- [Vedi Indice]Trattamento sintomatico dell'osteoartrosi e dell'artrite reumatoide.
Osteoartrosi:
la dose giornaliera raccomandata è di 200 mg una volta al giorno o in due dosi refratte. Se necessario, la dose giornaliera può essere aumentata a 200 mg due volte al giorno.
Artrite Reumatoide:
la dose giornaliera raccomandata è di 200-400 mg in due dosi refratte.
La dose massima giornaliera raccomandata è pari a 400 mg.
Solexa può essere assunto con o senza cibo.
Differenze etniche:
nei pazienti di etnia afro-americana si deve somministrare inizialmente la dose più bassa (200 mg al giorno). Se necessario, la dose può essere successivamente incrementata fino a 400 mg al giorno (vedi "Proprietà farmacocinetiche").
- Anziani:
negli anziani (età superiore ai 65 anni) si deve somministrare inizialmente la dose più bassa (200 mg al giorno). Se necessario, la dose può essere successivamente incrementata fino a 400 mg al giorno (vedi "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso" e "Proprietà farmacocinetiche").
Alterata funzionalità epatica:
in pazienti con moderata alterazione della funzionalità epatica accertata (albumina sierica compresa tra 25-35 g/l) il trattamento deve essere iniziato con un dosaggio pari alla metà di quello raccomandato.
L'esperienza clinica in questo gruppo è limitata ai pazienti con cirrosi epatica (vedi "Controindicazioni", "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso" e "Proprietà farmacocinetiche").
Alterata funzionalità renale:
l'esperienza clinica in pazienti con alterazione lieve o moderata della funzionalità renale trattati con celecoxib è limitata; pertanto si consiglia di trattare con cautela questa categoria di pazienti (vedi "Controindicazioni", "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso" e "Proprietà farmacocinetiche").
- Bambini:
l'uso di celecoxib non è indicato nei bambini.
Celecoxib è controindicato in gravidanza e in donne in età fertile che non fanno uso di adeguate misure contraccettive (vedi "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso"). Sono state osservate malformazioni nelle due specie animali studiate con celecoxib (vedi "Gravidanza e allattamento" e "Dati preclinici di sicurezza"). Il potenziale rischio derivante dalla somministrazione durante la gravidanza è sconosciuto, ma non può essere escluso.
Allattamento (vedi "Gravidanza e allattamento" e "Dati preclinici di sicurezza").
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipersensibilità nota alle sulfonamidi.
Soggetti nei quali si sono verificati accessi asmatici, rinite acuta, polipi nasali, edema angioneurotico, orticaria o altre reazioni di tipo allergico dopo l'assunzione di acido acetilsalicilico o di farmaci antiinfiammatori non steroidei.
Ulcera peptica attiva o sanguinamento gastrointestinale.
Malattie infiammatorie intestinali.
Grave insufficienza cardiaca congestizia.
Grave insufficienza epatica (albumina sierica < 25 g/l o Child-Pugh
³ 10).
Pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min.
Perforazioni, ulcere o sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore, sono stati riscontrati in pazienti trattati con celecoxib. Pertanto, pazienti con anamnesi positiva per malattie gastrointestinali, quali ulcere e condizioni infiammatorie e pazienti ad alto rischio dovrebbero essere trattati con cautela.
Analogamente a quanto riscontrato con altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, in pazienti trattati con celecoxib sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edemi. Pertanto, celecoxib deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi positiva per insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra o ipertensione e nei pazienti con edema preesistente di altra natura, poiché l'inibizione delle prostaglandine può causare un peggioramento della funzionalità renale e ritenzione di liquidi. È inoltre richiesta cautela nei pazienti che assumono diuretici o che sono a rischio di ipovolemia.
Una compromissione della funzionalità renale o epatica e specialmente un'alterata funzionalità cardiaca sono più facilmente riscontrabili nei pazienti anziani, per i quali deve essere impiegata la minima dose efficace del farmaco, sotto appropriato controllo medico. Studi clinici condotti con celecoxib hanno dimostrato effetti a carico della funzionalità renale simili a quelli osservati con i FANS di confronto.
