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SOTALEX è indicato nella profilassi delle tachiaritmie
parossistiche sopraventricolari, nel mantenimento del ritmo
sinusale dopo conversione di flutter/fibrillazione atriale, nelle
tachiaritmie ventricolari minacciose o sintomatiche.
�
L’inizio del trattamento con SOTALEX e gli aggiustamenti
posologici� successivi andrebbero preceduti da una appropriata
valutazione clinica del paziente, come la misurazione
dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma, della
funzione renale e dell’equilibrio idro-elettrolitico,
nonché della assunzione concomitante di altri composti
farmacologici (vedere par. 4.4).
Così come per altri farmaci antiaritmici,
all’inizio e nell’eventualità di incrementi
posologici della terapia con SOTALEX, andrebbe monitorato il
ritmo cardiaco.
Il dosaggio deve essere individualizzato e basato sulla
risposta del paziente al trattamento. Effetti proaritmici possono
verificarsi non solo all’inizio della terapia ma
ogniqualvolta si incrementi il dosaggio.
In considerazione delle sue proprietà betabloccanti, il
trattamento con SOTALEX non dovrebbe essere sospeso bruscamente,
specialmente nei pazienti con cardiopatia ischemica (angina
pectoris, infarto del miocardio pregresso) o ipertensione
arteriosa, al fine di prevenire esacerbazioni della malattia di
base (vedere par. 4.4).
E’ suggerito il seguente schema posologico: la dose
iniziale è di 80 mg, somministrata in dose singola o in
due dosi refratte (una somministrazione ogni 12 ore). Il dosaggio
può essere aumentato gradualmente, mantenendo degli
intervalli di 2-3 giorni tra ogni incremento posologico, onde
consentire il raggiungimento dello stato stazionario ed il
monitoraggio della durata del tratto QT.
Alcuni pazienti con aritmie ventricolari minacciose,
refrattarie alla terapia, possono richiedere la somministrazione
di 480-640 mg/die. Tuttavia questa posologia dovrebbe essere
raggiunta solo se il beneficio atteso supera il rischio di
reazioni avverse, particolarmente le torsioni di punta (vedere
par. 4.4).
Dosaggio nell’insufficienza renale
SOTALEX è escreto principalmente attraverso le urine, e
pertanto il dosaggio va ridotto quando la clearance della
creatinina è < a 60 ml/min,
secondo il seguente schema:
�
Clearance della Creatinina
(ml/min)����������������������� �������� Dose
raccomandata
>
60����������������������������������������������������������������������������������
dose usuale
30-60���������������������������������������������������������������
1/2 della dose usuale
10-30����������������������������������������������������������������
1/4 della dose usuale
<
10������������������������������������������������������������������
non somministrare
�
La clearance della creatinina può essere estrapolata
dal valore della creatininemia sierica, secondo la formula di
Cockroft e Gault:
Uomini:������������������� (140-età) x Peso(
kKg)
----------------------------------
72 x Creatinina sierica (mg/dl)
�
Donne:�������������� idem x 0,85
Dosaggio nell’insufficienza epatica
Nei pazienti con insufficienza epatica non è richiesta
alcuna riduzione del dosaggio.
Uso
pediatrico: l'efficacia e la sicurezza di SOTALEX nei
pazienti al di sotto dei 18 anni non è stata adeguatamente
determinata.
�
SOTALEX è controindicato in pazienti con:
Asma bronchiale o malattie croniche ostruttive dell'apparato
respiratorio.
Ipersensibilità al principio
attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Shock cardiogeno.
Anestesia che induca depressione miocardica.
Bradicardia sinusale sintomatica.
Sindrome del nodo del seno, blocco atrioventricolare di II e III grado (a
meno che non sia istallato un pacemaker).
Scompenso cardiaco non controllato.
Insufficienza renale (Clearance della Creatinina < 10
ml/min).
Sindrome del QT lungo (congenita o acquisita).
Acidosi metabolica.
Feocromocitoma non trattato.
Ipotensione.
Fenomeno di Raynaud e disturbi severi del circolo periferico
Controindicato in
gravidanza.
�
Proaritmia: l'evento avverso più pericoloso in
corso di terapia anti-aritmica consiste nell'aggravamento delle
aritmie pre-esistenti o nell'induzione di nuove.
