Ogni compressa contiene 381,7 microgrammi di cerivastatina
base equivalente a 400 microgrammi di cerivastatina sodica.
Per gli eccipienti vedere 6.1.
Compresse rivestite con film. Compresse rotonde,
giallo-marrone, marcate con 400 su un lato.
- [Vedi Indice]
Ipercolesterolemia primaria (tipo IIa e IIb)
Trattamento dell'ipercolesterolemia, in aggiunta alla dieta,
in pazienti che non abbiano risposto adeguatamente ad un idoneo
trattamento dietetico.
Prima di iniziare la terapia con STATIVA, vanno escluse cause
secondarie di ipercolesterolemia. Durante il trattamento, i
pazienti devono, in ogni caso, continuare a seguire la dieta
ipocolesterolemizzante.
Adulti
E' opportuno assumere STATIVA una volta al giorno, alla sera
(al momento della cena o al momento di coricarsi).
La dose iniziale usuale è di 100 microgrammi una volta
al giorno. Le dosi devono essere personalizzate in base ai
livelli di C-LDL, all’obiettivo della terapia e alla
risposta del paziente. Aggiustamenti della dose devono essere
fatti ad intervalli di 4 settimane o più. Se necessario,
l’aumento della dose deve essere effettuato con incrementi
di 100 microgrammi.
La massima dose raccomandata è di 400 microgrammi una
volta al giorno.
La contemporanea assunzione di cibo non influenza l'effetto di
cerivastatina.
Si osserva una risposta terapeutica entro due settimane di
trattamento, con una risposta massima entro quattro settimane che
si mantiene per tutto il periodo di trattamento.
Pazienti anziani
Non vi sono evidenze cliniche che suggeriscano l'uso di
dosaggi differenti in questo gruppo di pazienti. Come con altri
prodotti, si deve iniziare il trattamento al dosaggio più
basso tra quelli indicati.
Insufficienza renale
I pazienti con patologia renale da moderata a grave devono
iniziare il trattamento con una unica dose giornaliera di 100
microgrammi. L’incremento successivo della dose, fino ad
una dose massima di 200 microgrammi una volta al giorno
dovrà essere effettuato con cautela.
Bambini
Per la mancanza di dati clinici, l'utilizzo in età
pediatrica non viene raccomandato.
Concomitante assunzione di agenti sequestranti gli acidi
biliari
STATIVA è efficace nel ridurre i livelli di
colesterolemia totale e LDL in monoterapia, tuttavia la sua
efficacia può essere aumentata se somministrato in
combinazione con gli agenti sequestranti gli acidi biliari (ad
es. colestiramina).
Per raccomandazioni sulle dosi vedere 4.5.
Ipersensibilità nota nei confronti della cerivastatina
o di qualsiasi eccipiente.
Associazione con gemfibrozil (vedere sezioni 4.4, 4.5 e
4.8).
Miopatia, insufficienza epatica o innalzamento inspiegato e
persistente delle transaminasi sieriche.
Gravidanza, allattamento o donne in età fertile se non
adeguatamente protette da metodi contraccettivi non ormonali.
Apparato muscolare
Gli effetti sul muscolo degli inibitori della HMG CoA
reduttasi comprendono aumento della CPK, mialgia, miosite e
miopatia. Questi possono progredire a rabdomiolisi, una
condizione potenzialmente pericolosa per la vita caratterizzata
da livelli marcatamente elevati di CPK (≥ di dieci volte il
limite superiore della norma), mioglobinemia e mioglobinuria che
possono condurre ad insufficienza renale.
Ai pazienti deve essere chiesto di riferire prontamente dolore
muscolare, dolenzia o debolezza specialmente se accompagnati da
malessere o febbre. STATIVA deve essere sospesa se si presenta un
qualche significativo aumento dei livelli di CPK o se viene
diagnosticata o sospettata una miopatia.
In pazienti trattati con STATIVA, sono stati osservati aumenti
della creatinfosfochinasi (CPK).
