Le raccomandazioni circa le dosi da somministrare, sia per os che per via endovenosa, devono essere intesi quali indicazioni di riferimento.
Sandimmun Neoral deve essere sempre somministrato in due dosi giornaliere refratte.
È necessario controllare regolarmente i livelli ematici di ciclosporina, ad esempio con i metodi RIA basati su anticorpi monoclonali. I risultati ottenuti sono utili per determinare il dosaggio individuale necessario per raggiungere le concentrazioni desiderate.
Trapianti
- Trapianto d'organo
Il trattamento con Sandimmun Neoral dovrebbe iniziare 12 ore prima dell'intervento, con la somministrazione di 10-15 mg/kg suddivisi in due dosi refratte. Somministrare la medesima dose giornaliera anche dopo l'intervento per una o due settimane, poi ridurla gradualmente in base ai livelli ematici, fino a una dose di mantenimento di 2-6 mg/kg/die suddivise in 2 somministrazioni refratte.
Qualora si somministrasse Sandimmun concentrato per infusione endovenosa, la dose raccomandata è approssimativamente 1/3 della dose orale consigliata di Sandimmun Neoral; si consiglia di passare alla terapia orale non appena possibile.
Se il farmaco viene impiegato in associazione ad altri preparati immunosoppressori (es. corticosteroidi, oppure quando sia necessaria una terapia immunosoppressiva triplice o quadruplice) possono essere impiegate dosi giornaliere più basse (es. 1 mg/kg/die e.v. seguito da una dose di 6 mg/kg/die per os, come dose iniziale).
- Trapianto di midollo osseo
La dose iniziale deve essere somministrata il giorno precedente il trapianto. Nella maggior parte dei casi si preferisce usare il concentrato per infusione endovenosa alla dose di 3-5 mg/kg/die come dose iniziale e nel periodo immediatamente susseguente il trapianto, per una durata non superiore alle due settimane, per poi passare alla terapia di mantenimento per via orale con Sandimmun Neoral alla dose di 12,5 mg/kg/die in due somministrazioni refratte.
Qualora la terapia iniziale sia effettuata con Sandimmun Neoral, la dose giornaliera consigliata è 12,5-15 mg/kg suddivisa in due somministrazioni refratte, a partire dal giorno precedente il trapianto.
In caso di complicanze gastrointestinali, che potrebbero ridurre l'assorbimento del farmaco, può essere necessaria una dose di Sandimmun Neoral più elevata od il ricorso alla somministrazione per via e.v..
La terapia di mantenimento deve essere protratta per almeno 3-6 mesi (preferibilmente 6 mesi) prima di ridurre la dose gradatamente fino alla sospensione totale entro un anno dopo il trapianto.
In alcuni pazienti alla sospensione del farmaco può instaurarsi una GVHD. In questo caso si ottiene generalmente una risposta positiva con la ripresa della terapia. Basse dosi di Sandimmun Neoral possono essere impiegate per controllare una lieve GVHD di tipo cronico.
Malattie autoimmuni
- Uveite endogena
Per indurre la remissione si raccomanda di iniziare con una dose orale giornaliera di 5 mg/kg, in due somministrazioni refratte, fino alla remissione dell'infiammazione attiva dell'uvea e al miglioramento dell'acuità visiva.
In casi particolarmente refrattari la dose può eventualmente essere aumentata a 7 mg/kg/die per un limitato periodo di tempo.
Per ottenere la remissione iniziale o per controllare ripetuti attacchi infiammatori oculari, possono essere somministrati in concomitanza corticosteroidi per via sistemica (0,2-0,6 mg/kg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi) qualora il solo Sandimmun Neoral non sia sufficiente a controllare gli attacchi.
Terapia di mantenimento: diminuire gradatamente la posologia alla minima dose efficace che, durante la fase di remissione, non deve superare i 5 mg/kg/die.
Avvertenze: utilizzare esclusivamente Sandimmun Neoral.
Poiché Sandimmun Neoral può alterare la funzione renale, devono essere trattati soltanto pazienti con funzione renale normale. È necessario valutare frequentemente la funzione renale e ridurre la dose del 25-50% se, in più di una misurazione, la creatininemia è aumentata di oltre il 30% rispetto il valore basale, anche se il valore osservato è ancora nell'intervallo di normalità.