I farmaci che prolungano l'intervallo QT possono causare la
torsione di punta, una tachicardia ventricolare polimorfa, associata
con il prolungamento dell’intervallo QT. I dati
disponibili dimostrano che il rischio di sviluppare una torsione
di punta è associato con il prolungamento dell'intervallo
QT e del QTc, la riduzione della frequenza cardiaca, storia di
cardiomegalia o scompenso cardiaco, l'ipopotassiemia e
l'ipomagnesiemia (ad es. come conseguenza dell'uso dei
diuretici), le alte concentrazioni plasmatiche di farmaco (ad es.
conseguente a sovradosaggio o ad insufficienza renale) e con
interazioni del sotalolo con altri farmaci, come ad esempio
anti-depressivi ed antiaritmici di Classe I che sono stati
associati ad una torsione di punta. Le donne sembrano
essere maggiormente a rischio di sviluppare una torsione di
punta.
Il dosaggio di SOTALEX deve essere
incrementato con molta cautela nei pazienti con intervallo
QT prolungato.
Un
controllo elettrocardiografico eseguito subito prima o
immediatamente dopo l’episodio rivela generalmente un
incremento significativo dell’intervallo QT e
QTc.
Negli studi
clinici, SOTALEX non è stato somministrato nei pazienti
che presentavano un intervallo QTc pre-trattamento superiore a
450 msec.
La torsione di punta è un evento dose-dipendente che di
solito si verifica subito dopo aver iniziato la terapia o in
seguito ad un incremento della dose, e che termina spontaneamente
nella maggior parte dei pazienti.
Sebbene la
maggior parte dei casi di torsione di
punta siano
autolimitantisi, possono essere associati a sintomi
(es.: sincope) e possono
evolvere in fibrillazione ventricolare.
Nel
corso di studi clinici, il 4,3% dei 3257 pazienti con aritmie
trattati hanno mostrato una nuova aritmia ventricolare o il
peggioramento di una pre-esistente, compresa la tachicardia
ventricolare sostenuta (circa l’1%) e la torsione di punta
(2,4%). In più, in circa l’1% dei pazienti, le morti
sono state considerate come possibilmente correlate al farmaco.
Negli altri pazienti con aritmie ventricolari e sopraventricolari
meno gravi, l’incidenza di torsione di punta è stata
rispettivamente dell’1% e del 1,4%.
Le
proaritmie gravi, inclusa la torsione di punta, si sono mostrate
dose-dipendenti, come sottoindicato:
Incidenza percentuale di proaritmie gravi per
dosaggio in pazienti con tachicardia/fibrillazione
ventricolare.
��������������� Dose/die������������������
Incidenza (%)����������������� Pazienti (n)
����������������������
1-80������������������������������������
0���������������������������������� (0/72)
��������������������
81-160���������������������������������
0,5�������������������������������� (4/838)
��������������������
161-320��������������������������������
1,8�������������������������������� (17/960)
�������������������
321-480��������������������������������
4,5�������������������������������� (21/471)
�������������������
481-640��������������������������������
4,6������������������������������� (15/327)
��������������������� >640����������������������������������
6,8�������������������������������� (7/103)
��������������§ Torsione di punta
o nuova TV/FV sostenuta
Altri fattori di rischio per le torsioni di punta sono
l’eccessivo prolungamento del QTc e una storia pregressa di
cardiomegalia o scompenso cardiaco.
Pazienti con scompenso cardiaco e tachicardia ventricolare
sostenuta sono a più alto rischio per eventi proaritmici
(7%).
Eventi proaritmici possono verificarsi non solo durante la
fase iniziale della terapia, ma anche dopo ogni incremento
posologico, generalmente
entro 7 giorni dall’inizio o dall’incremento.
Un incremento graduale e prudente del dosaggio, partendo da 80
mg BID o dal dosaggio individuato per ciascun singolo paziente
sulla base della risposta tarapeutica e della dose
tollerata, riduce il rischio di proaritmia (vedere par. 4.2). Pertanto, SOTALEX dovrebbe
essere somministrato con cautela se il tratto QTc è
maggiore di 500 msec durante il trattamento; nel caso in cui
l'intervallo QTc sia maggiore di 550 msec deve essere
attentamente valutato se ridurre la dose o sospendere la terapia.