Raramente� sono stati segnalati, con l'impiego di STATIVA,�
casi� di miopatia, associata ad elevati livelli di CPK (³ 10
volte rispetto ai limiti superiori della norma) e/o mialgie
diffuse,� dolenzia muscolare o debolezza. Il rischio di miopatia
aumenta in quei pazienti in trattamento con STATIVA che assumano
contemporaneamente gemfibrozil, derivati dell'acido fibrico,
ciclosporina, eritromicina, itraconazolo, acido nicotinico e
inibitori delle proteasi (vedere anche sezione 4.3, 4.5 e 4.8).
Poichè la rabdomiolisi è una reazione dose-
dipendente, la somministrazione concomitante di farmaci che
possono aumentare i livelli plasmatici di cerivastatina o i suoi
metaboliti attivi deve essere considerata attentamente (vedere
sezioni 4.3 e 4.5).
Si deve prestare cautela quando STATIVA venga somministrata a
pazienti con una storia di persistenti ed inspiegati aumenti
della CPK.
Casi di rabdomiolisi (alcuni con insufficienza renale acuta
secondaria a mioglobinuria) sono stati comunemente descritti per
la combinazione di gemfibrozil con cerivastatina e, raramente,
nella monoterapia con cerivastatina. Pertanto, STATIVA deve
essere sospesa in ogni paziente che presenti una condizione acuta
o grave che predisponga allo sviluppo di insufficienza renale
secondaria a rabdomiolisi, ad es. sepsi, ipotensione, chirurgia
maggiore, traumi, gravi disordini metabolici, endocrini o
elettrolitici o epilessia non controllata� (vedere anche le
sezioni 4.3, 4.5 e 4.8).
Funzionalità epatica
Come con� altre statine, durante trattamento con STATIVA, si
possono osservare degli aumenti degli enzimi epatici e, molto
raramente, casi di epatite; nella maggior parte dei casi, si
tratta di aumenti modesti� ed asintomatici. Come con altri agenti
ipolipemizzanti, si raccomanda di controllare gli indici di
funzionalità epatica prima di iniziare la terapia ed in
seguito periodicamente.
Si deve prestare attenzione, anche, a quei pazienti che
presentino rialzi delle transaminasi; la terapia va interrotta se
gli aumenti di alanina transaminasi (ALT) e aspartato
transaminasi (AST) eccedono di tre volte i limiti superiori della
norma.
Si deve prestare attenzione nel caso in cui STATIVA� venga
somministrata a pazienti con una storia di elevata assunzione di
alcol, o con storia pregressa di malattia epatica (malattia
epatica attiva o aumenti delle transaminasi� inspiegati�
controindicano l'utilizzo di STATIVA).
Oftalmologia
Sono state segnalate nuove opacità subcapsulari e
nucleari sebbene, come per altre statine, una relazione causale
con STATIVA non sia stata stabilita.
I farmaci che inibiscono il CYP 3A4 hanno il potenziale di
modificare la farmacocinetica della cerivastatina.
Questi farmaci sono i derivati imidazolici (itraconazolo,
fluconazolo, ketoconazolo, miconazolo), eritromicina,
troleandomicina, l'antidepressivo nefazodone, l'acido valproico,
alcuni farmaci anti HIV (ritonavir, indinavir, amprenavir). La
cerivastatina è metabolizzata attraverso una duplice via
metabolica che utilizza almeno due isoenzimi del citocromo P450,
il CYP 2C8 ed il� CYP 3A4.
Interazioni che hanno effetto sull’uso di STATIVA
Le seguenti sostanze attive hanno effetto sulla
farmacocinetica di STATIVA:
Gemfibrozil
A seguito di una dose singola di 200 microgrammi di
cerivastatina, l’esposizione sistemica della cerivastatina
è stata marcatamente modificata dalla pre– e
co– somministrazione di 600 mg di gemfibrozil due volte al
giorno che conduce a un aumento medio della AUC di 4 volte (con
un intervallo compreso tra 2 e 7 volte).
