Simvastatina 10 mg, 20 mg o 40 mg.
Compresse rivestite con film.
- [Vedi Indice]
Sinvacor è indicato:
in aggiunta alla dieta in pazienti affetti da
ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare
(variante eterozigote) o iperlipemia mista (corrispondente ai
tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la
risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è
inadeguata.
Nei pazienti con cardiopatia coronarica per ridurre il rischio
di mortalità dovuta a malattia coronarica, di eventi
coronarici, di infarto miocardico, di eventi cerebrovascolari e
il rischio di essere sottoposti ad interventi di
rivascolarizzazione� (bypass aorto-coronarico e angioplastica
coronarica percutanea transluminale).
�
Il paziente deve essere posto a dieta standard
ipocolesterolemica prima di ricevere SINVACOR e deve continuare
questa dieta durante il trattamento con SINVACOR.
Ipercolesterolemia
La dose iniziale è abitualmente 10 mg/die, in una
singola dose, alla sera.� Aggiustamenti del dosaggio, se
richiesti, debbono essere fatti ad intervalli di non meno di 4
settimane sino ad un massimo di 40 mg/die somministrati in una
singola dose alla sera.
Se i livelli di colesterolo-LDL scendono al di sotto di 75
mg/dl� (1,94 mmol/l) o i livelli di colesterolo totale plasmatico
scendono al di sotto di 140 mg/dl (3,6 mmol/l) si deve prendere
in considerazione una riduzione della dose di SINVACOR.
Cardiopatia coronarica
Pazienti con cardiopatia coronarica possono essere trattati
con una dose iniziale di 20 mg/die alla sera. Aggiustamenti del
dosaggio, se richiesti, devono essere fatti come descritto nel
paragrafo precedente (vedere Posologia e modo di
somministrazione - Ipercolesterolemia).
Terapia concomitante
SINVACOR è efficace da solo o in associazione ai
sequestranti degli acidi biliari.
Per i pazienti che� assumono ciclosporina, fibrati o niacina e
amiodarone in concomitanza a simvastatina, vedere 4.4
Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso: Effetti sulla muscolatura.
Dosaggio nell'insufficienza renale
Dato che SINVACOR non subisce una significativa escrezione
renale, non sono necessarie modificazioni del dosaggio in
pazienti con insufficienza renale moderata.
In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della
creatinina <30ml/min), dosaggi superiori a 10 mg/die devono
essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, aumentati
con cautela (vedere Proprietà
farmacocinetiche).
�
Ipersensibilità a qualsiasi componente di questo
prodotto o sostanze strettamente correlate dal punto di vista
chimico.
Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle
transaminasi sieriche.
Terapia concomitante con mibefradil, calcio-antagonista della
classe dei tetraloli (vedere anche Speciali
avvertenze e opportune precauzioni d’impiego
e Interazioni).
Gravidanza accertata o presunta e allattamento (vedere anche Gravidanza e Allattamento).
Il prodotto non deve essere impiegato in età
pediatrica.
�
Effetti sulla muscolatura
La simvastatina ed altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi
possono occasionalmente causare miopatia, che si manifesta con
dolore o debolezza muscolari associati ad innalzamenti notevoli
dei livelli della creatin-chinasi (CK) >10 volte il limite
superiore della norma. Ci sono state rare segnalazioni di
rabdomiolisi associata o meno ad insufficienza renale acuta
secondaria a mioglobinuria.
Il rischio di miopatia è correlato alla
dose.
NelloScandinavian Simvastatin Survival Study (4S),
durante un periodo mediano di 5,4 anni, si è verificato un
caso di miopatia tra 1.399 pazienti che assumevano 20 mg di
simvastatina/die e nessun caso tra gli 822 pazienti che ne
assumevano 40 mg/die. In due studi clinici controllati di sei
mesi si è verificato un caso di miopatia tra 436 pazienti
che assumevano 40 mg e 5 casi tra i 669 pazienti che assumevano
80 mg. Il rischio di miopatia aumenta con l’uso
concomitante di alcuni farmaci, una parte dei quali erano stati
esclusi per protocollo da questi studi.
L’incidenza di miopatia e la gravità dei casi
sono aumentate dalla somministrazione concomitante di inibitori
della HMG-CoA reduttasi con farmaci che da soli possono causare
miopatia, quali il gemfibrozil ed altri fibrati e dosi
ipolipidemizzanti (³1 g/die) di niacina (acido nicotinico).
Inoltre, sembra che il rischio di miopatia venga aumentato da
elevati livelli di attività inibitoria della HMG-CoA
reduttasi nel plasma. La simvastatina ed altri inibitori
dell’HMG-CoA reduttasi vengono metabolizzati dal citocromo
P-450, isoenzima 3A4 (CYP3A4). Alcuni farmaci, che hanno un
effetto inibitorio significativo su questa via metabolica,
possono aumentare il rischio di miopatia/rabdomiolisi. (Vedere
Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi
altro genere.)
Avvertire il paziente di informare subito il medico della
comparsa inspiegabile di dolore o abnorme dolorabilità
muscolare o debolezza muscolare. Un livello di CK >10 volte il
limite superiore della norma in un paziente con sintomi muscolari
inspiegabili è indicativo di miopatia. In caso di miopatia
accertata o presunta, la terapia con simvastatina deve essere
interrotta prontamente. Nella maggior parte dei casi, quando I
pazienti hanno interrotto prontamente il trattamento, I sintomi
muscolari e l’aumento del CK si sono risolti.