In pazienti in concomitante trattamento con warfarin si sono verificati seri episodi di sanguinamento. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione contemporanea di celecoxib e warfarin (vedi "Interazioni").
Non sono disponibili dati relativi alla possibile interazione tra celecoxib e contraccettivi orali.
Fino a quando non saranno disponibili i dati provenienti da studi specifici non potrà essere esclusa un'interazione e pertanto si raccomanda alle donne di avvalersi di metodi di contraccezione alternativi.
Celecoxib inibisce il citocromo CYP2D6. Sebbene non sia un forte inibitore di questo enzima, una riduzione della dose, su base individuale, può rendersi necessaria per i farmaci metabolizzati dal citocromo CYP2D6 (vedi "Interazioni").
Celecoxib potrebbe mascherare gli stati febbrili.
Il quantitativo di lattosio contenuto in ciascuna capsula (149,7 mg nella capsula da 100 mg; 49,8 mg nella capsula da 200 mg) non è probabilmente sufficiente a provocare specifici sintomi di intolleranza al lattosio.
Interazioni farmacodinamiche
L'attività anticoagulante deve essere monitorata in pazienti che assumono warfarin o sostanze simili, particolarmente nei primi giorni successivi all'inizio del trattamento o alla modifica del dosaggio di celecoxib. Sono stati segnalati episodi di sanguinamento associati ad incrementi del tempo di protrombina, soprattutto in pazienti anziani trattati con celecoxib e warfarin.
I FANS possono ridurre l'effetto dei farmaci diuretici ed antiipertensivi. Come per i FANS, il rischio di insufficienza renale acuta può risultare aumentato dalla contemporanea somministrazione di celecoxib ed ACE inibitori.
È ipotizzabile che la co-somministrazione di FANS e ciclosporina o tacrolimus possa aumentare l'effetto nefrotossico di ciclosporina e tacrolimus. La funzionalità renale deve essere monitorata quando il celecoxib viene somministrato insieme ad uno di questi farmaci.
Celecoxib può essere utilizzato in associazione a bassi dosaggi di acido acetilsalicilico ma non è un sostituto dell'acido acetilsalicilico per la profilassi cardiovascolare.
Interazioni farmacocinetiche
Effetti di celecoxib su altri farmaci
Celecoxib è un inibitore del citocromo CYP2D6. Durante il trattamento con celecoxib, le concentrazioni plasmatiche del destrometorfano, che costituisce un substrato di questo enzima, sono aumentate del 136%. Le concentrazioni plasmatiche dei farmaci che interagiscono con questo enzima possono aumentare in caso di somministrazione contemporanea di celecoxib. Gli antidepressivi (triciclici e inibitori selettivi del reuptake della serotonina), neurolettici, antiaritmici, ecc. costituiscono un esempio di questa categoria di farmaci.
La dose determinata individualmente di tali farmaci, substrati del citocromo CYP2D6, può richiedere una riduzione quando è iniziato il trattamento con celecoxib, o un aumento quando viene interrotto.
Studi in vitro hanno dimostrato che celecoxib possiede un certo potenziale di inibizione nei confronti del metabolismo catalizzato dal citocromo CYP2C19. La rilevanza clinica di tale fenomeno non è nota. Diazepam, citalopram ed imipramina sono esempi di farmaci metabolizzati dal citocromo CYP2C19.
Celecoxib non altera in misura clinicamente rilevante la farmacocinetica di tolbutamide (substrato del citocromo CYP2C9) o glibenclamide.
In pazienti con artrite reumatoide celecoxib non ha alterato in misura statisticamente significativa la farmacocinetica (clearance plasmatica o renale) del metotressato (alle dosi utilizzate in questa patologia). Tuttavia, un adeguato monitoraggio della tossicità del metotressato dovrebbe essere considerato in caso di associazione con celecoxib.
Nel volontario sano la co-somministrazione di celecoxib 200 mg BID e di litio 450 mg BID ha comportato un incremento medio dei valori della Cmax e della AUC del litio rispettivamente del 16% e del 18%. Pertanto i pazienti in terapia con litio devono essere strettamente monitorati quando viene iniziato o sospeso il trattamento con celecoxib.