- Psoriasi
Per indurre la remissione si raccomanda di iniziare con una dose orale minima di 2,5 mg/kg/die, in due prese giornaliere. Se non si osserva un miglioramento entro un mese, aumentare gradualmente la posologia senza superare i 5 mg/kg/die. È opportuno interrompere la somministrazione nei pazienti che non mostrano una adeguata risposta entro 6 settimane di terapia alla dose di 5 mg/kg/die, o nei pazienti in cui la minima dose efficace non è compatibile con le norme per la sicurezza del trattamento (vedi più avanti).
Dosi iniziali di 5 mg/kg/die sono giustificate nei pazienti la cui condizione clinica richiede un rapido miglioramento.
Terapia di mantenimento: stabilire per ogni paziente la minima dose efficace, che non deve superare i 5 mg/kg/die.
Avvertenze: utilizzare esclusivamente Sandimmun Neoral.
Pazienti con alterata funzionalità renale, ipertensione non controllata, infezioni clinicamente rilevanti o neoplasie maligne di qualsiasi genere, escluse quelle cutanee (vedere più avanti), non devono essere trattati con Sandimmun Neoral.
Poiché Sandimmun Neoral può alterare la funzionalità renale, è opportuno misurare i livelli basali della creatininemia almeno 2 volte prima del trattamento e successivamente ogni 2 settimane per i primi tre mesi di terapia. Se la creatininemia in seguito rimane stabile, si deve effettuare un controllo ogni 2 mesi nei pazienti trattati con 2,5 mg/kg/die, e mensilmente in quelli trattati con dosi più elevate. È necessario ridurre la dose del 25-50% se la creatininemia risulta aumentata oltre il 30% rispetto al basale in più di una misurazione anche se i valori sono ancora nell'intervallo di normalità. Se tale riduzione non porta ad una soddisfacente correzione del parametro entro 1 mese, il trattamento deve essere sospeso.
Se nel corso del trattamento si instaura un'ipertensione non controllabile con una adeguata terapia antiipertensiva, è opportuno interrompere il trattamento.
Nei pazienti con psoriasi trattati sia con ciclosporina sia con le terapie convenzionali, è stata segnalata la comparsa di neoplasie (particolarmente cutanee). Lesioni cutanee non tipiche della psoriasi, che potrebbero far pensare a lesioni neoplastiche o pre-neoplastiche maligne, devono essere sottoposte a biopsia prima di iniziare il trattamento con Sandimmun Neoral. I pazienti che presentano alterazioni cutanee neoplastiche o pre-neoplastiche maligne possono iniziare il trattamento con Sandimmun Neoral solo dopo un adeguato trattamento di tali lesioni e solo se non esistono alternative terapeutiche.
Raramente è stata osservata la comparsa di una malattia linfoproliferativa in pazienti psoriasici trattati con ciclosporina. Essa è risultata prontamente reversibile alla sospensione del trattamento.
- Artrite reumatoide
Per le prime 6 settimane di trattamento la dose orale raccomandata è di 3 mg/kg/die suddivisa in due somministrazioni. Se la risposta clinica è insufficiente la dose giornaliera può essere aumentata gradualmente, a seconda della tollerabilità, ma non deve mai superare i 5 mg/kg.
Per ottenere la piena efficacia, possono essere necessarie fino a 12 settimane di trattamento con Sandimmun Neoral.
Terapia di mantenimento: la dose deve essere adattata al singolo paziente in accordo con la tollerabilità.
Sandimmun Neoral può essere somministrato in associazione a basse dosi di corticosteroidi e/o antiinfiammatori non steroidei.
Avvertenze: utilizzare esclusivamente Sandimmun Neoral.
Pazienti con alterata funzionalità renale, ipertensione non controllata, infezioni clinicamente rilevanti o neoplasie maligne di qualsiasi genere non devono assumere Sandimmun Neoral.
Poiché Sandimmun Neoral può alterare la funzionalità renale, è necessario determinare accuratamente il valore pre-trattamento della creatininemia, mediante almeno due determinazioni; durante i primi tre mesi di terapia è opportuno monitorare i livelli di creatininemia a intervalli di due settimane. Successivamente le determinazioni possono essere eseguite ogni 4 settimane, ma è necessario un monitoraggio più frequente nel caso si aumenti la dose di Sandimmun Neoral o si inizi un trattamento concomitante con un farmaco antiinfiammatorio non steroideo o il suo dosaggio venga aumentato (vedere più avanti).