L’uso concomitante di gemfibrozil e cerivastatina
aumenta il rischio di rabdomiolisi. Perciò la
cerivastatina non deve essere usata in combinazione con il
gemfibrozil (vedere anche sezioni 4.3, 4.4 e 4.8).
Ciclosporina
La somministrazione contemporanea di 200 microgrammi una volta
al giorno di cerivastatina sodica nei pazienti con trapianto
renale trattati con ciclosporina e altri agenti immunosoppressori
ha provocato un incremento di 3-5 volte nelle concentrazioni
plasmatiche di cerivastatina. L’eliminazione della
cerivastatina non è stata influenzata e non si è
verificato alcun accumulo in condizioni di dosaggio ripetuto. In
questi pazienti la cerivastatina non ha avuto influenza sulle
concentrazioni nel sangue intero di ciclosporina allo
“steady-state”.
In seguito all’aumentata esposizione alla cerivastatina,
i pazienti trattati con ciclosporina devono iniziare il
trattamento con STATIVA alla dose di 100 microgrammi. La
titolazione successiva della dose deve essere effettuata con
cautela ed essere accompagnata da un accurato controllo.
Eritromicina
Il macrolide antibatterico eritromicina, inibitore specifico
del CYP 3A4, è stato somministrato ad una dose di 500 mg
due volte al giorno per dieci giorni a pazienti
ipercolesterolemici trattati con cerivastatina sodica 300
microgrammi una volta al giorno. E’ stato osservato un
incremento statisticamente significativo del 51% dell’AUC
plasmatica allo “steady-state” della
cerivastatina.
Itraconazolo
Analogamente, la somministrazione contemporanea di un altro
potente inibitore del CYP 3A4, l’agente antifungino
itraconazolo, ad un dosaggio di 200 mg una volta al giorno per
dieci giorni, ha indotto un aumento statisticamente significativo
del 38% dell’AUC plasmatica allo “steady-state”
della cerivastatina in pazienti ipercolesterolemici.
Induttori del CYP 3A4
L'effetto degli induttori del CYP 3A4, ad es. rifampicina o
fenitoina sulla farmacocinetica della cerivastatina è
sconosciuto.
Sostanze attive che non hanno mostrato di avere effetti sulle
concentrazioni plasmatiche di cerivastatina:
Fenofibrato
Le concentrazioni plasmatiche di cerivastatina non sono state
modificate dalla somministrazione contemporanea di
fenofibrato.
Cimetidina
La somministrazione contemporanea dell’inibitore CYP
non-specifico cimetidina non ha indotto alcun cambiamento
significativo nella farmacocinetica della cerivastatina.
Omeprazolo
Le concentrazioni plasmatiche di cerivastatina non sono state
modificate dalla somministrazione contemporanea di
omeprazolo.
Antiacidi
Le concentrazioni plasmatiche di cerivastatina non sono state
modificate dalla somministrazione contemporanea di antiacidi.
Effetti di STATIVA su altre sostanze attive
Fenofibrato
La concomitante somministrazione di STATIVA non modifica la
farmacocinetica del fenofibrato.
Ciclosporina
La cerivastatina sodica alla dose di 200 microgrammi una volta
al giorno non ha avuto influenza sulle concentrazioni nel sangue
intero allo “steady� state” della ciclosporina nei
pazienti con trapianto renale (vedere la sezione che descrive le
interazioni che hanno effetto sull’uso di STATIVA).
Nifedipina
In uno studio con dose singola sull’interazionein
vivo con il calcioantagonista diidropiridinico nifedipina,
che viene metabolizzato principalmente attraverso il CYP 3A4,
STATIVA� non ha mostrato alcun effetto sulla concentrazione
plasmatica di nifedipina.
