Puregon 50 UI/0,5 mlsoluzione iniettabile contiene la
sostanza attiva l’ormone follicolo-stimolante ricombinante
(FSH) (beta follitropina).
Un flaconcino di Puregonsoluzione iniettabile contiene
50 UI di attività FSH in 0,5 ml di soluzione acquosa.
Ciò corrisponde ad un dosaggio di 100 UI/ml. Un flaconcino
contiene 5 microgrammi di proteina (bioattività specifica
in vivo corrispondente a circa 10.000 UI FSH / mg di
proteina).
- [Vedi Indice]
Nella donna
Puregon è indicato nel trattamento della
infertilità femminile nelle seguenti condizioni
cliniche:
Anovulazione (inclusa la malattia policistica
dell’ovaio, PCOD) in donne che non hanno risposto al
trattamento con clomifene citrato.
Iperstimolazione controllata delle ovaie, per indurre lo
sviluppo di follicoli multipli, nei protocolli di riproduzione
assistita [per es. fertilizzazione in vitro/trasferimento
dell’embrione (IVF/ET), trasferimento intratubarico del
gamete (GIFT) e iniezione intracitoplasmatica di sperma
(ICSI)].
Nell’uomo
Insufficiente spermatogenesi da ipogonadismo
ipogonadotropo.
�
Il trattamento con Puregon deve essere iniziato sotto la
supervisione di un medico esperto nel trattamento dei problemi
della fertilità.
Posologia
Dosaggio nella donna
Esistono nello stesso soggetto e tra soggetti diversi notevoli
variazioni nella risposta delle ovaie alle gonadotropine esogene.
Questo rende impossibile definire uno schema di dosaggio unico.
Le dosi pertanto devono essere aggiustate individualmente secondo
la risposta ovarica. Questo richiede l’esame ecografico ed
il monitoraggio dei livelli di estradiolo.
In studi clinici comparativi con Puregon e FSH urinario
è stato dimostrato che Puregon è più
efficace dell’FSH urinario in termini di dose totale
(più bassa) e di durata del trattamento (più
breve), necessarie per ottenere condizioni pre-ovulatorie.
Pertanto, si raccomanda di somministrare un dosaggio di
Puregon più basso di quello generalmente impiegato per
l’FSH urinario, non solo per ottimizzare lo sviluppo
follicolare, ma anche per ridurre il rischio di iperstimolazione
ovarica indesiderata.
L’esperienza clinica con Puregon si basa su un periodo
sino a tre cicli terapeutici per entrambe le indicazioni.
L’insieme delle esperienze con la IVF indica che, di norma,
il grado di successo del trattamento rimane invariato durante i
primi quattro tentativi, per poi diminuire progressivamente.
Anovulazione
In generale, è consigliato uno schema sequenziale di
trattamento che inizia con la somministrazione giornaliera di 50
UI di Puregon per almeno 7 giorni. Se non vi è alcuna
risposta ovarica, la dose giornaliera è gradualmente
aumentata fino a che la crescita del follicolo e/o i livelli
plasmatici di estradiolo indicano una adeguata risposta
farmacodinamica. Un incremento giornaliero dei livelli di
estradiolo del 40-100% è considerato ottimale.
La dose giornaliera è somministrata
fino a quando non si raggiungono condizioni pre-ovulatorie,
cioè fin quando non vi è evidenza ecografica di un
follicolo dominante di almeno 18 mm di diametro e/o quando i
livelli plasmatici di estradiolo non sono saliti a 300-900 pg/ml
(1000-3000 pmol/litro). Di solito, per ottenere questa condizione
sono sufficienti 7-14 giorni di trattamento. La somministrazione
di Puregon è allora interrotta e l’ovulazione
può essere indotta con la somministrazione di
gonadotropina corionica umana (hCG).
Se il numero di follicoli maturati è
troppo elevato o se i livelli di estradiolo aumentano troppo
rapidamente, cioè più del doppio ogni giorno, per 2
o 3 giorni consecutivi, la dose giornaliera deve essere
ridotta.
Dal momento che follicoli con diametro
superiore a 14 mm possono esitare in gravidanza, più
follicoli pre-ovulatori di diametro superiore a 14 mm comportano
il rischio di gravidanze multiple. In questo caso la hCG non deve
essere somministrata ed il concepimento deve essere evitato, allo
scopo di prevenire gravidanze multiple.
Iperstimolazione ovarica controllata nei programmi di
riproduzione assistita.