Aggiustamento del dosaggio in base alla creatininemia: se tale parametro supera del 30% i valori basali in più di una determinazione, è necessario ridurre il dosaggio di Sandimmun Neoral. Se la creatininemia aumenta oltre il 50% del valore basale è obbligatorio ridurre la dose del 50%. Queste precauzioni sono valide anche se i valori di creatininemia si trovano ancora entro i limiti di normalità del laboratorio. Se la riduzione del dosaggio non è sufficiente a diminuire i valori di creatininemia entro un mese, è necessario interrompere il trattamento con Sandimmun Neoral.
L'interruzione della terapia può essere necessaria anche se, nel corso del trattamento, si sviluppa un'ipertensione non controllabile con un'appropriata terapia antiipertensiva.
Al pari di altri trattamenti a lungo termine con farmaci immunosoppressori, si deve tenere presente la possibilità di un aumento del rischio di insorgenza di malattie linfoproliferative.
- Sindrome nefrosica
Perindurre la remissione , la dose giornaliera raccomandata, somministrata in 2 dosi orali refratte, è di 5 mg/kg negli adulti e 6 mg/kg nei bambini a condizione che, ad eccezione che per la proteinuria, la funzionalità renale sia nella norma. In pazienti con funzionalità renale ridotta, la dose iniziale non deve essere superiore a 2,5 mg/kg/die.
È raccomandato l'uso di Sandimmun Neoral in associazione a basse dosi di corticosteroidi per uso orale in caso di risposta non soddisfacente alla monoterapia, in particolare nei casi steroido-resistenti.
Se non si osserva alcun miglioramento dopo 3 mesi di trattamento, la terapia con Sandimmun Neoral deve essere interrotta.
È necessario adeguare le dosi individualmente a seconda dell'efficacia (controllo della proteinuria) e della sicurezza (principalmente monitoraggio della creatininemia). Nel bambino, per una diversa biodisponibilità del farmaco, si potranno impiegare dosi superiori, effettuando il monitoraggio dei livelli di ciclosporinemia pre-dose, per evitare il sovradosaggio.
Per la terapia di mantenimento la dose deve essere ridotta gradualmente fino alla dose minima efficace.
Avvertenze: utilizzare esclusivamente Sandimmun Neoral.
Poiché Sandimmun Neoral può compromettere la funzionalità renale, ne è necessario un controllo frequente. È necessario ridurre la dose del 25-50% se la creatininemia risulta aumentata oltre il 30% rispetto al basale in più di una misurazione anche se i valori sono ancora nell'intervallo di normalità. Pazienti che presentino disfunzione renale al basale devono essere trattati inizialmente alla dose di 2,5 mg/kg/die ed effettuare frequenti controlli della funzionalità renale stessa.
In alcuni pazienti può essere difficile diagnosticare una disfunzione renale indotta da ciclosporina a causa delle alterazioni della funzionalità renale correlate alla sindrome nefrosica stessa. Ciò spiega perché, in rari casi, siano state osservate alterazioni strutturali renali associate a ciclosporina senza aumenti della creatininemia. Deve essere presa in considerazione l'esecuzione di una biopsia renale per pazienti con glomerulonefrite a lesioni minime steroido-dipendente in cui la terapia con Sandimmun Neoral è stata mantenuta per più di un anno.
In pazienti con sindrome nefrosica trattati con immunosoppressori (e tra questi la ciclosporina) sono stati riportati rari casi di neoplasia (compreso il linfoma di Hodgkin).
- Dermatite atopica
A causa della variabilità di presentazione clinica di questa malattia, la terapia deve essere individualizzata. L'intervallo di dose consigliato è 2,5 - 5 mg/kg/die in 2 dosi orali refratte. Se una dose iniziale di 2,5 mg/kg/die non determina una risposta soddisfacente entro 2 settimane di terapia, la dose giornaliera può essere rapidamente aumentata fino ad un massimo di 5 mg/kg. In casi molto gravi, è più probabile che si verifichi un controllo rapido ed adeguato della malattia con una dose iniziale di 5 mg/kg/die. Una volta raggiunta una risposta soddisfacente, la dose deve essere ridotta gradualmente e, se possibile, il trattamento con Sandimmun Neoral deve essere interrotto. Una ricaduta successiva può essere trattata con un ulteriore ciclo di Sandimmun Neoral.
Sebbene un ciclo di 8 settimane di terapia possa essere sufficiente per raggiungere la remissione, è stato dimostrato che il trattamento fino ad 1 anno è efficace e ben tollerato purché vengano seguite le linee guida di monitoraggio.