Effetti di altri farmaci su celecoxib
Poiché celecoxib viene metabolizzato principalmente dal citocromo CYP2C9, i pazienti in trattamento con fluconazolo devono essere trattati con un dosaggio pari alla metà di quello raccomandato. L'uso concomitante di una dose singola di celecoxib 200 mg e di 200 mg/die di fluconazolo, un potente inibitore del CYP2C9, ha causato un aumento medio della Cmax e della AUC di celecoxib rispettivamente del 60% e del 130%. L'uso concomitante degli induttori del citocromo CYP2C9 quali rifampicina, carbamazepina e barbiturici può ridurre le concentrazioni plasmatiche di celecoxib.
Il ketoconazolo o gli antiacidi non hanno prodotto alcuna alterazione della farmacocinetica di celecoxib.
Non sono disponibili dati clinici relativi all'impiego di celecoxib in gravidanza. Studi nell'animale (ratto e coniglio) hanno evidenziato una tossicità sulla funzione riproduttiva, incluse malformazioni (vedi "Controindicazioni" e "Dati preclinici di sicurezza"). Il rischio potenziale derivante dalla somministrazione durante la gravidanza è sconosciuto, ma non può essere escluso. Analogamente ad altri farmaci inibitori della sintesi delle prostaglandine, celecoxib può causare inerzia uterina e chiusura prematura del dotto arterioso durante il terzo trimestre di gravidanza. Celecoxib è controindicato in caso di gravidanza accertata o possibile (vedi "Controindicazioni" e "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso"). In caso di gravidanza nel corso del trattamento, celecoxib deve essere sospeso.
Non sono stati effettuati studi sull'escrezione di celecoxib nel latte materno. Celecoxib viene escreto nel latte di ratto in fase di allattamento in concentrazioni simili a quelle riscontrabili nel plasma. Le donne in trattamento con celecoxib devono pertanto evitare di allattare.
I pazienti che avvertono capogiri, vertigini o sonnolenza durante il trattamento con celecoxib dovrebbero evitare di guidare o usare macchinari.
Circa 7.400 pazienti sono stati trattati con celecoxib in studi clinici controllati; di questi, circa 2.300 hanno assunto il farmaco per 1 anno o più. Le reazioni di seguito riportate sono state segnalate nei pazienti che hanno assunto celecoxib nel corso di 12 studi controllati verso placebo e/o farmaco di controllo. Gli effetti indesiderati elencati si sono verificati con un'incidenza uguale o superiore rispetto al placebo, e i pazienti che hanno dovuto interrompere lo studio a causa di effetti indesiderati sono stati il 7,1% di quelli trattati con celecoxib ed il 6,1% di quelli trattati con placebo.
Vengono inoltre riportate ulteriori segnalazioni relative ad eventi molto rari ed isolati, senza alcun nesso di causalità, che derivano dall'esperienza post-marketing in più di 5,3 milioni di pazienti trattati con il farmaco.
Comuni (
³1%)
Effetti sistemici: edema periferico/ritenzione di liquidi.Gastrointestinali: dolore addominale, diarrea, dispepsia, flatulenza.A carico del sistema nervoso: capogiri.A carico del sistema nervoso centrale: insonnia.Respiratori: faringite, rinite, sinusite, infezioni del tratto respiratorio superiore.Cutanei: rash.
Non comuni (1% - 0,1%)
Ematici: anemia.Cardiovascolari: ipertensione, palpitazioni.Gastrointestinali: costipazione, eruttazione, gastrite, stomatite, vomito.Epatici: alterata funzionalità epatica, aumento di SGOT e SGPT.Metabolici: alterati parametri di funzionalità renale (aumento della creatininemia e dell'azotemia, iperpotassiemia).A carico del sistema nervoso: visione offuscata, ipertonia, parestesia.A carico del sistema nervoso centrale: ansia, depressione.Respiratori: tosse, dispnea.Cutanei: orticaria.Altri: crampi agli arti inferiori, tinnito, spossatezza, infezioni del tratto urinario.
