Per gli eccipienti, vedere 6.1.
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Trattamento degli stati di anovularietà o di
brevità della fase luteinica di pazienti che desiderano
una gravidanza. Rientrano nelle indicazioni del farmaco le forme
classificate come emorragie uterine funzionali, l'amenorrea
secondaria o la grave oligomenorrea; la sindrome da ovaio
policistico tipo Stein-Leventhal.
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Si instaura un primo ciclo di prova con 50 mg al giorno per 5
giorni in una unica dose lontano dai pasti. Nelle pazienti che
non abbiano avuto emorragie uterine recenti il trattamento
può essere iniziato in qualsiasi momento.
Se l'ovulazione compare con questa dose, non c'é
vantaggio ad aumentare la dose nei successivi cicli di
terapia.
Se dopo il primo ciclo di prova non compare l'ovulazione, si
può iniziare, dopo 30 giorni da quello precedente, un
secondo ciclo terapeutico della durata di 5 giorni con 100
mg al giorno ripartiti in due dosi lontano dai pasti.
Non deve essere mai intrapreso un trattamento con dosi o
durata superiore a 100 mg/giorno per 5 giorni.
Un eventuale terzo ciclo di terapia può essere
istituito con le stesse modalità.
La maggior parte delle pazienti opportunamente selezionate
otterrà l'ovulazione in risposta al primo ciclo.
Una amenorrea prolungatasi per un periodo di qualche anno
potrebbe però rendere l'endometrio meno sensibile, e due o
tre cicli possono rendersi necessari prima che si noti una
effettiva mestruazione. Tre cicli di terapia possono
costituire una adeguata prova terapeutica: raramente si sono
ottenute ovulazioni dopo 3 cicli di trattamento infruttuosi. Se
non si ottengono mestruazioni ovulatorie dopo tre cicli di
terapia è consigliabile procedere ad un riesame della
diagnosi.
-Numero dei cicli di trattamento: Una volta stabilita
l'ovulazione ai fini della regolarità della risposta
ciclica ovulatoria, è importante che ciascun ciclo di
trattamento venga iniziato verso il 5° giorno del ciclo
mestruale. Il numero dei cicli di trattamento deve essere
determinato a giudizio del medico. Se la gravidanza non si
verifica dopo 6 cicli di terapia, è improbabile che
un ulteriore trattamento possa avere successo ed è
sconsigliabile una terapia supplementare.
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Ipersensibilità verso i componenti o verso altre
sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico
-Gravidanza: Poiché il clomifene provoca
interruzioni della gravidanza e malformazioni fetali in ratti o conigli, il prodotto non deve essere somministrato
durante la gravidanza; per evitare ciò è necessario
valutare esattamente l'avvenuta ovulazione, misurando la
temperatura basale durante tutti i cicli di trattamento
-Allattamento.
-Epatopatie: Poiché il clomifene citrato viene
metabolizzato nel fegato, SEROFENE non deve essere
somministrato a pazienti con alterazioni epatiche
preesistenti. Nei casi dubbi occorre eseguire esami clinici
e di laboratorio della funzionalità epatica.
-Menometrorragie
-Disturbi visivi in atto o pregressi: Nei casi dubbi
è raccomandabile un esame oculistico. Le pazienti
dovrebbero essere avvertite della possibile insorgenza di
disturbi visivi e di offuscamento della visione nel corso della
terapia. Questi disturbi possono rendere più difficoltose
alcune attività che richiedono particolare acutezza
visiva specie in condizione di luce variabile (guida di
autoveicoli, operazioni di macchinari, ecc.). Se essi
compaiono il trattamento con SEROFENE deve essere
definitivamente sospeso.
- Il farmaco non dovrebbe essere somministrato in presenza di
cisti ovarica per il pericolo di un ulteriore ingrossamento delle
ovaie.
- Disfunzioni tiroidee o surrenali
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Avvertenza importante: SEROFENE è un farmaco di
elevata potenza e deve essere somministato soltanto sotto il
diretto e costante controllo del medico. Non superare la dose e
la durata del trattamento prescritti dal medico curante.
La somministrazione di SEROFENE è indicata soltanto nei
casi in cui sia dimostrata la funzionalità ovarica.
Una secrezione estrogena normale o di poco inferiore alla
norma (rilevabile da strisci vaginali, da biopsia
dell'endometrio, dal dosaggio degli estrogeni urinari o da
emorragia di risposta al progesterone) costituisce elemento
favorevole per il trattamento con SEROFENE; un livello ridotto di
estrogeni non esclude il buon esito del trattamento.