Avvertenze: utilizzare esclusivamente Sandimmun Neoral.
Pazienti con alterata funzionalità renale, ipertensione non controllata, infezioni clinicamente rilevanti o neoplasie maligne di qualsiasi genere, non devono essere trattati con Sandimmun Neoral.
Poiché Sandimmun Neoral può alterare la funzionalità renale, è opportuno misurare i livelli basali della creatininemia almeno 2 volte prima del trattamento e successivamente ogni 2 settimane per i primi tre mesi di terapia. Se la creatininemia in seguito rimane stabile, si deve effettuare un controllo ogni due mesi nei pazienti trattati con 2,5 mg/kg/die, e mensilmente in quelli trattati con dosi più elevate.
È necessario ridurre la dose del 25-50% se la creatininemia risulta aumentata oltre il 30% rispetto al basale in più di una misurazione anche se i valori sono ancora nell'intervallo di normalità. Se tale riduzione di dosaggio non porta ad una soddisfacente correzione del parametro entro 1 mese, il trattamento deve essere sospeso.
Se nel corso del trattamento si instaura un'ipertensione non controllabile con una adeguata terapia antiipertensiva, è opportuno interrompere il trattamento.
Data l'esigua esperienza di impiego di Sandimmun Neoral in soggetti pediatrici con dermatite atopica, il suo utilizzo in questi pazienti deve essere limitato ai casi più gravi.
I pazienti anziani devono essere trattati solo in caso di dermatite atopica invalidante e la funzionalità renale deve essere accuratamente controllata.
Una eventuale linfoadenopatia reattiva benigna si può associare ad una riacutizzazione della dermatite atopica, e scomparire sempre spontaneamente o con il miglioramento generale della malattia. La linfoadenopatia che si dovesse verificare durante il trattamento con ciclosporina va controllata regolarmente e nel caso persistesse, malgrado il miglioramento della dermatite atopica, si consiglia di effettuare una biopsia linfonodale come misura precauzionale per accertare l'assenza di una malattia linfoproliferativa.
Il trattamento con Sandimmun Neoral deve iniziare in assenza di infezioni in atto dovute a Herpes simplex; tuttavia, a meno che l'infezione non sia grave, non è necessario interrompere la somministrazione di Sandimmun Neoral in caso di una loro insorgenza durante il trattamento.
Le infezioni cutanee da Stafilococco aureo non sono una controindicazione assoluta al trattamento con Sandimmun Neoral, ma devono essere controllate con agenti antibatterici idonei. Deve essere evitata la somministrazione orale di eritromicina, che può determinare aumento della concentrazione ematica di ciclosporina (vedere paragrafo "Interazioni"). In assenza di una alternativa terapeutica, si raccomanda di controllare i livelli ematici di ciclosporina, la funzionalità renale, nonché eventuali effetti indesiderati correlabili a ciclosporina.
A causa del potenziale rischio di neoplasie cutanee, i pazienti trattati con Sandimmun Neoral devono essere avvertiti di evitare l'esposizione eccessiva al sole senza protezione e non devono esporsi contemporaneamente a raggi ultravioletti B o a fotochemioterapia con PUVA.
Caratteristiche di Sandimmun Neoral e passaggio da Sandimmun a Sandimmun Neoral
La formulazione di Sandimmun Neoral, basata sull'innovativo principio della microemulsione preconcentrata, riduce la variabilità dei parametri farmacocinetici, fornisce una esposizione alla ciclosporina maggiormente correlata con la dose assunta, con un profilo di assorbimento più costante nell'arco delle 24 ore e una minore influenza dei pasti sulla biodisponibilità. In studi farmacocinetici e clinici, è stato dimostrato che la correlazione tra il livello minimo pre-dose, normalmente utilizzato per il monitoraggio del farmaco, e l'esposizione alla ciclosporina è maggiore se la ciclosporina è data come Sandimmun Neoral rispetto a Sandimmun. La formazione della microemulsione avviene in presenza di acqua sia assunta per os con il farmaco sia sotto forma di succhi gastrici.
A causa delle differenti biodisponibilità tra la formulazione originaria di ciclosporina e la formulazione in microemulsione (Sandimmun Neoral) i pazienti che abbiano iniziato il trattamento con Sandimmun Neoral non devono passare ad altra formulazione di ciclosporina senza un idoneo monitoraggio di ciclosporinemia, creatininemia e pressione arteriosa. In particolare, la sostituzione di Sandimmun Neoral con qualsiasi altra formulazione di ciclosporina potrebbe determinare importanti variazioni della ciclosporinemia.