Esistono numerosi protocolli di stimolazione.
Viene raccomandata una dose iniziale di 100-225 UI, per almeno i
primi 4 giorni. Successivamente la dose può essere
adattata individualmente, in base alla risposta ovarica. In studi
clinici, si è visto che sono sufficienti dosi di
mantenimento varianti da 75 a 375 UI per 6-12 giorni, anche se
può essere necessario un trattamento più lungo.
Puregon può essere somministrato da solo oppure, per
prevenire una luteinizzazione precoce, in associazione con un
agonista o con un antagonista del GnRH. Quando si usa un agonista
del GnRH, potrebbe essere necessaria una dose totale maggiore di
Puregon per ottenere una adeguata risposta follicolare.
La risposta ovarica è controllata mediante ecografia e
determinazione dei livelli plasmatici di estradiolo. Quando la
valutazione ecografica indica la presenza di almeno 3 follicoli
di 16-20 mm di diametro e vi è prova di una buona risposta
dell’estradiolo (livelli plasmatici di circa 300-400 pg/ml
(1000-1300 pmol/l) per ciascun follicolo con un diametro
superiore a 18 mm), la fase finale di maturazione dei follicoli
è indotta somministrando hCG. Il prelievo degli ovociti
è eseguito 34-35 ore più tardi.
Dosaggio nell’uomo
Puregon deve essere somministrato alla dose di 450
UI/settimana, preferibilmente suddivise in 3 dosi da 150 UI, in
concomitanza con la somministrazione di hCG. Il trattamento
dovrebbe essere continuato per almeno 3–4 mesi prima che si
possa osservare un miglioramento nella spermatogenesi. Se il
paziente non risponde entro questo periodo di tempo, la terapia
combinata può essere continuata; l’attuale
esperienza clinica indica che per ottenere la spermatogenesi
può essere necessario un trattamento fino a 18 mesi o
oltre.
Metodo di somministrazione
Per evitare che l’iniezione risulti dolorosa e per
ridurre il rischio di fuoriuscita del liquido dal sito di
iniezione, Puregon deve essere somministrato lentamente per via
intramuscolare o sottocutanea.
L’iniezione per via sottocutanea deve essere eseguita in
siti alterni, per prevenire la lipoatrofia. Ogni residuo della
soluzione deve essere eliminato.
L’iniezione sottocutanea di Puregon può essere
praticata dal paziente stesso o da altra persona, dopo adeguata
istruzione da parte del medico. L’autosomministrazione di
Puregon può essere effettuata solo da pazienti ben
motivati, adeguatamente addestrati e con possibilità di
ottenere consulenza da un esperto.
�
Tumori dell’ovaio, della mammella, dell’utero, del
testicolo, dell’ipofisi o dell’ipotalamo.
Gravidanza o allattamento.
Sanguinamento vaginale del quale non sia stata posta
diagnosi.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi
degli eccipienti.
Insufficienza ovarica primaria.
Cisti ovariche od ingrossamento ovarico non dovuti a malattia
policistica ovarica (PCOD).
Malformazioni degli organi sessuali incompatibili con la
gravidanza.
Miomi dell’utero incompatibili con la gravidanza.
Insufficienza testicolare primaria
�
Deve essere esclusa la presenza di endocrinopatie
extragonadiche non sotto controllo (ad es. disfunzioni della
tiroide, del surrene o della ipofisi).
In gravidanze ottenute dopo induzione della ovulazione con
preparati gonadotropinici vi è un aumentato rischio di
gravidanze multiple.
La prima iniezione di Puregon deve essere praticata sotto
diretto controllo medico.
Dal momento che le donne non fertili sottoposte a fecondazione
assistita, in particolare ad IVF, presentano spesso anomalie
delle tube, l’incidenza di gravidanze extrauterine
può risultare maggiore. È pertanto importante
confermare precocemente, mediante ecografia, che si tratta di
gravidanza intrauterina.
La percentuale di interruzioni di gravidanza nelle donne
sottoposte a tecniche di riproduzione assistita è
più elevata rispetto a quella nella popolazione
normale.
Iperstimolazione ovarica non desiderata: la valutazione
ecografica dello sviluppo follicolare e la determinazione dei
livelli di estradiolo devono essere eseguite prima del
trattamento e ad intervalli regolari, durante la terapia.