La terapia con SEROFENE è di solito scarsamente
efficace nelle pazienti in cui una primaria insufficienza
ipofisaria od ovarica (amenorrea primaria) precluda la
possibilità di stimolarne la normale funzione.
La terapia con SEROFENE non può ovviamente essere
considerata come sostitutiva della terapia specifica delle
alterazioni di altri organi che possono provocare
anovularietà (tiroide, surrenali, ecc.).
E' d'obbligo eseguire un accurato esame della pelvi prima del
trattamento e ripeterlo prima di ogni successivo ciclo
terapeutico.
SEROFENE non dovrebbe essere somministrato in presenza di
cisti ovarica per il pericolo di un ulteriore ingrossamento delle
ovaie.
Particolare attenzione va posta alle pazienti in fase
avanzata della vita riproduttiva per la maggiore incidenza
di disturbi anovulatori o l'accresciuta tendenza di carcinomi
dell'endometrio.
Analoga attenzione va posta alle pazienti con emorragie
abnormi prima del trattamento: in particolare è necessario
assicurarsi che non sia sfuggita all'osservazione la
presenza di lesioni neoplastiche.
In entrambe le categorie di pazienti è necessario
eseguire una biopsia dell'endometrio.
La terapia con SEROFENE deve essere sempre preceduta
dall'accertamento clinico della funzionalità
epatica.
Allo scopo di ridurre al minimo il rischio di un abnorme
ingrossamento ovarico, occorre impiegare la minima dose di
SEROFENE atta a dare un risultato positivo; talune pazienti con
sindrome da ovaio policistico possono presentare una risposta
esagerata a dosi normali. In tal caso sono consigliate dosi
e durata del ciclo ridotte. Bisogna infine tener presente che il
massimo ingrossamento dell'ovaio, sia esso fisiologico o abnorme,
non si verifica se non dopo parecchi giorni dalla sospensione
delle dosi raccomandate di SEROFENE.
Alle pazienti che desiderano la gravidanza occorre
sottolineare la grande importanza di una appropriata scelta
di tempo per il coito.
-Sconsigliabile una terapia ciclica prolungata:
Poiché l'innocuità di una terapia ciclica protratta
non è stata ancora dimostrata, SEROFENE non deve essere
somministrato come terapia di mantenimento mensile in quelle
pazienti in cui ricorra la mancanza dell'ovulazione con la
sospensione del trattamento.
-Valutazione dell'efficacia del trattamento: Nelle
pazienti con amenorrea od oligomenorrea il trattamento con
SEROFENE, se efficace, ripristina i flussi mestruali
regolari con ovulazione. Un metodo semplice e abbastanza
sicuro per rilevare l'avvenuta ovulazione anche nelle pazienti in
cura per emorragia anovulatoria è la misura della
elevazione termica che ha luogo nella fase luteinica (temperatura
basale).
Si può ritenere che sia avvenuta l'ovulazione se la
paziente ha riscontrato un aumento della temperatura basale che
si mantiene per 10-12 giorni ed è seguito da
mestruazione.
La presenza di mestruazioni non precedute dal normale aumento
della temperatura basale od una elevazione termica
prolungata non seguita da mestruazione, devono essere considerate
come risposte negative. Ad evitare la somministrazione di
SEROFENE durante il primo periodo di gravidanza, se la
temperatura basale risulta bifasica e non è seguita da
mestruazione, si rende necessario un attento esame della paziente
per accertare la presenza di una cisti ovarica e una prova
di gravidanza. Il successivo ciclo di terapia non dovrà
essere intrapreso fino a quando non sia stata fatta una esatta
diagnosi. Il test della temperatura basale può essere
completato fra l'altro con l'esame del muco cervicale, la
citologia vaginale e la biopsia dell'endometrio.
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Non sono state finora segnalate interazioni con altri
farmaci.
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L'uso del farmaco é controindicato sia in gravidanza
che durante l'allattamento.
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Durante la terapia con SEROFENE possono comparire turbe della
visione (scotomi ed annebbiamenti) tali da compromettere la
conduzione di autoveicoli o l'uso di strumenti di lavoro.
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L'insorgenza di alcuni effetti indesiderati è
direttamente proporzionale alle dosi e alla durata del
trattamento.