A causa della genesi multifattoriale della torsione di punta
bisognerebbe comunque fare attenzione, indipendentemente dalla
durata dell'intervallo QTc.
Interruzione improvvisa del trattamento:
occasionalmente, in seguito all'interruzione della terapia
beta-bloccante è stata osservata una
ipersensibilità alle catecolamine così
come sono stati occasionalmente segnalati casi di aggravamento della sintomatologia
anginosa, aritmie e raramente infarto del miocardio).
Pertanto è opportuno, in particolare in pazienti con
cardiopatia ischemica, monitorare attentamente il paziente quando
si interrompe la terapia con SOTALEX somministrato cronicamente.
Se possibile il dosaggio andrebbe gradualmente ridotto in un
periodo di 1-2 settimane. Dal momento che la cardiopatia
ischemica è patologia di frequente riscontro e talvolta
non viene diagnosticata, si può verificare che una brusca
interruzione della terapia con SOTALEX possa rivelare una latente
insufficienza coronarica.
Insufficienza cardiaca:
il
beta-bloccante può deprimere ulteriormente la
contrattilità miocardica e indurre un peggioramento
dell'insufficienza cardiaca. Si consiglia di prestare attenzione
quando si inizia la terapia in pazienti con disfunzione
ventricolare sinistra adeguatamente controllata dalla terapia
(es.: ACE-Inibitori, diuretici, digitale); in tal caso è
opportuno somministrare una dose iniziale bassa di SOTALEX ed
incrementare il dosaggio gradualmente.
Post Infarto recente:� in
pazienti post-infartuati con disfunzione ventricolare sinistra
devono essere attentamente valutati i rischi ed i benefici
connessi con la somministrazione di sotalolo. All'inizio della
terapia e nel corso della stessa sono di particolare importanza
un attento monitoraggio e l'aumento graduale del dosaggio. I
risultati negativi osservati negli studi clinici condotti con
farmaci anti-aritmici (es.: apparente eccesso della
mortalità) suggeriscono che SOTALEX non dovrebbe essere
somministrato nei pazienti con frazione di eiezione del
ventricolo sinistro < 40% che non siano affetti da
aritmie ventricolari severe.
In un
grande studio clinico controllato in pazienti con infarto recente
del miocardio senza insufficienza cardiaca, con o senza aritmie
ventricolari, l’impiego di sotalolo è stato
associato ad una riduzione non statisticamente significativa
della mortalità in confronto al placebo (18%). In questo
studio sul post infarto a dose fissa di 320 mg Q.D. e in un
ulteriore piccolo studio randomizzato� su pazienti
post-infartuati con LVEF≤ 40% trattati ad
alte dosi (640 mg/die), ci sono stati indizi di un eccesso di
morti improvvise precoci.
Disturbi elettrolitici: SOTALEX non dovrebbe essere
usato in pazienti con ipopotassiemia o ipomagnesiemia
senza aver corretto tali alterazioni. Queste condizioni possono
ulteriormente prolungare la durata del tratto QT ed aumentare il
rischio di torsione di punta. Particolare attenzione dovrebbe
essere riservata al bilancio idro-elettrolitico ed all'equilibrio
acido-basico nei pazienti con diarrea grave o prolungata o nei
pazienti sottoposti a trattamento che faciliti l'eliminazione
urinaria di magnesio e/o potassio.
Alterazioni dell'elettrocardiogramma:
prolungamenti eccessivi dell'intervallo
QT (> 550 msec) possono essere un segno di tossicità e
devono essere evitati. Negli studi clinici condotti in pazienti
aritmici trattati con SOTALEX è stata osservata una
bradicardia sinusale (frequenza cardiaca <50 bpm)
nel 13% dei casi. Tale condizione, di per se, aumenta il rischio
della torsione di punta. Disturbi della conduzione a livello del
nodo del seno (pausa, arresto e disfunzione sinusale) sono stati
evidenziati in meno dell'1% dei pazienti. L'incidenza del blocco
atrio-ventricolare di II e III grado è risultata
approssimativamente dell'1%.
Anafilassi: pazienti con storia di allergia possono
avere reazioni allergiche più severe in corso di terapia
con beta-bloccanti. Inoltre, tali pazienti possono non rispondere
adeguatamente alle dosi di adrenalina impiegate usualmente come
terapia anti-allergica.