Molti dei pazienti che hanno riportato rabdomiolisi avevano
una storia clinica complessa. Alcuni avevano
un’insufficienza renale preesistente, di solito conseguente
a un diabete di lunga data. In tali pazienti, l’aumento del
dosaggio deve essere effettuato con cautela. Inoltre,
poiché non risulta che una breve interruzione della
terapia comporti conseguenze indesiderate, il trattamento con
simvastatina deve essere sospeso alcuni giorni prima di un
intervento chirurgico importante di elezione e nel caso
sopraggiungono condizioni medico-chirurgiche acute
importanti.
Qualora il medico prenda in considerazione la terapia
combinata con simvastatina e uno dei suddetti farmaci, deve
soppesare il rapporto rischio/beneficio potenziale e deve
attentamente monitorizzare il paziente per rilevare qualsiasi
segno o sintomo di dolore, dolorabilità o debolezza
muscolari, in particolare durante i primi mesi di terapia e
durante qualsiasi periodo di titolazione del dosaggio di uno o
dell’altro farmaco. In alcune situazioni si possono
considerare determinazioni periodiche della CK, ma nulla assicura
che tale monitoraggio� consenta di prevenire la miopatia.
L’associazione terapeutica di simvastatina con
ciclosporina, fibrati o niacina deve essere evitata, a meno che
sia probabile che il beneficio di un’ulteriore
modificazione delle concentrazioni lipidiche superi
l’aumento del rischio che questa associazione farmacologica
comporta. In studi clinici a breve termine su un numero limitato
di pazienti è stata impiegata sotto stretto monitoraggio
l’associazione di fibrati o niacina con bassi dosaggi di
simvastatina senza evidenze di miopatia. L’aggiunta di
questi farmaci ad un inibitore dell’HMG-CoA reduttasi
tipicamente determina una riduzione addizionale del C-LDL di
scarsa entità, ma possono essere ottenute ulteriori
riduzioni dei TG e ulteriori aumenti del C-HDL. Nel caso uno di
questi farmaci debba essere usato con la simvastatina,
l’esperienza clinica, sia pure attualmente limitata,
suggerisce che il rischio di miopatia è inferiore con la
niacina piuttosto che con i fibrati. In tali casi,
comunque, il dosaggio massimo di simvastatina raccomandato
è 10 mg/die
Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è notevolmente
aumentato dall’uso concomitante di simvastatina a dosi
elevate e amiodarone. Pertanto per i pazienti che assumono
simvastatina in terapia concomitante con amiodarone, il dosaggio
di simvastatina non deve superare i 20mg/die (vedere 4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di
interazione).�
�
Effetti epatici
Negli studi clinici in alcuni pazienti che ricevevano
simvastatina si sono verificati aumenti persistenti delle
transaminasi sieriche (fino oltre 3 volte il limite massimo della
norma). Quando in questi pazienti il farmaco è stato
interrotto o sospeso, i livelli delle transaminasi di solito sono
tornati lentamente ai livelli di pretrattamento. Gli aumenti non
sono stati associati ad ittero o ad altri segni o sintomi
clinici. Non c'è stata nessuna evidenza di
ipersensibilità. Alcuni di questi pazienti presentavano
valori alterati dei parametri di funzionalità epatica
prima della terapia con simvastatina e/o consumavano
ragguardevoli quantità di alcool.
NelloScandinavian Simvastatin Survival Study (vedere
Proprietà farmacodinamiche) non è
stata osservata una differenza significativa tra i gruppi
simvastatina e placebo nel numero di pazienti che nel corso dello
studio hanno presentato più di un aumento delle
transaminasi oltre tre volte il limite superiore della norma (14
[0,7%] vs 12 [0.6%]). L’incidenza di aumenti isolati della
SGPT (ALT) fino a 3 volte il limite superiore della norma
è risultato significativamente più elevato nel
gruppo simvastatina (20 vs 8, p=0,023) nel primo anno dello
studio, ma non successivamente. L’aumento delle
transaminasi è stato la causa della sospensione della
terapia di 8 pazienti� del gruppo simvastatina (n=2.221) e di 5
pazienti del gruppo placebo (n=2.223). Dei 1.986 pazienti nel 4S
che presentavano al basale indici di funzionalità epatica
nella norma, solo 8 (0,4%) hanno mostrato in seguito un aumento
di questi indici oltre 3 volte il limite superiore della norma
e/o hanno interrotto il trattamento per aumento delle
transaminasi durante i 5,4 anni (periodo mediano di
follow-up) dello studio. In questo studio tutti i pazienti
hanno ricevuto un dosaggio iniziale di 20 mg di simvastatina; nel
37% il dosaggio è stato titolato a 40 mg.
In due studi clinici controllati su 1.105 pazienti,
l’incidenza a 6 mesi di aumenti persistenti delle
transaminasi epatiche considerati correlati al farmaco è
stata di 0,7% e 1,8% a dosaggi, rispettivamente, di 40 e 80
mg.