Indipendentemente dallo sviluppo di un elevato numero di
follicoli, i livelli di estradiolo possono aumentare in modo
estremamente rapido, per esempio più del doppio ogni
giorno per 2 o 3 giorni consecutivi ed eventualmente raggiungere
valori eccessivamente elevati. La diagnosi di iperstimolazione
ovarica può essere confermata mediante ecografia. Se si
verifica una iperstimolazione ovarica indesiderata (cioè
non come facente parte di un programma di riproduzione
assistita), la somministrazione di Puregon deve essere
interrotta. In questo caso il concepimento deve essere evitato e
l’hCG non deve essere somministrata poiché essa
può indurre, in aggiunta all’ovulazione multipla, la
sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS). I sintomi e segni
clinici di una lieve sindrome da iperstimolazione ovarica sono
dolore addominale, nausea, diarrea ed un lieve o modico aumento
di volume delle ovaie, con presenza di formazioni cistiche. In
rari casi, una sindrome da iperstimolazione ovarica grave
può mettere in pericolo la vita della paziente. In questi
casi è caratteristica la presenza di grosse cisti ovariche
(tendenti alla rottura), ascite, spesso idrotorace ed aumento del
peso corporeo. In rari casi tromboembolia venosa o arteriosa
può verificarsi in associazione con OHSS.
Le donne che presentano fattori di rischio generalmente
riconosciuti per trombosi, quali anamnesi personale o familiare,
grave obesità (Indice di Massa Corporea > 30
Kg/m2) oppure trombofilia nota, possono avere un
aumentato rischio di eventi tromboembolici venosi o arteriosi
durante o successivi al trattamento con gonadotropine. In queste
donne i benefici di un trattamento per l’IVF devono essere
soppesati nei confronti dei rischi. Si deve comunque ricordare
che la stessa gravidanza può determinare un aumentato
rischio di trombosi.
Negli uomini, elevati livelli di FSH endogeno sono indicativi
di insufficienza testicolare primaria. Tali pazienti non
rispondono alla terapia con Puregon/hCG.
Negli uomini si raccomanda di eseguire un’analisi del
liquido seminale 4-6 mesi dopo l’inizio del trattamento per
valutare la risposta.
�
L’uso concomitante di Puregon e clomifene citrato
può far aumentare la risposta follicolare.
Dopo la soppressione ipofisaria provocata con un agonista del
GnRH, per ottenere una adeguata risposta follicolare può
essere necessaria una dose più alta di Puregon.
�
Puregon è controindicato (vedere 4.3) in gravidanza e
durante l’allattamento.
�
Puregon non influisce o influisce in modo trascurabile sulla
capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
�
L’impiego clinico di Puregon per via intramuscolare o
sottocutanea può provocare reazioni al sito di iniezione
quali bruciore, dolore, arrossamento, tumefazione e prurito, la
maggior parte delle quali di lieve entità e di natura
transitoria. Raramente sono state osservate reazioni
generalizzate.
Trattamento nella donna
Nel 5% dei soggetti trattati con Puregon è stata
osservata iperstimolazione ovarica non desiderata. I sintomi
caratteristici di questa condizione sono stati descritti al
paragrafo 4.4 Speciali avvertenze e
precauzioni per l’uso.
È stato osservato un lieve incremento del rischio di
gravidanze extra-uterine e plurigemellari.
In casi rari, tromboembolia è stata associata �
con la terapia Puregon/hCG. Ciò è stato anche
riportato durante il trattamento con altre gonadotropine.
Trattamento nell’uomo
Durante la terapia con Puregon/hCG possono occasionalmente
comparire ginecomastia e acne; essi sono effetti noti del
trattamento con hCG.
�
Non sono disponibili dati sulla tossicità acuta di
Puregon nella specie umana; tuttavia, in studi condotti negli
animali è stato dimostrato che la tossicità acuta
di Puregon e dei preparati a base di gonadotropine urinarie
è molto bassa. Un dosaggio eccessivamente elevato di FSH
può portare alla iperstimolazione delle ovaie (vedere
paragrafo 4.4, Iperstimolazione ovarica non
desiderata).
�
Categoria farmacoterapeutica: gonadotropine, codice ATC: G03G
A06
Puregon contiene FSH ricombinante. Esso è prodotto da
una linea di cellule ovariche di hamster cinese modificate con
subunità geniche di FSH umano, con tecnica del DNA
ricombinante. La sequenza amino-acidica primaria è
identica a quella dell’FSH naturale umano. È noto
che vi sono piccole differenze nella catena glucidica.