I più comuni effetti collaterali comprendono:
-Sintomi vasomotori: Consistono in vampe di calore,
talvolta accompagnate da sudorazioni. Il loro determinismo,
legato verosimilmente a modificazioni neurovegetative,
può essere ricollegato in parte alla secrezione ipofisaria
ed in parte agli effetti antiestrogeni del farmaco. Questi
disturbi vengono accusati abbastanza frequentemente, ma non sono
abitualmente fastidiosi e spariscono prontamente dopo
interruzione del trattamento.
-Sintomi addominali: Sono dati da tensione addominale,
senso di gonfiore, dolore e dolenza gonadica. Si verificano
abbastanza frequentemente e possono essere anche accentuati. Il
dolore gonadico è spesso in rapporto con l'ovulazione
("mittelschmerz" secondo la nomenclatura tedesca: il fenomeno
rappresenta infatti il segno fondamentale della sindrome
premestruale) o con l'ingrossamento ovarico. Le pazienti che
accusano dolore pelvico devono però essere sottoposte
ad attento esame per accertare un eventuale ingrossamento
ovarico.
-Ingrossamento delle ovaie e cisti ovariche: Questa
complicazione, indubbiamente indesiderata, è segnalata
pressochè da tutti gli autori; tuttavia alle dosi
consigliate un ingrossamento ovarico abnorme si verifica in
un numero limitato di casi e non determina in genere alcun
disturbo alla paziente. Esso può essere rilevato dalla
elevazione termica abnormemente elevata o con le normali
esplorazioni ginecologiche e in genere regredisce
spontaneamente con la sospensione della terapia: in letteratura
sono citati solo due casi che hanno richiesto l'intervento
chirurgico. Se si verifica un ingrossamento ovarico è
necessario sospendere il trattamento fino a che le ovaie siano
ritornate alle dimensioni normali e devono essere ridotti il
dosaggio e/o la durata del trattamento successivo.
La terapia di ogni ingrossamento cistico dovrebbe essere
sempre conservativa, a meno che non sussistano indicazioni
chirurgiche.
-Disturbi visivi: Questi disturbi, consistenti in
annebbiamenti o macchie o lampeggiamenti, compaiono dapprima
o sono accentuati con l'esposizione a luce ambientale intensa.
Sono probabilmente correlati ad un effetto midriatico del
medicamento e scompaiono con la sospensione del trattamento.
E' stato descritto un solo caso di grave diminuzione
dell'acutezza visiva, peraltro reversibile con la sospensione
della terapia. Nel caso d'insorgenza di disturbi alla vista, il
trattamento deve essere sospeso; può essere consigliabile
inoltre sottoporre la paziente ad esame oculistico.
-Altri disturbi: Altri disturbi segnalati meno
frequentemente ed insorgenti in genere per cicli prolungati
comprendono: nausea, vomito, nervosismo, stanchezza, vertigini o
senso di vuoto alla testa, insonnia, cefalea, dolenzia al seno,
mestruazioni abbondanti, orticaria o dermatiti allergiche,
aumento di peso, poliuria, pollachiuria, lieve perdita di capelli
reversibile. In un alto numero di pazienti trattate con
clomifene è stata osservata ritenzione della BSE da
colestasi intraepatica in genere asintomatica. In un solo caso
è stata segnalata la comparsa di ittero.
Sono stati riferiti� rari casi di convulsioni; pazienti con
anamnesi positiva per episodi di epilessia potrebbero avere un
rischio maggiore.
-Effetti sulla gravidanza e gravidanze multiple: Tra le
2269 gravidanze a termine già riportate in precedenza in
madri trattate con clomifene è stata riportata la nascita
di 58 bambini con malformazioni congenite.
Le malformazioni riferite sono state: vizi congeniti del cuore
(8), sindrome di Down (5), piede equino (4), difetti congeniti
dell'intestino (4), ipospadie (3), microcefalia (2), labbro
leporino e palatoschisi (2), lussazione congenita dell'anca (2),
emangioma (2), ritenzione� dei testicoli (2),� polidattilia (2),
gemelli siamesi con malformazioni teratomatose
(pervietà del dotto arterioso, amaurosi
(cecità), fistola arterovenosa, ernia inguinale, ernia
ombelicale, sindattilia, pectus excavatum, miopatia, cisti
dermoide del cuoio capelluto, omofalocele, spina bifida occulta,
ittiosi, persistenza del frenulo linguale), malformazioni
somatiche multiple (7). Otto neonati dell'intero gruppo di 58
erano nati dalle 7 delle 158 madri che erano state sottoposte ad
un ciclo di clomifene citrato durante le prime 6 settimane dopo
il concepimento. Inoltre sono state riportate le seguenti
condizioni per le quali però non c'é una
dimostrazione causa-effetto: 4 casi di cataratta capsulare (in
studi sperimentali), un caso di distacco del vitreo posteriore,
un caso di spasmo di arteriole retiniche, un caso di trombosi
alle arterie temporali della retina, 8 casi di mola
idatiforme.