Anestesia:
nel corso di
interventi chirurgici condotti con anestetici
miocardio-depressivi (es.: ciclopropano, tricloroetilene)
è necessario somministrare i farmaci beta-bloccanti con
cautela.
Diabete mellito: in pazienti con diabete mellito
(specialmente se non ben compensato) o con pregressi episodi di
ipoglicemia spontanea, SOTALEX dovrebbe essere somministrato con
attenzione poichè i beta-bloccanti possono mascherare
alcuni importanti segni premonitori di ipoglicemia (es.:
tachicardia).
Tireotossicosi: il beta-bloccante può mascherare
alcuni segni clinici (es.: tachicardia) di ipertiroidismo.
Pazienti con sospetto ipertiroidismo dovrebbero evitare brusche
interruzioni della terapia, che possono essere seguite da un
peggioramento della sintomatologia, inclusa tempesta tireotossica.
Disfunzione epatica: i pazienti con alterazione della
funzionalità epatica non mostrano riduzioni
nell'eliminazione di SOTALEX, dal momento che il farmaco non è soggetto al
fenomeno del metabolismo da primo passaggio.
Disfunzione renale: SOTALEX è eliminato
principalmente per via renale, attraverso
filtrazione glomerulare e in minima
parte per secrezione tubulare. Esiste una correlazione
diretta tra la funzione renale, valutata in base alla creatinina
sierica
e/o alla clearance della creatinina, e l'emivita di eliminazione
del SOTALEX. Per gli adattamenti posologici da adottare in corso
di disfunzione renale si rimanda al par. 4.2.
Psoriasi: è stato raramente riportato che i
beta-bloccanti hanno indotto un peggioramento dei sintomi di
Psoriasis Vulgaris.
�
Antiaritmici: i farmaci antiaritmici di Classe I a (es.:
diisopiramide, chinidina e procainamide) e i farmaci di Classe
III (es.: amiodarone) non sono raccomandati come terapia
concomitante al SOTALEX a causa della loro capacità di
prolungare il periodo refrattario (vedere par. 4.4). La somministrazione contemporanea di altri
beta-bloccanti con SOTALEX può dare un effetto additivo di
Classe II.
Diuretici depletori di potassio: questi farmaci possono
indurre ipopotassiemia o ipomagnesiemia, aumentando il rischio di
torsione di punta (vedere par. 4.4).
Farmaci depletori di potassio: l’amfotericina B
per via IV, i corticosteroidi sistemici, ed alcuni composti
lassativi, possono indurre ipopotassiemia; i livelli di potassio
ematico andrebbero monitorati ed eventualmente corretti durante
l’impiego di SOTALEX.
Farmaci che prolungano l’intervallo QT:
SOTALEX dovrebbe essere somministrato con estrema cautela insieme
ad altri farmaci che prolungano l'intervallo QT come gli
antiaritmici di Classe I, le fenotiazine, gli antidepressivi
triciclici, la terfenadina e l'astemizolo, ed alcuni antibiotici
chinolonici (vedere par. 4.4).
Digossina: dosi singole e multiple di SOTALEX non
modificano significativamente i livelli di digossinemia. Eventi
proaritmici risultano più frequenti in pazienti trattati
contemporaneamente con sotalolo e digossina; peraltro questo
può essere giustificato, nei pazienti che ricevono
digossina, dalla presenza di scompenso cardiaco, noto fattore di
rischio per eventi proaritmici.
Calcio-antagonisti: somministrazioni concomitanti di
beta-bloccanti e calcio-antagonisti possono indurre fenomeni
ipotensivi, bradicardia, anomalie della conduzione e
insufficienza cardiaca. I beta-bloccanti non dovrebbero essere
somministrati in combinazione con calcio-antagonisti ad azione
cardiodepressiva come il verapamil e il diltiazem, a causa degli
effetti additivi sulla conduzione atrioventricolare e sulla
funzione ventricolare.
Agenti antiadrenergici: l'uso concomitante di un
beta-bloccante con agenti antiadrenergici, come la reserpina e la
guanetidina, può determinare una riduzione eccessiva del
tono adrenergico a riposo. Tali pazienti dovrebbero essere
monitorati attentamente onde evitare l'insorgenza di ipotensione
e/o marcata bradicardia che possono evolvere in eventi
sincopali.