Si raccomanda di eseguire in tutti i pazienti gli esami di
funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e,
in seguito, periodicamente (ad es, ogni sei mesi) durante il
primo anno di trattamento o fino ad un anno dopo l’ultimo
aumento di dosaggio. Speciale attenzione deve essere posta a quei
pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche,
ed in questi pazienti, le rilevazioni debbono essere ripetute
prontamente e poi eseguite più frequentemente. Se i
livelli delle transaminasi mostrano un progressivo aumento,
specialmente se questi aumentano fino a tre volte il limite
massimo della norma e sono persistenti, il farmaco deve essere
sospeso.
Il farmaco deve essere somministrato con cautela nei pazienti
che assumono quantità ragguardevoli di alcool e/o hanno
una precedente storia di epatopatia. Malattie epatiche in fase
attiva o aumenti persistenti delle transaminasi costituiscono una
controindicazione all'uso della simvastatina.
�
Esame oftalmologico
In assenza di qualsiasi terapia farmacologica, ci si aspetta
come conseguenza dell'invecchiamento un aumento della prevalenza
di opacità del cristallino. Dati a lungo termine
attualmente disponibili dagli studi clinici non indicano un
effetto indesiderato della simvastatina sul cristallino
umano.
Uso pediatrico
Non sono stati effettuati studi per dimostrare la sicurezza e
l'efficacia nei bambini.
Attualmente, SINVACOR non deve essere impiegato in età
pediatrica.
Uso negli anziani
Nei pazienti di oltre i 65 anni di età che hanno
ricevuto la simvastatina in studi clinici controllati,
l'efficacia del farmaco, valutata in termini di riduzione dei
livelli di colesterolo totale e colesterolo LDL, è
risultata simile a quella osservata nell'intero gruppo di
soggetti; nè è stato evidenziato un aumento della
frequenza degli effetti indesiderati clinici o di
laboratorio.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
In pazienti con la forma omozigote di ipercolesterolemia
familiare, in cui c'è l'assenza completa di recettori LDL,
è improbabile che con la terapia con SINVACOR si ottenga�
un beneficio clinico.
Ipertrigliceridemia
SINVACOR ha soltanto un effetto moderato sulla riduzione dei
trigliceridi e non è indicato dove l'ipertrigliceridemia
è l'anormalità di maggior rilievo (es:
iperlipidemia tipo I, IV e V).
�
Il rischio di rabdomiolisi è aumentato dall’uso
concomitante di SINVACOR con farmaci che, a dosi terapeutiche,
hanno un significativo effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4
(quali ciclosporina, mibefradil, itraconazolo, ketoconazolo,
eritromicina, claritromicina, inibitori della proteasi
dell’HIV e nefazodone) o con derivati dell’acido
fibrico o con niacina� (Vedere Speciali avvertenze e
opportune precauzioni d’impiego - Effetti sulla
muscolatura).
Si deve considerare l’interruzione della terapia con
simvastatina durante un ciclo di trattamento con composti azolici
ad azione antifungina per uso sistemico (itraconazolo o
chetoconazolo) o un antibiotico macrolide (eritromicina e
claritromicina). L’uso contemporaneo di mibefradil, calcio
antagonista della classe dei tetraloli, e simvastatina è
controindicato. Deve essere anche evitato l’uso
concomitante con altri farmaci che vengono classificati come
sostanze in possesso di un potente effetto inibitorio sul
citocromo P-450 3A4 a dosi terapeutiche, a meno che i benefici
dell’associazione terapeutica superino l’aumento del
rischio.
Il rischio di miopatia sembra essere aumentato dalla
somministrazione concomitante di verapamil, ma non da altri
calcioantagonisti (vedere Speciali avvertenze e Precauzioni
per l’uso - Effetti sulla
muscolatura). Poiché l’uso dei
calcioantagonisti insieme a simvastatina negli studi clinici
è stato notevole e largamente superiore a quello di uno
qualsiasi dei farmaci che interagiscono con simvastatina
segnalati sopra, è possibile calcolare l’incidenza:
4 dei 635 pazienti che assumevano verapamil insieme a
simvastatina negli studi clinici sono stati affetti da miopatia
(0,63%). In confronto, nei medesimi studi si è verificata
miopatia in 2 dei 2.343 pazienti che assumevano diltiazem con
simvastatina (0,085%) ed in 1 dei 1.046 (0,096%) che assumevano
amlodipina. L’incidenza di miopatia è stata di 13 su
21.224 (0.061%) fra i pazienti che assumevano simvastatina senza
nessuno dei tre calcioantagonisti di cui sopra.
Il rischio di miopatia è aumentato notevolmente dalla
somministrazione concomitante di dosi elevate di simvastatina, al
dosaggio di 80mg/die, e amiodarone. Nel corso di uno studio
clinico non ancora concluso� è stato osservato un aumento
del rischio di miopatia di 10 volte, da 0,5% a 5,4%,� nei
pazienti trattati con simvastatina al dosaggio di 80 mg e
amiodarone. Pertanto nei pazienti che assumono simvastatina in
terapia concomitante con amiodarone, il dosaggio di simvastatina
non deve superare i 20 mg/die. (vedere 4.4 speciali avvertenze
e precauzioni per l’uso - Effetti sulla
muscolatura)
Il succo di pompelmo contiene una o più sostanze che
inibiscono il CYP3A4 e sono in grado di aumentare i livelli
plasmatici dei farmaci metabolizzati dal CYP3A4. Gli effetti del
normale consumo (un bicchiere da 250 ml al giorno) sono minimi
(aumento del 13% dell’attività inibitoria plasmatica
della HMG-CoA reduttasi misurata in termini di area sotto la
curva concentrazione-tempo) e di nessuna rilevanza clinica.