Rari (<0,1 %)
Ematici: leucopenia, trombocitopenia.Gastrointestinali: ulcerazioni duodenali, gastriche ed esofagee, disfagia, perforazione intestinale, esofagite, melena.A carico del sistema nervoso: atassia.Cutanei: alopecia, fotosensibilità.Altri: alterazione del gusto.
I dati provenienti dall'esperienza successiva alla commercializzazione comprendono anche mal di testa, nausea, artralgia e le seguenti segnalazioni di episodi molto rari (<1/10.000) e isolati:
Allergici: reazioni allergiche gravi, shock anafilattico, angioedema.Ematici: pancitopenia.Cardiovascolari: insufficienza cardiaca, infarto del miocardio.Gastrointestinali: emorragia gastrointestinale.Reazioni immunitarie: vasculite, miosite.Epatici: epatite.A carico del sistema nervoso centrale: confusione.Renali ed urinari: insufficienza renale acuta.Respiratori: broncospasmo.A carico della cute e dei tessuti subcutanei: segnalazioni isolate di processi esfoliativi della cute, tra cui sindrome di Stevens-Johnson, epidermolisi necrotica, eritema multiforme.
Non sono stati evidenziati casi di sovradosaggio. Dosi singole fino a 1200 mg e dosi multiple fino a 1200 mg due volte al giorno sono state somministrate in volontari sani per 9 giorni senza che si siano verificati eventi avversi clinicamente significativi. In caso di sospetto sovradosaggio occorre fornire assistenza medica appropriata, ad esempio lavanda gastrica, supervisione medica e, se necessario, l'istituzione di un trattamento sintomatico. Non si ritiene che la dialisi possa essere un metodo efficace per l'eliminazione del farmaco dato il suo elevato legame con le proteine plasmatiche.
Categoria farmacoterapeutica: Codice ATC M01AH01.
Celecoxib, nell'intervallo delle dosi con effetto terapeutico (200-400 mg/die), è un inibitore selettivo della ciclo-ossigenasi-2 (COX-2), efficace per via orale. A queste dosi non è stato osservato nel volontario sano un effetto inibitorio statisticamente significativo sulla COX-1 (misurato come inibizione ex-vivo della formazione del trombossano B2 [ TxB2 ]).
Un effetto dose-dipendente sulla formazione del TxB2 è stato osservato in seguito alla somministrazione di alte dosi di celecoxib. Tuttavia, in studi di dimensioni ridotte, condotti con dosi multiple su volontari sani alla dose di 600 mg BID (3 volte il dosaggio massimo raccomandato), celecoxib non ha evidenziato alcun effetto sull'aggregazione piastrinica e sul tempo di sanguinamento rispetto al placebo.
La ciclo-ossigenasi è responsabile della formazione di prostaglandine. Sono state identificate due isoforme della ciclo-ossigenasi, la COX-1 e la COX-2. È stato dimostrato che la COX-2 è l'isoforma dell'enzima indotta in risposta a stimoli pro-infiammatori e si ritiene che sia primariamente responsabile della sintesi dei prostanoidi che causano dolore, infiammazione e febbre. La COX-2 è probabilmente coinvolta anche nei processi di ovulazione, impianto dell'ovulo e chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzionalità renale e nell'attività del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore e funzionalità cognitiva). Potrebbe avere un ruolo anche nella cicatrizzazione delle ulcere: è stata infatti isolata nei tessuti circostanti ulcere gastriche nell'uomo, ma la sua importanza nel processo di cicatrizzazione delle ulcere non è stata stabilita.
Sono stati effettuati numerosi studi clinici che hanno confermato l'efficacia e la sicurezza di celecoxib nell'osteoartrosi e nell'artrite reumatoide. Celecoxib è stato valutato nel trattamento degli stati infiammatori e dolorosi nell'osteoartrosi del ginocchio e dell'anca in circa 4.200 pazienti arruolati in studi clinici fino a 12 settimane, controllati verso placebo e farmaci attivi. Celecoxib è stato valutato anche per il trattamento degli stati infiammatori e dolorosi nell'artrite reumatoide in circa 2.100 pazienti arruolati in studi clinici fino a 24 settimane, controllati verso placebo e farmaci attivi.