Insulina ipoglicemizzanti orali:
può verificarsi ipoglicemia ed il dosaggio di farmaci
anti-diabetici può richiedere degli opportuni adeguamenti
della posologia. SOTALEX può mascherare i sintomi di
ipoglicemia.
Agenti Beta2-Mimetici: farmaci beta-agonisti
come il salbutamolo, la terbutalina e l'isoprenalina potrebbero
dover essere somministrati a dosaggi maggiori quando usati in
concomitanza con SOTALEX (vedere par. 4.3).
Clonidina: i farmaci beta-bloccanti possono potenziare
l'ipertensione (effetto "rebound") dovuta all'improvvisa
interruzione della somministrazione di clonidina; pertanto i
beta-bloccanti dovrebbero essere opportunamente interrotti alcuni
giorni prima della graduale interruzione della clonidina.
Farmaci Tubocurarina-simili: la contemporanea
somministrazione di agenti betabloccanti può indurre
prolungamento del blocco neuromuscolare.
Esami di laboratorio: la presenza di sotalolo nelle
urine può far risultare dei livelli falsamente elevati di
metanefrina urinaria quando misurata con metodi fotometrici. I
pazienti con sospetto feocromocitoma, trattati con sotalolo,
devono dosare la metanefrina urinaria con metodiche diagnostiche
alternative (es.: HPLC con estrazione in fase solida) alla
fotometria.
�
Gravidanza:
gli studi su
animali non hanno mostrato un effetto teratogeno o altri effetti
potenzialmente nocivi per il feto.
Sebbene non ci
siano studi adeguati e controllati su donne gravide, il
sotalolo cloridrato ha dimostrato di passare la barriera
emato-placentare ed è stato riscontrato nel liquido
amniotico. I composti� beta-bloccanti possono ridurre la
perfusione placentare, e ciò può indurre morte del
feto o parto prematuro.
Inoltre, possono comparire nel feto o nel neonato
alcune reazioni avverse (ipoglicemia e bradicardia). Nel
neonato è aumentato il rischio di sviluppare complicazioni
cardiache e polmonari. Pertanto SOTALEX dovrebbe essere usato in
gravidanza solo in caso di effettivo bisogno e comunque quando si
valuti il beneficio del trattamento superiore al rischio per il
feto. In questi casi, il neonato dovrebbe essere monitorato molto
accuratamente per 48-72 ore dalla nascita, se non fosse stato
possibile sospendere il trattamento nella madre 2-3 giorni prima
del parto.
Allattamento: SOTALEX è escreto nel latte degli
animali da laboratorio ed è stato rinvenuto nel latte
materno. A causa delle reazioni avverse potenziali che si possono
verificare in corso di allattamento, durante l'assunzione di
SOTALEX bisognerebbe decidere se
interrompere l'allattamento o sospendere l'assunzione
della terapia, in dipendenza dall'importanza del farmaco per la
madre.
�
Non pertinente
�
Gli eventi indesiderati riportati più
frequentemente sono dovuti alle sue proprietà
beta-bloccanti. Gli eventi avversi sono normalmente di natura
transitoria e raramente necessitano dell'interruzione o della
sospensione del trattamento. Tali eventi includono: dispnea, affaticabilità,
vertigini, cefalea, febbre,
eccessiva bradicardia e/o ipotensione. Qualora intervengano, tali
effetti indesiderati scompaiono normalmente con la riduzione del
dosaggio. La proaritmia, inclusa la torsione di punta, viene
considerata come l'evento avverso più importante (vedere
par. 4.4).
Aritmia
Sono stati condotti con SOTALEX orale diversi studi clinici su
un totale di 3256 pazienti con aritmie cardiache (1363 dei quali
con tachicardia ventricolare sostenuta). 2451 pazienti hanno
ricevuto il farmaco per almeno 2 settimane. Gli eventi avversi
più significativi sono stati la torsione di punta
e l'insorgenza di nuove aritmie ventricolari gravi (vedere par. 4.4) che si sono verificate nelle percentuali
riportate nella seguente tabella:
�������������������������������������������
����������������������������������
Popolazione studiata
����������
________________________________________________________________
��� ���������������������������������
TV/FV�������������������� TVNS/BPV����������������� ASV
(N = 1.363)����������������� (N = 946)�������������� (N =
947)
torsione di punta�������������� 4
,1%������������������������� 1
,0%�������������������� 1
,4%
TVS/FV��������������������������� 1
,2%������������������������� 0
,7%�������������������� 0
,3%
�
TV = tachicardia ventricolare;
FV = fibrillazione ventricolare;
TVNS = tachicardia ventricolare non sostenuta;
BPV = battito prematuro ventricolare; ASV = aritmia
sopra-ventricolare.
