 60-120 volte i livelli più elevati di finasteride stimati a cui è esposto lo sperma), non ha prodotto anomalie nel feto maschio. A conferma dell'attinenza del modello rhesus all'uomo in termini di sviluppo fetale, la somministrazione orale di dosi molto alte di finasteride (2 mg/kg/die; 20 volte la dose raccomandata nell'uomo e circa 1-2 milioni di volte i livelli più elevati di finasteride a cui, in base alla stima fatta, è esposto il seme) in femmine gravide di scimmia ha determinato anomalie dei genitali esterni del feto maschio. Non sono state osservate altre anomalie nel feto maschio e, a qualsiasi dosaggio, nessuna anomalia correlata alla finasteride nel feto femmina.
Lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, carbossimetilamido sodico, ferro ossido giallo, diottilsolfosuccinato di sodio, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ipromellosa, idrossipropilcellulosa, titanio diossido, talco, indigotina su alluminio idrato.
Non sono note incompatibilità con altri farmaci.
A confezionamento integro: 24 mesi.
Non ci sono speciali precauzioni per la conservazione.
Le compresse sono contenute in blister opaco di PVC/PE/PVDC e alluminio.
Il blister è contenuto con il foglio illustrativo in astuccio di cartone litografato - 15 compresse da 5 mg
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SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Viale Shakespeare, 47 - 00144 Roma (RM)
15 compresse da 5 mg AIC n. 028356018
Messo in commercio Luglio 1992.
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.
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