Warfarin
La somministrazione contemporanea di una dose singola di
warfarin a soggetti sani� che avevano assunto cerivastatina
sodica 300 microgrammi per sette giorni non ha indotto alcun
cambiamento nel tempo di protrombina o nell’attività
del Fattore VII della coagulazione, rispetto al placebo. La
farmacocinetica di entrambi gli isomeri di warfarin non è
stata influenzata dalla somministrazione contemporanea di 300�
microgrammi� di cerivastatina sodica.
Digossina
I livelli plasmatici di digossina e la “clearance”
della digossina allo “steady-state” non sono stati
influenzati dalla somministrazione contemporanea di 200�
microgrammi di cerivastatina sodica.
Omeprazolo
La concomitante somministrazione di STATIVA non ha avuto
effetti sulla farmacocinetica di omeprazolo.
In base agli studiin vitro sull’affinità
enzimatica non vi sono prove di alcun potenziale inibitorio della
cerivastatina sul Citocromo P450, compreso l’enzima
principale responsabile del metabolismo del farmaco CYP 3A4. Come
atteso da questi risultati nessuna interazione con altri
medicinali somministrati contemporaneamente, che rappresentano
dei substrati del CYP 3A4 (ad es. nifedipina) o altri enzimi CYP,
è stata osservatain vivo.
Agenti sequestranti gli acidi biliari
La somministrazione di 12 g di colestiramina un’ora
prima del pasto serale e di 300 microgrammi� di cerivastatina
sodica un’ora o quattro ore dopo lo stesso pasto serale ha
provocato una diminuzione dell’AUC della cerivastatina
pari, rispettivamente, al 16% e all’8%.
STATIVA va assunta almeno quattro ore dopo la resina� (ad
esempio colestiramina) per evitare un'interazione dovuta al
legarsi del farmaco con la resina stessa.
Non si sono evidenziati effetti teratogeni negli studi
condotti sugli animali. Non vi sono dati disponibili sull'uso di
STATIVA in gravidanza. Il colesterolo ed i prodotti da esso
generati sono componenti essenziali per lo sviluppo fetale.
Pertanto, gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi sono
controindicati in gravidanza ed in donne in età fertile
che non assumano adeguate precauzioni contraccettive non
ormonali.
STATIVA non va prescritto nelle donne durante
l'allattamento.
Non sono stati eseguiti studi sulla capacità di
guidare e usare macchine.
Studi clinici
In tutti gli studi clinici (cerivastatina, n=5353), sono state
riportate come comuni (incidenza compresa tra <10% e� >1%)
le seguenti reazioni avverse al farmaco: dolore addominale,
cefalea, flatulenza, stipsi, dispepsia, diarrea, astenia, aumento
delle CPK, mialgia, nausea e rash.
Negli studi clinici con cerivastatina controllati verso
placebo (cerivastatina, n=3511) sono state riportate come comuni
(incidenza sottratto il placebo compresa tra <10% e >1%) le
seguenti reazioni avverse: flatulenza e astenia. Reazioni avverse
rare (<1% e > 0,1% sottratto il placebo) sono state:
nausea, aumento della CPK, dolore alle gambe e alle braccia,
artralgia, mialgia, miastenia, insonnia, parestesia, vertigine e
disturbi oculari.
Come con altre statine, sono stati riportati elevati livelli
delle transaminasi sieriche nei pazienti trattati in maniera dose
dipendente con un range di dosi di cerivastatina, ma la
maggioranza di questi aumenti delle transaminasi sono stati
lievi. Incrementi clinicamente significativi (tre volte maggiori�
il limite normale superiore) della ALT si sono verificati nello
0,50% dei pazienti e, per la AST, nello 0,57% dei pazienti.
Livelli elevati di creatinfosfochinasi (CPK) tre volte
maggiori il limite normale superiore sono stati osservati
nell’1,78% dei pazienti in trattamento con cerivastatina
per un anno e nel 2,1% di quelli in terapia per due anni. Nei
pazienti trattati con un range di dosi di cerivastatina, lo
0,26% dei pazienti con valori basali normali di CPK ha
mostrato aumenti di più di 10 volte il limite superiore
della norma.