����������� �����
______________________________________________________________
�
Complessivamente, si sono verificate interruzioni del
trattamento dovute ad eventi avversi nel 18% dei pazienti
studiati per aritmie. Gli eventi avversi che più
frequentemente hanno portato alla sospensione della terapia con
SOTALEX sono stati: stanchezza 4%, bradicardia (< 50 bpm) 3%,
dispnea 3%, eventi proaritmici 2%, astenia 2% e vertigini 2%.
Di seguito vengono riportati, elencati per apparati
interressati, gli eventi avversi considerati correlati con il
farmaco, insorti nell'1% o più dei pazienti trattati con
SOTALEX:
Sistema
Cardiovascolare:
bradicardia,
dispnea, dolore toracico, palpitazioni, edema, anomalie dell'ECG,
ipotensione, proartimia, sincope, insufficienza cardiaca,
presincope.
Dermatologici: rash.
Apparato
Digerente:
nausea/vomito, diarrea, dispepsia,
dolore addominale, flatulenza.
Sistema
Muscoloscheletrico :
crampi.
Sistema
Nervoso:
affaticabilità, vertigini, astenia,
stordimento, cefalea, disturbi del sonno, depressione,
parestesie, alterazioni del tono dell'umore, ansia.
Apparato Urogenitale:
disfunzioni
sessuali.
Generali:
disturbi
della vista e dell'udito, alterazioni del gusto e febbre.
�
Episodi di sovradosaggio, intenzionale o accidentale, hanno
raramente causato il decesso. L'emodialisi è in grado di
ridurre significativamente i livelli di SOTALEX nel sangue.
Sintomi e trattamento: i segni
che più comunemente possono insorgere in caso di
sovradosaggio sono: bradicardia, scompenso cardiaco, ipotensione,
broncospasmo e ipoglicemia. In casi di sovradosaggio intenzionale
di SOTALEX di grande entità (2-16 g) possono essere
riscontrati i seguenti eventi clinici: ipotensione, bradicardia,
prolungamento dell'intervallo QT, complessi ventricolari
prematuri, tachicardia ventricolare, torsione di punta. Nel caso
di sovradosaggio, la terapia con SOTALEX dovrebbe essere sospesa
ed il paziente strettamente osservato. Ove richiesto, si
suggeriscono i seguenti interventi terapeutici:
Bradicardia: atropina, un altro
farmaco anticolinergico, un agonista beta-adrenergico o un "pacing cardiaco"
transvenoso.
Blocco atrioventricolare (II-III grado): "pacing
cardiaco" transvenoso.
Ipotensione: l’adrenalina piuttosto
dell'isoproterenolo o della nor-adrenalina può essere
utile, dipende dai fattori associati.
Broncospasmo: aminofillina o un agonista
beta2-adrenergico per via aerosol.
Torsione di punta : cardioversione elettrica, "pacing
cardiaco" transvenoso, adrenalina e/o solfato di magnesio.
�
Categoria farmacoterapeutica: betabloccanti, non
selettivi, non associati. Codice ATC: C07AA07.
Meccanismo d'azione. SOTALEX (sotalolo cloridrato)
è un agente bloccante non selettivo dei recettori
adrenergici di tipo beta1 e beta2,
sprovvisto di attività simpaticomimetica intrinseca (ISA)
e di attività stabilizzatrice di membrana (ASM). Come
altri beta-bloccanti, SOTALEX inibisce l'increzione della renina.
E' stato documentato, dopo somministrazione di SOTALEX, un
effetto renino-soppressivo significativo sia a riposo che sotto
sforzo.
La sua attività beta-bloccante induce una riduzione
della frequenza cardiaca ed una limitata riduzione nella
contrattilità del miocardio. Tali modificazioni riducono
il consumo di ossigeno ed il lavoro a livello cardiaco.