Quantità molto elevate (più di un litro al giorno)
aumentano tuttavia significativamente i livelli plasmatici di
attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi in corso di
terapia con simvastatina e devono essere evitati. (vedere
Speciali avvertenze e Precauzioni per l’uso -
Effetti sulla muscolatura).
Propranololo
In volontari sani, non c'è stata nessuna interazione
farmacocinetica e farmacodinamica clinicamente significativa con
la somministrazione concomitante di dosi singole di SINVACOR e
propranololo.
Digossina
La somministrazione concomitante di SINVACOR e digossina a
volontari sani ha provocato un lieve aumento (meno di 0,3 ng/ml)
nelle concentrazioni plasmatiche del farmaco (rilevate con metodo
radioimmunologico) in confronto alla somministrazione di placebo
e digossina.
Derivati cumarinici
In due studi clinici, uno su volontari sani e uno su pazienti
ipercolesterolemici, la simvastatina a dosaggi di 20-40 mg/die ha
determinato un modesto potenziamento dell'effetto degli
anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, espresso in
INR (International Normalized Ratio), è aumentato rispetto
al basale di 1,7-1,8 nei volontari sani e di 2,6-3,4 nei pazienti
ipercolesterolemici. In pazienti in terapia con anticoagulanti
cumarinici, è opportuno determinare il tempo di
protrombina prima di iniziare la somministrazione di simvastatina
e, durante il periodo iniziale di terapia, con una frequenza tale
da assicurarsi che non si verifichino alterazioni significative
del tempo di protrombina. Una volta documentata la
stabilità del tempo di protrombina, l'esame potrà
essere monitorizzato con la periodicità di solito
raccomandata nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici.
E' opportuno ripetere la stessa procedura nel caso si modifichi
il dosaggio o si sospenda la somministrazione di simvastatina.
Nei pazienti non in trattamento con anticoagulanti la terapia con
simvastatina non è stata associata a sanguinamenti o a
variazioni del tempo di protrombina.
Altra terapia concomitante
Negli studi clinici SINVACOR è stato impiegato in
concomitanza con inibitori dell'enzima di conversione
dell'angiotensina, beta-bloccanti, calcio antagonisti (eccetto il
verapamil), diuretici e farmaci antiinfiammatori non steroidei
(FANS) senza evidenza di reazioni indesiderate clinicamente
significative.
�
Gravidanza
SINVACOR è controindicato durante la gravidanza.
L'aterosclerosi è un processo cronico e la sospensione
di farmaci che abbassano i lipidi durante la gravidanza dovrebbe
avere scarso impatto sul risultato della terapia a lungo termine
dell'ipercolesterolemia.
Comunque, il colesterolo e gli altri prodotti della biosintesi
del colesterolo sono componenti essenziali per lo sviluppo
fetale, inclusa la sintesi degli steroidi e delle membrane
cellulari. Data la capacità degli inibitori della HMG-CoA
reduttasi, quali SINVACOR, di diminuire la sintesi del
colesterolo e forse di altri prodotti della biosintesi del
colesterolo, SINVACOR è controindicato in gravidanza.
SINVACOR deve essere somministrato in donne in età fertile
solo quando l’eventualità di un concepimento
è altamente improbabile. Se la paziente entra in
gravidanza mentre è in terapia con SINVACOR, questo deve
essere immediatamente sospeso e la paziente informata del rischio
potenziale per il feto.
Sono state ricevute alcune segnalazioni di anomalie congenite
in bambini nati da madri trattate con inibitori dell'HMG-CoA
reduttasi durante la gravidanza (vedere
Controindicazioni). In una recentereview
sulfollow up prospettico di circa 100 donne in
gravidanza, esposte a SINVACOR o ad un altro inibitore della
HMG-CoA reduttasi strutturalmente correlato, le incidenze di
anomalie congenite, aborti spontanei e morti fetali/nati morti
non hanno ecceduto quelle che sarebbero state prevedibili nella
popolazione generale. Poiché la sicurezza in donne in
gravidanza non è stata dimostrata e apparentemente non si
ottengono benefici da una terapia con SINVACOR durante la
gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente sospeso non
appena si manifesta lo stato di gravidanza.
Allattamento
Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti
vengano escreti nel latte umano. Dato che molti farmaci vengono
escreti nel latte umano, e data la potenzialità di
reazioni indesiderate serie causate da SINVACOR negli infanti in
allattamento, le donne che assumono SINVACOR non debbono
allattare (vedere Controindicazioni).
�
Nessuna interferenza.
�
; La maggior parte degli effetti indesiderati è stata
di natura lieve e transitoria. Meno del 2% dei pazienti ha
abbandonato gli studi clinici controllati per effetti
indesiderati attribuibili a SINVACOR.