Per questa ragione, può essere opportuno che i medici nella prescrizione del prodotto non usino il termine generico "ciclosporina" ma la denominazione Sandimmun Neoral.
Nota: non si devono osservare queste precauzioni nel passare da Sandimmun Neoral capsule molli a Sandimmun Neoral soluzione orale perché queste 2 forme sono bioequivalenti.
I dati disponibili indicano che dopo il passaggio da Sandimmun a Sandimmun Neoral alla stessa dose, i livelli ematici minimi di ciclosporina pre-dose risultano paragonabili a quelli osservati prima del passaggio da una formulazione all'altra. In molti pazienti si può tuttavia osservare un aumento della concentrazione plasmatica massima (Cmax ) ed un incremento dell'esposizione al farmaco, valutata mediante l'area sotto la curva tempo-concentrazione (AUC); tali variazioni sono clinicamente non rilevanti nella maggior parte dei pazienti. In una piccola percentuale di pazienti tuttavia, generalmente quelli che presentavano una biodisponibilità insoddisfacente con le formulazioni di Sandimmun, queste variazioni possono essere più marcate e clinicamente rilevanti e richiedere un aggiustamento della posologia. L'assorbimento della ciclosporina dalla formulazione Sandimmun Neoral è infatti molto meno variabile e, di conseguenza, tende ad essere ottimale in tutti i pazienti.
Inoltre, con Sandimmun Neoral la correlazione tra il livello minimo pre-dose e l'esposizione al farmaco, rilevata tramite l'AUC, è maggiore rispetto alla formulazione di Sandimmun.
Questo rende i livelli ematici minimi di ciclosporina un parametro più sicuro e attendibile per il monitoraggio terapeutico del farmaco.
Poiché il passaggio da Sandimmun a Sandimmun Neoral può determinare un aumento dell'esposizione al farmaco, devono essere osservate le seguenti precauzioni:
in pazienti sottoposti a trapianto, Sandimmun Neoral sostituisce Sandimmun alla stessa dose giornaliera. I livelli pre-dose di ciclosporina nel sangue intero devono essere controllati entro 4-7 giorni dal passaggio a Sandimmun Neoral. I parametri clinici indicativi della sicurezza del farmaco, quali creatininemia e pressione arteriosa, devono essere controllati nei primi due mesi dopo il passaggio. Se i livelli ematici pre-dose di ciclosporina sono fuori dall'intervallo terapeutico e/o si verifica il peggioramento dei parametri clinici suddetti, si deve adeguare conseguentemente la posologia del farmaco.in pazienti affetti da malattie autoimmuni, Sandimmun Neoral sostituisce Sandimmun alla stessa dose giornaliera. Alla 2ª,4ª e 8ª settimana dopo il passaggio, devono essere controllate la creatininemia e la pressione arteriosa. Se la creatininemia o la pressione arteriosa aumentano significativamente oltre i valori precedenti il passaggio, o se la creatininemia aumenta di oltre il 30% rispetto al valore basale (pre-terapia con Sandimmun) in più di una misurazione, la dose deve essere ridotta. In caso di tossicità inattesa o di assenza di efficacia della ciclosporina, devono essere controllati anche i livelli ematici pre-dose.
Modalità di somministrazione
- Somministrazione orale
Sandimmun Neoral deve essere sempre somministrato in due dosi refratte.
Le capsule devono essere inghiottite intere.
La soluzione di Sandimmun Neoral deve essere diluita preferibilmente con succo d'arancia o di mela; tuttavia, altre bevande come gli analcolici possono essere utilizzate a seconda dei gusti individuali. Agitare bene immediatamente prima di assumere la soluzione. Sciacquare il bicchiere con un piccolo quantitativo della stessa bevanda e berlo per assicurarsi che tutta la dose sia stata assunta.
Si deve evitare per la diluizione il succo di pompelmo a causa della sua possibile interferenza con il sistema enzimatico P450-dipendente.
La siringa per il dosaggio del farmaco non deve entrare in contatto con la bevanda. Non sciacquare la siringa, ma pulire solo la parte esterna con un panno asciutto.
Non utilizzare la soluzione se la ghiera di alluminio è rotta o è stata rimossa prima dell'uso.