SOTALEX è dotato di proprietà antiaritmiche
proprie sia dei beta-bloccanti (Classe II di Vaughan-Williams)
che dei farmaci antiaritmici (Classe III di Vaughan-Williams),
che consistono in un prolungamento della durata del potenziale
d'azione delle cellule miocardiche.
SOTALEX non ha effetti conosciuti sulla fase di deflessione
rapida del potenziale d'azione (fase di depolarizzazione).
SOTALEX prolunga uniformemente la durata del potenziale d'azione
del miocardio ritardando esclusivamente la fase di
ripolarizzazione. Gli effetti principali consistono nel
prolungamento del potenziale d'azione a livello del miocardio
atriale, del miocardio ventricolare e delle vie di conduzione
accessorie.
Le proprietà antiaritmiche di Classe II e III possono
evidenziarsi sul tracciato ECG attraverso un allungamento degli
intervalli PR, QT e QTc (QT corretto per la frequenza�
cardiaca).
Gli isomeri destro e levogiro del
sotalolo cloridrato hanno effetti antiaritmici riconducibili alla
Classe III di Vaughan-Williams, mentre l'attività
beta-bloccante è dovuta all'isomero levogiro.
Sebbene un beta-blocco significativo sia riscontrabile già
a dosi giornaliere di 25 mg, è necessario salire sino a
dosi giornaliere di oltre 160 mg per apprezzare degli effetti
antiaritmici di Classe III.
�
Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità di
SOTALEX è maggiore del 90%, la concentrazione plasmatica
massima viene raggiunta tra le 2,5 e le 4
ore, mentre lo stato stazionario si ottiene in circa 2-3 giorni.
L'assorbimento risulta ridotto approssimativamente del 20% quando
SOTALEX viene somministrato in concomitanza ad un pasto
normale.
Nell'intervallo posologico di 40-640 mg/die, SOTALEX mostra
una cinetica lineare, essendo la concentrazione ematica
proporzionale alla dose somministrata per os.
La distribuzione di SOTALEX avviene nei compartimenti centrali
(plasma) e periferici, dove l'emivita di eliminazione risulta di
10-20 ore. SOTALEX non si lega con le proteine plasmatiche e non
viene metabolizzato. Si assiste infine ad una minima
variabilità tra i diversi soggetti nei livelli plasmatici
del farmaco.
La farmacocinetica degli isomeri destro- e levogiro del
sotalolo risulta sovrapponibile. SOTALEX attraversa la barriera
emato-encefalica in maniera molto limitata, essendo ritrovato in
concentrazioni del 10% nel liquido cerebrospinale rispetto a
quelle plasmatiche. La principale via di eliminazione è quella
renale. Approssimativamente l'80%-90% della dose è escreta
immutata attraverso le urine, mentre il farmaco rimanente viene
eliminato attraverso le feci. In caso di insufficienza renale
sono necessarie opportune riduzioni della posologia (vedere par. 4.4).
L'età non altera significativamente la farmacocinetica
di SOTALEX, sebbene in casi di disfunzione renale nell'anziano si
possa assistere ad una riduzione del livello di escrezione del
farmaco e al conseguente accumulo farmacologico.
Proprietà emodinamiche. Nell'uomo SOTALEX
produce riduzioni significative della frequenza e della gittata
cardiaca, senza alterazioni del volume di eiezione. In studi
clinici prospettici condotti in soggetti aritmici, somministrando
dosi� di SOTALEX per os comprese tra 160 e 640 mg/die, è
stata riscontrata una riduzione della frequenza cardiaca del
21-24% mentre la pressione arteriosa sistolica e diastolica sono
risultate ridotte di circa l'8%.
La tachicardia da sforzo o indotta dalla somministrazione di
isoproterenolo è neutralizzata da SOTALEX,
mentre le resistenze periferiche aumentano di poco in alcuni
pazienti. SOTALEX non modifica significativamente la pressione
arteriosa sistemica e polmonare nei soggetti normotesi. In
pazienti ipertesi, SOTALEX produce evidenti riduzioni della
pressione arteriosa sia sistolica che diastolica. Sebbene SOTALEX
sia normalmente ben tollerato, si deve prestare particolare
attenzione ai pazienti con ridotta riserva cardiaca poiché
può verificarsi un deterioramento della funzione
ventricolare.