In tutti gli studi clinici controllati preregistrativi, gli
effetti indesiderati considerati dal ricercatore come
possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati al farmaco,
che si sono verificati con una frequenza uguale o superiore
all'1%, sono stati: dolori addominali, stipsi e flatulenza. Altri
effetti indesiderati verificatisi nello 0,5-0,9% dei pazienti
sono stati: astenia e cefalea.
Sono stati segnalati casi di miopatia.
NelloScandinavian Simvastatin Survival Study (4S)
(vedere Proprietà farmacodinamiche), che ha
coinvolto 4444 pazienti trattati, rispettivamente, con SINVACOR a
dosaggi di 20-40 mg/die (n. 2221) o placebo (n. 2223), il profilo
di sicurezza e tollerabilità è stato paragonabile
fra i due gruppi di trattamento per il periodo di studio mediano
di 5,4 anni.
I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati riportati
o in studi clinici non controllati o con l'uso commerciale:
nausea, diarrea, rash, dispepsia, prurito, alopecia, capogiri,
crampi muscolari, mialgia, pancreatite, parestesia, neuropatia
periferica, vomito, anemia. Raramente si sono verificate
rabdomiolisi ed epatite/ittero. Raramente è stata
riportata una sindrome, apparentemente di ipersensibilità,
che includeva alcune delle seguenti condizioni: angioedema,
sindrome lupoide, polimialgia reumatica, dermatomiosite,
vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES,
artrite, artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre,
vampate, dispnea, malessere.
Parametri clinici di laboratorio
Come con altri agenti che riducono il colesterolo, in seguito
a terapia con simvastatina sono stati riferiti moderati aumenti
delle transaminasi sieriche (inferiori a 3 volte il limite
massimo della norma). Queste modificazioni, comparse
immediatamente dopo l'inizio della terapia con simvastatina, sono
state spesso transitorie, non sono state accompagnate da altra
sintomatologia e, in genere, non hanno richiesto l'interruzione
del trattamento.
Raramente� gli aumenti delle transaminasi sieriche sono stati
marcati e persistenti. Sono stati riportati, inoltre, aumenti
della fosfatasi alcalina e della -glutamil transpeptidasi.
Le alterazioni dei parametri di funzionalità epatica
sono state in genere lievi e transitorie. Sono stati riscontrati
aumenti dei livelli della creatin-chinasi serica (CK), di origine
muscoloscheletrica (vedere Speciali avvertenze e
precauzioni per l'uso).
I seguenti eventi indesiderati sono stati riportati durante
terapia con SINVACOR, ma la correlazione causale con il farmaco
non è stata dimostrata:depressione, eritema multiforme
compresa la sindrome di Stevens-Johnson, leucopenia e
porpora.
�
Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio. Non sono
stati riferiti sintomi specifici e tutti i pazienti si sono
ristabiliti senza sequele. La dose massima assunta è stata
di 450 mg. In caso di sovradosaggio debbono essere adottate
misure generali.
�
SINVACOR è un farmaco ipocolesterolemizzante, derivato
sinteticamente da un prodotto di fermentazione dell'Aspergillus
terreus.
La simvastatina è descritta chimicamente come
[1S-[1,3,7ß,8ß(2S*,4S*),8ß]]-1,2,3,7,8,8a-esaidro-3,7-dimetil-8-[2-(tetraidro-4-idrossi-6-oxo-2
H-piran-2-il)etil]-1-naftalenil 2,2-dimetilbutanoato. La sua
formula empirica è
C25H38O5� ed il suo peso
molecolare è 418.57.
La simvastatina è una polvere bianca cristallina,
praticamente insolubile in acqua e liberamente solubile in
cloroformio, metanolo ed etanolo.
�
Il coinvolgimento del colesterolo-LDL nell'aterogenesi
è stato ben documentato in studi clinici e di patologia
generale come pure in molti esperimenti su animali. In studi
epidemiologici è stato dimostrato che livelli elevati di
colesterolo-LDL e bassi livelli di colesterolo-HDL (lipoproteina
ad alta densità), sono ambedue fattori di rischio per la
cardiopatia coronarica.
NelloScandinavian Simvastatin Survival Study (4S)
è stato valutato l'effetto della terapia con SINVACOR
sulla mortalità totale in 4444 pazienti con cardiopatia
coronarica e con valori di colesterolo totale al basale di
212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). In questo studio multicentrico,
in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, pazienti
con angina o con pregresso infarto miocardico (IM) sono stati
trattati con dieta e terapia standard più SINVACOR 20-40
mg/die (n. 2221) o placebo (n. 2223) per un periodo mediano di
5,4 anni. Nel corso dello studio il trattamento con SINVACOR ha
determinato riduzioni medie del colesterolo totale, del
colesterolo-LDL e dei trigliceridi rispettivamente del 25%, 35% e
del 10% e ad un aumento medio del colesterolo-HDL dell'8%.