Con l'impiego di celecoxib in dosi giornaliere di 200-400 mg è stata ottenuta una riduzione del dolore entro 24 ore dalla somministrazione.
Cinque studi controllati, randomizzati in doppio cieco, hanno previsto il controllo endoscopico del tratto gastrointestinale superiore su circa 4.500 pazienti, trattati a dosaggi di 50 - 400 mg BID di celecoxib e che all'inizio dello studio non presentavano ulcerazioni. Sono disponibili i dati endoscopici su circa 1.400 pazienti trattati con celecoxib per 12 settimane e su 184 pazienti trattati con celecoxib per 24 settimane. Tre studi nei quali il farmaco di confronto era naprossene 500 mg BID ed uno studio con ibuprofene 800 mg TID, hanno mostrato nel gruppo trattato con celecoxib una riduzione statisticamente significativa dell'incidenza delle ulcere rilevate per via endoscopica durante il periodo di studio. Due studi hanno confrontato celecoxib con diclofenac 75 mg BID; uno di questi, della durata di 12 settimane, non ha rilevato differenze statisticamente significative nel tasso di ulcere riscontrate per via endoscopica dopo 1, 2 e 3 mesi di trattamento. L'altro studio ha dimostrato, per il gruppo trattato con celecoxib, un'incidenza inferiore, statisticamente significativa, del numero delle ulcere rilevate per via endoscopica alla fine dello studio (6 mesi di trattamento). Non sono state rilevate differenze statisticamente significative nella percentuale di pazienti con evidenza endoscopica di ulcera gastroduodenale tra il gruppo trattato con placebo e quelli trattati con celecoxib a dosaggi di 200 mg BID e 400 mg BID. In studi controllati a breve termine della durata di 12 settimane l'incidenza di ulcere gastroduodenali è risultata pari a 2,2% per il placebo, 3,4% per celecoxib 50 mg BID, 3,6% per celecoxib 100 mg BID, 4,3% per celecoxib 200 mg BID, 4,1 % per celecoxib 400 mg BID e 16,9% per naprossene 500 mg BID. Non esistono dati a lungo termine per stabilire l'incidenza delle gravi complicazioni del tratto gastrointestinale superiore; tuttavia la comparsa di perforazioni, ulcere o sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore negli studi a breve termine è risultata numericamente inferiore nei pazienti trattati con celecoxib rispetto a quelli trattati con i FANS di confronto (diclofenac 150 mg/die, ibuprofene 2.400 mg/die e naprossene 1.000 mg/die).
Celecoxib è un pirazolo diaril-sostituito, chimicamente simile ad altre sulfonamidi non-arilaminiche (es. tiazidici, furosemide) ma che differisce dalle sulfonamidi arilaminiche (es. sulfametossazolo e altri antibiotici sulfonamidici).
Celecoxib è ben assorbito e raggiunge il picco plasmatico dopo circa 2-3 ore. L'assunzione a stomaco pieno (pasto ricco di grassi) ritarda l'assorbimento di circa 1 ora.
Celecoxib viene principalmente eliminato dopo metabolizzazione; meno dell'1% della dose è escreta in forma immodificata nelle urine. La variabilità soggettiva nell'esposizione al celecoxib è di circa 10 volte. Celecoxib presenta un profilo farmacocinetico dose e tempo-indipendente nell'ambito dell'intervallo posologico terapeutico. Alle concentrazioni plasmatiche che corrispondono alle dosi terapeutiche il legame con le proteine plasmatiche è pari a circa il 97%. Celecoxib non si lega in modo preferenziale agli eritrociti. L'emivita di eliminazione è pari a 8-12 ore. Le concentrazioni plasmatiche allo steady state sono raggiunte entro 5 giorni dall'inizio del trattamento. L'attività farmacologica viene esercitata dal principio attivo immodificato. I principali metaboliti trovati in circolo non hanno un'attività rilevabile sulla COX-1 o sulla COX-2.