L’FSH è indispensabile per la normale crescita e
maturazione dei follicoli e per la steroidogenesi gonadica. Nella
donna, la quantità di FSH è critica per
l’inizio e la durata dello sviluppo follicolare e
conseguentemente per il numero e la coordinazione temporale dei
follicoli che raggiungeranno la maturità. Puregon
può dunque essere usato per stimolare lo sviluppo
follicolare e per favorire la produzione steroidea, in casi
selezionati di alterata funzione gonadica.
Inoltre Puregon può essere usato per provocare lo
sviluppo di più follicoli in programmi di riproduzione
assistita, per esempio fertilizzazione in vitro/trasferimento
dell’embrione (IVF/ET), trasferimento intratubarico del
gamete (GIFT) e iniezione intracitoplasmatica di sperma
(ICSI).
Il trattamento con Puregon è generalmente seguito da
somministrazione di hCG per indurre la fase conclusiva della
maturazione follicolare, la ripresa della meiosi e la rottura del
follicolo.
Negli uomini con deficit di FSH, Puregon deve essere usato in
concomitanza con hCG per almeno 4 mesi per promuovere la
spermatogenesi.
�
Dopo somministrazione intramuscolare o sottocutanea di
Puregon, le concentrazioni massime di FSH sono raggiunte entro
circa 12 ore. Dopo somministrazione intramuscolare di Puregon, le
concentrazioni massime di FSH sono più elevate, e vengono
raggiunte prima, negli uomini rispetto alle donne. A causa del
prolungato rilascio dal sito di iniezione e della emivita di
eliminazione di circa 40 ore (12-70 ore), i livelli di FSH
rimangono elevati per 24-48 ore. Dato il valore relativamente
elevato della emivita di eliminazione, dopo somministrazioni
ripetute dello stesso dosaggio le concentrazioni plasmatiche di
FSH sono approssimativamente 1,5-2,5 volte più alte
rispetto a quelle che si hanno dopo somministrazione unica.
Questo aumento contribuisce al raggiungimento di livelli
terapeutici di FSH.
Non ci sono significative differenze farmacocinetiche tra
somministrazione intramuscolare e somministrazione sottocutanea
di Puregon, entrambe presentano una biodisponibilità
assoluta di circa il 77%. Essendo l’FSH ricombinante molto
simile dal punto di vista biochimico all’FSH umano, esso
è distribuito, metabolizzato ed escreto allo stesso
modo.
�
La somministrazione unica di Puregon al ratto non ha indotto
effetti tossici significativi. Negli studi sulla somministrazione
ripetuta nel ratto (2 settimane) e nel cane (13 settimane) di
dosi fino a 100 volte la dose massima nella specie umana, Puregon
non ha provocato effetti tossici significativi.
Puregon non ha mostrato potere mutageno sia nel test di Ames
sia nel test di aberrazione cromosomica con linfociti umani in
vitro.
�
Puregonsoluzione iniettabile contiene saccarosio,
citrato di sodio, L-metionina e polisorbato 20 in acqua per
preparazioni iniettabili. Per aggiustare il pH può essere
aggiunto idrossido di sodio e/o acido cloridrico.
�
In assenza di studi di incompatibilità, il medicinale
non deve essere miscelato con altri prodotti.
�
3 anni.
�
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in
frigorifero).
Non congelare.
Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno.
Per comodità del paziente, Puregon può essere
conservato dal paziente stesso a temperature non superiori ai 25
°C per un solo periodo non superiore ai 3 mesi.
�
Le confezioni di Puregon soluzione iniettabile contegono 1, 5
o 10 flaconcini di beta follitropina in 0,5 ml di soluzione
acquosa. Puregon soluzione iniettabile è contenuta in
flaconcini per iniezione da 3 ml di vetro resistente idrolitico
incolore, Tipo I, e chiusi con tappi di gomma clorobutile.
�
Non usare la soluzione nel caso siano presenti in essa
particelle o qualora essa non risulti limpida.
Il contenuto di un flaconcino deve essere usato immediatamente
dopo aver forato con l’ago il tappo di gomma.
Dopo l’uso, gettare via ogni eventuale residuo di
soluzione.
�
N.V. Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Paesi
Bassi
�
EU/1/96/008/17����������� A.I.C. N. 029520172
EU/1/96/008/18����������� A.I.C. N. 029520184
EU/1/96/008/19����������� A.I.C. N. 029580196
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26 aprile 1999
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18 ottobre 2001
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