SINVACOR ha ridotto il rischio di mortalità del 30%,
p=0,0003 (182 decessi nel gruppo SINVACOR vs 256 decessi nel
gruppo placebo). Il rischio di mortalità per cardiopatia
coronarica è stato ridotto del 42%, p=0,00001 (111 vs
189). La mortalità per cause non cardiovascolari è
risultata simile nei due gruppi di trattamento. SINVACOR ha anche
ridotto il rischio di eventi coronarici maggiori (decesso per
cardiopatia coronarica e, in aggiunta, infarto miocardico non
fatale, sia silente che accertato in ambito ospedaliero) del 34%,
p<0,00001 (431 pazienti vs 622 pazienti con 1 o più
eventi). Il rischio di IM non fatale accertato in ambito
ospedaliero è stato ridotto del 37%. Inoltre, SINVACOR ha
ridotto il rischio di sottoporsi ad interventi di
rivascolarizzazione miocardica (bypass coronarico o angioplastica
coronarica percutanea transluminale) del 37%, p<0,00001 (252
pazienti vs 383 pazienti).
In una analisipost hoc effettuata sugli eventi
cerebrovascolari fatali e non fatali (ictus e attacchi ischemici
transitori), tali eventi si sono verificati in 70 pazienti del
gruppo SINVACOR e in 98 pazienti del gruppo placebo (riduzione
del rischio del 30%; p=0,024). Per confermare questo dato sono
necessari studi prospettici.
In aggiunta alla dieta riduce i livelli elevati di
colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e
trigliceridi e aumenta i livelli di HDL.
E' stato dimostrato che SINVACOR riduce le concentrazioni� di
colesterolo-LDL sia normali che elevate. La LDL si forma dalla
VLDL (lipoproteina a bassissima densità) e viene
catabolizzata principalmente dal recettore ad alta
affinità per la LDL. Il meccanismo attraverso cui SINVACOR
abbassa i livelli di LDL può implicare sia la riduzione
della concentrazione di colesterolo VLDL che l'induzione del
recettore LDL, con conseguente riduzione della produzione ed
aumento del catabolismo del colesterolo LDL. Durante trattamento
con SINVACOR anche l'apolipoproteina B diminuisce in modo
sostanziale. Dato che ogni particella di LDL contiene una
molecola di apolipoproteina B, e dato che in altre lipoproteine
si ritrovano scarse quantità di apolipoproteine B,
ciò suggerisce fortemente che SINVACOR non soltanto
provoca una perdita di colesterolo dalla LDL, ma riduce anche la
concentrazione di particelle LDL circolanti. Inoltre SINVACOR
aumenta moderatamente il colesterolo HDL e riduce i trigliceridi
plasmatici. Come conseguenza di queste modificazioni i rapporti
colesterolo totale-HDL e colesterolo LDL-HDL sono ridotti.
NelMulticenter Anti-Atheroma Study, l'effetto della
terapia con SINVACOR sull'aterosclerosi coronarica è stato
valutato in base alla angiografia coronarica quantitativa di
uomini e donne ipercolesterolemici con cardiopatia coronarica. In
questo studio clinico in doppio cieco, controllato con placebo e
randomizzato, 404 pazienti con valori di colesterolo totale fra
212 e 308 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l) e valori medi al basale di LDL
di 170 mg/dl (4,4 mmol/l) sono stati trattati con misure
convenzionali e, in aggiunta, SINVACOR 20 mg/die o placebo. Gli
angiogrammi sono stati valutati al basale, a 2 e 4 anni. Per un
totale di 347 pazienti è stato ottenuto un angiogramma al
basale e almeno un angiogramma di follow-up. Nei pazienti che
hanno ricevuto placebo le lesioni aterosclerotiche coronariche
sono peggiorate in maniera pressochè lineare. Al
contrario, SINVACOR ha significativamente rallentato la
progressione delle lesioni, come misurato nell'angiogramma finale
in termini di variazione media per paziente dei diametri del lume
minimi (p=0,005) e medi (p=0,026) (obiettivi coprimari, che
indicano rispettivamente la malattia focale e diffusa),
così come della percentuale di stenosi del diametro
(p=0,003). SINVACOR ha anche significativamente ridotto la
percentuale di pazienti con nuove lesioni (13% SINVACOR vs 24%
del placebo, p=0,009) e con nuove occlusioni totali (5% vs 11%,
p=0,04). La forma attiva della simvastatina è un inibitore
specifico della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzimaA (HMG-CoA)
reduttasi, l'enzima che catalizza la conversione dell'HMG-CoA a
mevalonato. Tuttavia, a dosi terapeutiche, l'enzima non è
bloccato completamente, permettendo così che siano
disponibili le quantità biologicamente necessarie di
mevalonato. Dato che la conversione dell'HMG-CoA a mevalonato
è un passaggio precoce della biosintesi del colesterolo,
non ci si aspetta che la terapia con SINVACOR provochi un
accumulo di steroli potenzialmente tossici. Inoltre, l'HMG-CoA
è prontamente rimetabolizzato ad acetil-CoA, che partecipa
a molti processi biosintetici dell'organismo.
Quantunque il colesterolo sia il precursore di tutti gli
ormoni steroidei, la simvastatina non ha mostrato di avere alcun
effetto clinico sulla steroidogenesi. La simvastatina non ha
provocato nessun aumento della litogenicita' biliare e, pertanto,
non è prevedibile che aumenti l'incidenza di calcolosi
biliare.