Segnalazioni spontanee
Comuni (<10% e > 1%): rabdomiolisi quando la
cerivastatina è somministrata contemporaneamente a
gemfibrozil (alcune con insufficienza renale acuta secondaria a
mioglobinuria).
Rare (<0,1% e > 0,01%): rabdomiolisi con cerivastatina
somministrata in monoterapia (alcune con insufficienza renale
acuta secondaria a mioglobinuria).
Molto rare (<0,01% e > 0,001%): reazione allergica,
anafilassi, angioedema, epatite e miosite.
Non sono segnalati in letteratura casi di sovradosaggio; non
sono noti specifici trattamenti. In caso di sovradosaggio,
trattare i sintomi ed istituire le necessarie misure di
supporto.
Codice ATC: C10A A06 Inibitore della HMG-CoA
reduttasi.
Cerivastatina è un enantiomero puro, sintetico,
inibitore competitivo della sintesi del colesterolo, che inibisce
specificamente l'enzima� HMG-CoA reduttasi
(idrossi-metil-glutaril coenzima A). Si tratta dell'enzima che
catalizza il passaggio chiave, nella sintesi del colesterolo,
della conversione da HMG-CoA ad acido mevalonico.
Il sito primario di azione della cerivastatina è il
fegato.
Con la riduzione del contenuto di colesterolo intracellulare,
gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi determinano un conseguente
aumento dei recettori LDL a livello epatico con aumentata
captazione di colesterolo LDL e riduzione di colesterolo, totale
e LDL, nel siero.
Dalle analisi effettuate sui dati di più studi clinici
in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb, la
cerivastatina è stata dimostrata ridurre i livelli di
colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi in misura
dipendente dalla dose, e aumentare i livelli di colesterolo
HDL.
Assorbimento e biodisponibilità : cerivastatina
è assorbita� rapidamente e quasi completamente nel tratto
gastrointestinale, raggiungendo il picco di massima
concentrazione plasmatica (Cmax) 2-3 ore dopo la
somministrazione orale. La concentrazione massima e l'area sotto
la curva della concentrazione/tempo (AUC) aumenta in proporzione
alla dose nell’intervallo di dosi tra 50 e 400 microgrammi.
La biodisponibilità assoluta di cerivastatina è
circa del 60%. Le compresse di STATIVA mostrano la stessa
biodisponibilità della soluzione (cioè, una
biodisponibilità relativa uguale al 100%), con risultati
simili in termini di Cmax e tmax.
La farmacocinetica di cerivastatina non viene influenzata
dalla contemporanea assunzione di cibo.
La variabilità interindividuale dell’AUC e di
Cmax di cerivastatina è definita da
coefficienti di variazione che vanno approssimativamente dal 30
al 40%.
Distribuzione: Cerivastatina si lega per buona parte
alle proteine plasmatiche (99,1-99,5%). Il volume apparente di
distribuzione in condizioni "steady state", di circa di 0,3 l/kg
di peso corporeo, indica una modesta penetrazione nei tessuti.
Non si è osservato accumulo dopo somministrazioni
ripetute.
Metabolismo: Due vie metaboliche sono ugualmente
importanti nell’uomo: la demetilazione del gruppo
dell’etere metil benzilico che produce il metabolita M-1 e
l’idrossilazione di un gruppo metilico del sostituente
6-isopropile che produce il metabolita M-23. Il prodotto che
deriva dalle reazioni combinate di biotrasformazione è
osservato come il metabolita minore M-24. Tutti e tre i
metaboliti sono attivi inibitori della HMG-CoA reduttasi a simili
DE50 come quelle della sostanza� immodificata e
contribuiscono alla attività complessiva della sostanza
attiva.
Esperimentiin vitro usando microsomi epatici umani e
cellule che esprimono gli isoenzimi del citocromo P450 umano,
confermati da studi di interazione in vivo meccanicistici
specificamente progettati, hanno dimostrato che la
cerivastatina è metabolizzata da almeno due
isoenzimi del citocromo P450 (CYP), CYP 2C8 e CYP 3A4.