Celecoxib viene metabolizzato a livello epatico mediante idrossilazione, ossidazione e in parte mediante glucuronazione. La prima fase del metabolismo è principalmente catalizzata dal citocromo CYP2C9. Vi è un polimorfismo genetico di questo enzima. Meno dell'1% della popolazione ha un'attività metabolica ridotta e presenta un enzima con ridotta attività. Le concentrazioni plasmatiche di celecoxib in questa tipologia di pazienti risultano con ogni probabilità considerevolmente incrementate. I pazienti con accertata riduzione dell'attività metabolica per il CYP2C9 devono essere trattati con cautela.
La concentrazione plasmatica di celecoxib risulta quasi raddoppiata nelle donne anziane (età >65 anni). La concentrazione plasmatica di celecoxib è risultata essere più elevata nella popolazione afro-americana rispetto a quanto rilevato nella popolazione caucasica. Tale differenza legata al gruppo etnico di appartenenza può essere più accentuata negli anziani.
Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, i pazienti con lieve alterazione della funzionalità epatica hanno evidenziato un incremento medio della Cmax e della AUC di celecoxib rispettivamente del 53% e del 26%. I corrispondenti valori in pazienti con alterazione moderata della funzionalità epatica sono stati pari a 41% e 146% rispettivamente. La capacità metabolica in pazienti con alterazione da lieve a moderata è stata direttamente correlata ai valori dell'albumina sierica. Nei pazienti con moderata alterazione della funzionalità epatica (albumina sierica compresa tra 25-35 g/l) il trattamento deve essere iniziato con un dosaggio pari alla metà di quello raccomandato. I pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica (albumina sierica < 25 g/l) non sono stati studiati e pertanto celecoxib è controindicato in questa popolazione.
L'esperienza sull'uso di celecoxib in pazienti con compromissione della funzionalità renale è limitata. La farmacocinetica del farmaco non è stata studiata in pazienti con alterazione della funzionalità renale ma è improbabile che questa possa subire variazioni significative in questa popolazione. Si raccomanda pertanto cautela nel trattare pazienti con alterazione della funzionalità renale. L'impiego di celecoxib in caso di grave alterazione della funzionalità renale è controindicato.
Negli studi convenzionali di tossicità embrio-fetale la comparsa di ernia diaframmatica in feti di ratto e di malformazioni cardiovascolari in feti di coniglio in seguito a esposizione sistemica al farmaco in forma libera è stata di circa 5 volte (ratto) e 3 volte (coniglio) più elevata rispetto ai livelli raggiunti alla massima dose giornaliera raccomandata nell'uomo (400 mg).
È stata osservata inoltre la comparsa di ernia diaframmatica nel ratto in uno studio di tossicità peri-post natale, che prevedeva l'esposizione durante il periodo dell'organogenesi. In questo studio, la più bassa esposizione sistemica a cui si è verificata quest'anomalia in un singolo animale è stata stimata pari a 3 volte la dose raccomandata nell'uomo.
Nell'animale, l'esposizione a celecoxib durante le prime fasi dello sviluppo embrionale ha avuto come effetto perdite pre- e post-impianto. Questi effetti sono attesi in quanto conseguenti all'inibizione della sintesi delle prostaglandine.
Celecoxib viene escreto nel latte di ratto. In studi peri-post natali effettuati sul ratto è stata osservata tossicità fetale.
Gli studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità o carcinogenesi non hanno evidenziato particolari rischi per l'uomo, al di là di quelli descritti in altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Lattosio monoidrato, sodio laurilsolfato, povidone K30, croscarmellosa sodica e magnesio stearato. Gli opercoli contengono: gelatina, diossido di titanio E171; l'inchiostro contiene ossido di ferro giallo E172.
Non pertinente.
2 anni.
Conservare a temperature non superiori ai 30 °C.
Blister in PVC/Aclar opaco.
Astuccio da 20 capsule.
Non sono previste specifiche istruzioni per l'uso.
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su licenza: G.D. Searle & Co.
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4 agosto 2000
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4 agosto 2000
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