Negli studi animali la simvastatina, dopo somministrazione
orale, ha mostrato un'elevata selettività a livello
epatico, dove raggiungeva concentrazioni considerevolmente
più elevate rispetto ai tessuti non-bersaglio. La
simvastatina va incontro ad una notevole estrazione di primo
passaggio nel fegato, il principale sito d'azione, con successiva
escrezione del farmaco nella bile. Si è trovato che
nell'uomo l'esposizione sistemica della forma attiva della
simvastatina è inferiore al 5% della dose orale. Di questa
il 95% è altamente legato alle proteine plasmatiche umane.
SINVACOR è stato studiato nel trattamento
dell'ipercolesterolemia primaria dove la sola dieta non era
sufficiente. SINVACOR è stato� altamente efficace nel
ridurre il colesterolo totale ed LDL nelle forme familiari
eterozigoti e nelle forme non familiari di ipercolesterolemia e
nella iperlipemia mista quando il colesterolo elevato era motivo
di preoccupazione. Una risposta marcata è stata osservata
entro 2 settimane e la risposta terapeutica massima si osserva
entro 4-6 settimane. La risposta è stata mantenuta durante
il proseguimento della terapia.
�
La simvastatina è un lattone inattivo che è
rapidamente idrolizzato in vivo nel corrispondente
beta-idrossiacido, L-654,969, un potente inibitore dell'HMG-CoA
reduttasi. Negli studi di farmacocinetica l'inibizione
dell'HMG-CoA reduttasi è la base per un'analisi dei
metaboliti beta-idrossiacidi (inibitori attivi) e, dopo
l'idrolisi iniziale, degli inibitori attivi più quelli
potenziali (inibitori totali). Ambedue vengono misurati nel
plasma dopo somministrazione di simvastatina. In uno studio sulla
distribuzione con simvastatina marcata con 14C, 100 mg
(20 mCi) di farmaco vennero somministrati come capsule (5 x 20
mg), vennero raccolti campioni di sangue, urine e feci. Il 13%
della radioattività fu ritrovato nelle urine ed il 60%
nelle feci. Quest'ultima percentuale rappresenta l'equivalente
del farmaco assorbito escreto nella bile, come pure il farmaco
non assorbito. Meno dello 0,5% della dose fu ritrovato nelle
urine come inibitore dell'HMG-CoA reduttasi. Nel plasma, gli
inibitori ammontano al 14% ed al 28% (inibitori attivi e totali)
dell'AUC della radioattività totale, indicando che la
maggior parte delle specie chimiche presenti erano inibitori
inattivi o deboli. Sia la simvastatina che la L-654,969 sono
legate alle proteine plasmatiche umane (95%). I principali
metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono la
L-654,969 e quattro metaboliti attivi aggiuntivi. La
disponibilità di L-654,969 nel circolo sistemico dopo una
dose orale di simvastatina è stata stimata impiegando una
dose e.v. di riferimento di L-654,969; è stato trovato che
il valore era inferiore al 5% della dose. Per analogia nel cane,
la simvastatina è bene assorbita e subisce una intensa
estrazione durante il primo passaggio nel fegato, che costituisce
il suo principale sito di azione, con conseguente escrezione
dell'equivalente quantità di farmaco nella bile. Di
conseguenza, la disponibilità di farmaco attivo nel
circolo generale è bassa. In studi
dose-proporzionalità che hanno utilizzato dosi di
simvastatina di 5, 10, 20, 60, 90 e 120 mg, non ci fu una
sostanziale deviazione dalla linearità dell'AUC degli
inibitori nel circolo generale con un incremento della dose. In
rapporto allo stato di digiuno, il profilo plasmatico degli
inibitori non è stato influenzato quando la simvastatina
veniva somministrata immediatamente prima di un pasto test. La
farmacocinetica di dosi singole e multiple di simvastatina ha
mostrato che non c'era accumulo del farmaco dopo dosi multiple.
In tutti i suddetti studi di farmacocinetica, la concentrazione
massima plasmatica di inibitori si ebbe da 1.3 a 2.4 ore dopo la
dose.
In uno studio su pazienti con insufficienza renale grave
(clearance della creatinina <30 ml/min), le
concentrazioni plasmatiche di tutti gli inibitori dopo una dose
singola di un relativo inibitore dell'HMG-CoA reduttasi sono
state approssimativamente due volte più elevate di quelle
osservate in volontari sani.
�
Tossicologia animale
La DL50� orale della simvastatina nei topi è
di circa 3.8 g/kg e nei ratti di circa 5 g/kg.
I risultati degli studi di tossicità genetica non hanno
fornito prova di una interazione fra simvastatina o L-654,969 con
materiale genetico alle concentrazioni solubili non citotossiche
più elevate, testate in sistemi di analisi in vitro o alle
dosi massimamente tollerate testate in vivo.
In studi iniziali di cancerogenicità condotti su ratti
e topi, la simvastatina è stata impiegata a dosi varianti
da 1 mg/kg/die a 25 mg/kg/die. Nei topi non è stata
riscontrata in alcun tessuto, nessuna prova di una incidenza di
forme tumorali correlate al trattamento. In ratti femmine che
ricevevano 25 mg/kg di simvastatina al dì (31 volte la
dose massima raccomandata nell'uomo) è stato osservato un
aumento statisticamente significativo (p � 0.05) di adenomi delle
cellule follicolari della tiroide. Questo tipo di tumore benigno
fu limitato ai ratti femmina, simili alterazioni non furono
osservate nei ratti maschi o nei ratti femmina a dosaggi
più bassi (fino a 5 mg/kg/die). Questi tumori sono un
effetto secondario che riflette un incremento mediato dalla
simvastatina della clearance dell'ormone tiroideo nel ratto
femmina. Nei ratti che ricevevano simvastatina non è stato
identificato un aumento statisticamente significativo
dell'incidenza di forme tumorali in nessun tessuto.