Proprietà elettrofisiologiche. Nell'uomo gli
effetti elettrofisiologici di Classe II (beta-bloccanti) di
SOTALEX si manifestano con un aumento della durata del ciclo del
nodo del seno (battito cardiaco rallentato), una riduzione della
conduzione a livello del nodo atrio-ventricolare ed un aumento
del periodo refrattario del nodo atrio-ventricolare. Gli effetti
elettrofisiologici di Classe III consistono nel prolungamento del
potenziale d'azione monofasico atriale e ventricolare, nel
prolungamento del periodo refrattario effettivo del miocardio
ventricolare e delle vie di conduzione accessorie
atrio-ventricolari (ove presenti), sia in senso anterogrado che
in senso retrogrado. Dopo somministrazione orale di dosi comprese
tra 160 e 640 mg/die, viene evidenziato all'ECG un incremento
medio, dose dipendente, della durata del QT di 40-100 msec e di
10-40 msec nel QTc (vedere par. 4.4). Non vengono
riscontrate alterazioni significative a carico dell'intervallo
QRS.
Studi clinici. Lo studio ESVEM (Electrophysiologic
Study Versus Electrographic Monitoring) è stato disegnato
per confrontare due diversi criteri di scelta della terapia
antiaritmica (Studio elettrofisiologico - SEF -
vs. monitoraggio dinamico dell'ECG secondo Holter) in pazienti
con una storia di tachicardia ventricolare sostenuta (TVS) o
fibrillazione ventricolare (FV), nei quali TVS/FV erano
inducibili anche attraverso lo SEF e si riscontravano almeno 10 o
più contrazioni premature ventricolari/ora all'Holter. La
risposta terapeutica globale, in acuto, valutata limitatamente al
primo farmaco randomizzato nello studio, è stata del 39%
per il sotalolo rispetto al 30% evidenziato per gli altri
farmaci. Quando la risposta della terapia veniva valutata in base
alla capacità di sopprimere le aritmie indotte dal test
elettrofisiologico, il sotalolo evidenziava una risposta del 36%
rispetto al 13% riportato dall'insieme degli altri farmaci.
Usando come criterio di efficacia farmacologica la riduzione
delle aritmie evidenziate nel corso dell'Holter, il sotalolo� ha
prodotto una percentuale di risposta del 41% rispetto al 45%
degli altri farmaci. Tra i pazienti che rispondevano in acuto, e
che venivano mantenuti in terapia a lungo termine, il sotalolo
dimostrava una migliore sopravvivenza durante i 2 anni di
follow-up rispetto agli altri farmaci di confronto
(Mortalità = 13% vs 22%). Venivano inoltre evidenziate,
nello stesso periodo, una minore incidenza di TV (30% vs 60%) ed
una minor frequenza di interruzione del trattamento (38% vs
75-80%) per il gruppo trattato con sotalolo. La dose di sotalolo
più comunemente usata è stata di 320-480 mg/die
(66% dei pazienti), mentre il 16% dei pazienti hanno assunto un
dosaggio ≤ 240
mg/die ed il 18% una dose ≥ 640
mg/die.
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Carcinogenesi, mutagenesi, riproduzione
Non è stato osservato alcun segno di attività
carcinogenetica sia in ratti trattati per 24 mesi con dosi orali
di sotalolo circa 30 volte (137-275 mg/kg/die) superiori a quelle
consigliate negli uomini, che in topi trattati per 24 mesi con
dosi di circa 450/750 volte maggiori (4141/7122 mg/kg/die) alla
dose terapeutica. Non è stata inoltre riscontrata alcuna
riduzione significativa nella fertilità di ratti trattati
con dosi orali pari a 1000 mg/kg/die (circa 100 volte il massimo
raccomandato nell'uomo) prima dell'accoppiamento, fatta eccezione
per una piccola riduzione nella numerosità della
prole.
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Calcio fosfato dibasico diidrato,
amido pregelatinizzato, amido di mais, talco, magnesio
stearato.
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Nessuna nota.
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3 anni.
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Nessuna in particolare.
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Blister 40 compresse.
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Nessuna istruzione particolare.
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BRISTOL-MYERS SQUIBB S.p.A. - Via del Murillo, km 2,800
Sermoneta (LT)
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Sotalex 80 mg compresse – 40
compresse��A.I.C. N° 023245020.
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Maggio 2000.
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Agosto 2002.
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