E' provato che il clomifene aumenta in modo rilevante
l'incidenza di gravidanze multiple. Pertanto la paziente ed
il marito devono essere avvetiti di questa
possibilità così come dei potenziali rischi
insiti nei concepimenti multipli.
A seguito di trattamenti per l'infertilità è
stata segnalata in rari casi l'insorgenza di neoplasie ovariche;
l'infertilità stessa rappresenta un importante fattore di
rischio. Dati epidemiologici suggeriscono che trattamenti
prolungati con il farmaco potrebbero aumentare questo rischio. E,
pertanto, consigliabile non prolungare il trattamento oltre i
tempi consigliati.
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Mancano riferimenti della letteratura su casi
d'intossicazione acuta dopo sovradosaggio di clomifene
citrato.
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La specialità SEROFENE contiene clomifene citrato,
derivato del trifeniletilene, che possiede una attività
antiestrogenica in quanto compete con gli estrogeni a
livello dei siti recettoriali.
La sua principale azione, debolmente estrogenica, é
quella di stimolare la secrezione delle gonadotropine ipofisarie,
probabilmente bloccando gli effetti degli estrogeni a
livello dei siti recettoriali ipotalamici ed ipofisarici. Ne
consegue la soppressione del feedback negativo ipofisario indotto
degli estrogeni e conseguentemente, la liberazione dell'ormone
rilasciante le gonadotropine (GnRh). Il GnRh, inducendo la
secrezione di FSH e di LH favorisce la maturazione
follicolare e l'ovulazione, e quindi,� in un'elevata percentuale
di casi, il concepimento e la gravidanza.
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Il clomifene citrato viene ben assorbito per via gastro-
intestinale, ha una emivita di circa 5 giorni, é escreto
con le feci e può essere presente nell'organismo, (fegato
e colecisti) ancora dopo 6 settimane.
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Studi di tossicità acuta condotti su ratti e topi hanno
evidenziato dopo somministrazione orale una DL50 di 5750 mg/kg,�
e di 530 mg/kg dopo somministrazione endoperitoneale.
Nelle prove di tossicità subacuta eseguite nel ratto e
nel cane con dosi di 5, 15 e 40 mg/kg per 5 giorni/settimana per
53 settimane non si sono verificati decessi o danni gravi; solo
nel ratto si é registrata una marcata riduzione della
curva di accrescimento ponderale e la comparsa di alopecia
dose-dipendenti.
In entrambe le specie di animali, i pesi dell'ipofisi e delle
gonadi� sono apparsi ridotti: per quanto riguarda l'ipofisi in
proporzione alla dose somministrata, per le gonadi ed gli organi
accessori alla dose intermedia di 15 mg/kg.
Studi di embriotossicità e teratogenesi compiuti nel
ratto, nel coniglio e nel topo hanno evidenziato alterazioni
tossico-lesive a carico del prodotto del concepimento.
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Lattosio mg 57,75 - Cellulosa microcristallina mg 25,25 -
Amido� mg 17,25 - Sodio amido glicolato mg� 8,50 - Biossido di
silicio colloidale� mg�� 3,25 - Magnesio stearato������ mg�� 3,00
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In letteratura non risulta incompatibilità con altri
farmaci.
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SEROFENE é stabile per 5 anni se conservato a
temperatura ambiente.
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Tenere al riparo dalla luce e dall'umidità.
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Blister in PVC trasparente e alluminio.
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SEROFENE va preso lontano dai pasti
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti
derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in
conformità ai requisiti di legge locali.
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INDUSTRIA FARMACEUTICA SERONO S.p.A. - Via Casilina 125,
Roma
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AIC N.026972012.
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Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.
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Febbraio 2002
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La specialità non rientra in alcuna tabella.
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Novembre 2002
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