I dati provenienti da ambedue questi studi hanno indicato che
si è verificata un’iperplasia a cellule squamose
dell'epitelio dell'ampolla esofagea a tutti i livelli di
dosaggio. Queste alterazioni gastriche sono confinate ad una
struttura anatomica che non si ritrova nell'uomo. Comunque,
cellule identiche che si ritrovano in altre zone (es. esofago e
giunzione anorettale del ratto, topo e cane) non vengono
colpite.
Inoltre, cellule identiche che si ritrovano in altre zone (es.
esofago e giunzione anorettale del ratto, topo e cane) non
vengono alterate. I risultati di uno studio di
cancerogenicità di 73 settimane su topi trattati con dosi
di simvastatina fino a 400 mg/kg/die (31 volte la dose massima
raccomandata nell'uomo, considerando una persona di 50 kg) hanno
mostrato un aumento d’incidenza di adenoma e carcinoma
epatocellulare, di adenoma polmonare e adenoma della ghiandola di
Harder. In questo studio e dai risultati dello studio iniziale di
cancerogenicità sul topo di 92 settimane viene dimostrata
l’assenza di effetti alla dose di 25 mg/kg/die (31 volte la
dose massima raccomandata nell'uomo).
I risultati di uno studio di cancerogenicità aggiuntivo
di 106 settimane su ratti che ricevevano dosi di simvastatina da
50 mg/kg/die a 100 mg/kg/die (da 62,5 a 125 volte la dose massima
raccomandata nell'uomo) hanno mostrato un aumento correlato al
trattamento dell'incidenza di neoplasia epatocellulare. La dose
scevra di effetti rimane di 25 mg/kg/die (31 volte la dose
massima raccomandata nell'uomo) come dimostrato nello studio di
cancerogenicità iniziale. E' stato anche osservato un
aumento dell'incidenza di lesioni iperplastiche della tiroide;
questo dato, comunque, concorda con quello precedente,
cioè che tale risposta è specifica della specie e
non ha implicazioni nell'uomo.
�
Tossicità su Sviluppo e Riproduzione
Alle massime dosi tollerate sia nel ratto che nel coniglio, la
simvastatina non ha prodotto malformazioni fetali e non ha avuto
effetti sulla fertilità, sulla funzione riproduttiva e
sullo sviluppo neonatale. Tuttavia, altri inibitori correlati
dell'HMG-CoA reduttasi, inclusa la forma acida aperta della
simvastatina (L-654,969) hanno prodotto malformazioni
scheletriche, correlate al trattamento, nel feto e la produzione
di queste malformazioni è stata direttamente associata al
meccanismo di azione biochimico di questi inibitori dell'HMG-CoA
reduttasi. I risultati di questi studi hanno dimostrato che
l'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi può provocare
produzione di malformazioni fetali presumibilmente diminuendo la
disponibilità dell'acido mevalonico durante lo sviluppo
fetale.
�
Sinvacor 10 mg compresse rivestite con film e Sinvacor
20 mg compresse rivestite con film
Lattosio monoidrato, butilidrossianisolo, acido ascorbico,
acido citrico monoidrato, cellulosa microcristallina, amido
pregelatinizzato, magnesio stearato, ipromellosa,
idrossipropilcellulosa, titanio diossido, talco, ferro ossido
giallo, ferro ossido rosso.
Sinvacor 40 mg compresse rivestite con film
Lattosio monoidrato, butilidrossianisolo, acido ascorbico,
acido citrico monoidrato, cellulosa microcristallina, amido
pregelatinizzato, magnesio stearato, ipromellosa,
idrossipropilcellulosa, titanio diossido, talco, ferro ossido
rosso.
�
Non sono note incompatibilità con altri farmaci.
�
Sinvacor 10 mg compresse rivestite con film e Sinvacor
20 mg compresse rivestite con film
A confezionamento integro: 36 mesi
Sinvacor 40 mg compresse rivestite con film
A confezionamento integro: 24 mesi
�
Conservare a meno di 30C. Evitare temperature, anche
transitorie,� superiori a 50C.
�
Le compresse sono contenute in blister in PVC e alluminio.
20 compresse rivestite con film da 10
mg����������������������������������
10 compresse rivestite con film da 20
mg����������������������������������
10 compresse rivestite con film da 40
mg����������������������������������
�
Nessuna istruzione particolare
�
MERCK SHARP & DOHME (ITALIA) S.p.A.
Via G. Fabbroni, 6 - 00191 Roma
Consociata della Merck & Co., Inc., Whitehouse Station,
N.J., U.S.A.
�
20 compresse rivestite con film da 10
mg�������������������������������������� AIC n.027209016
10 compresse rivestite con film da 20
mg�������������������������������������� AIC n.027209028
10 compresse rivestite con film da 40
mg�������������������������������������� AIC n.027209042
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Giugno 2000
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Settembre 2002
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