CYP 2C8 catalizza la formazione di M-1 e M-23 pressappoco
nella stessa misura. CYP 3A4 forma solo M-1. La formazione del
metabolita secondario M-24 è catalizzata dagli stessi
isoenzimi CYP.
Sulla base dei risultatiin vitro derivati da indagini
sull’affinità enzimatica, si deduce che la
cerivastatina e i suoi principali metaboliti non inibiscono
alcuna delle sottoclassi enzimatiche comuni del citocromo P450
(ovvero CYP 1A2, 2A6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4).
Eliminazione: La cerivastatina è
esclusivamente eliminata attraverso biotrasformazioni mediate dal
citocromo P450 (CYP 2C8 e 3A4) con un’emivita plasmatica di
eliminazione di circa 2-3 ore. Non è stata trovata
sostanza attiva� immodificata nelle urine.
Meno del 2% della dose somministrata è rinvenuta come
farmaco immodificato nelle feci.
Circa il 24% della dose è escreta come metaboliti nelle
urine e il 70% con le feci.
Con una clearance di circa 0,2 l/h/kg, cerivastatina
può essere considerata come un farmaco a bassa
clearance.
Età e sesso non hanno effetti significativi dal punto
di vista clinico sulla farmacocinetica di cerivastatina; si sono,
inoltre, ottenuti dati comparabili di farmacocinetica in
differenti gruppi etnici.
Una dose orale singola di cerivastatina di 300 microgrammi�
è stata somministrata a 18 pazienti con vari gradi di
compromissione renale (come determinato dalla clearance della
creatinina variante da 9 a 84 ml/min) e a sei giovani sani di
sesso maschile.
Per cerivastatina i valori di AUC media, Cmax,
t1/2, e la frazione plasmatica non legata alle
proteine tendevano ad essere superiori in pazienti con
insufficienza renale. Anche l’AUC e t1/2 � del
principale metabolita attivo� tendevano ad essere più
elevati nei pazienti con insufficienza renale, sebbene la
Cmax, fosse inferiore nei pazienti gravemente
compromessi.
Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti
con malattia epatica attiva, dal momento che cerivastatina
è controindicata in questo gruppo di pazienti.
Aumento in feti morti e ritardo nello sviluppo osseo sono
stati rilevati nei feti di ratti trattati con una dose orale di
0,3 mg/kg.
In una batteria di test in vivo e in vitro per la rilevazione
di mutazioni puntiformi, aberrazioni cromosomiche e danno al DNA,
la cerivastatina non è stata associata con
proprietà mutagene.
Tumori epatici, che notoriamente si manifestano nei roditori
con altre statine, sono stati osservati nei topi con
cerivastatina a dosi orali di 6,75 mg/kg/die (maschi) e 11,5
mg/kg/die (femmine). Queste dosi eccedono chiaramente la dose
terapeutica nell’uomo.
A causa di un metabolismo quasi completamente diverso della
cerivastatina nei topi, questi reperti non sono considerati
essere rilevanti per l’uomo. Nessun tumore è stato
trovato nei ratti.
Mannitolo, crospovidone, povidone 25, magnesio stearato
e sodio idrossido.�
Le compresse sono rivestite da una pellicola costituita
dai seguenti componenti: ipromellosa, macrogol 4000 e ferro
ossido giallo (E172).
Non applicabile.
3 anni.
Conservare nel contenitore originale.
Non conservare al di sopra di 25°C.
Natura del contenitore
Astucci contenenti blister di polipropilene/alluminio.
Le compresse rivestite con film sono disponibili in
confezioni da 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 e 160 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano
commercializzate.
Confezioni e prezzi
14 compresse da 400 mcg���������� L.
20 compresse da 400 mcg���������� L.
28 compresse da 400 mcg���������� L.
30 compresse da 400 mcg���������� L.
50 compresse da 400 mcg���������� L.
98 compresse da 400 mcg L.
100 compresse da 400 mcg�������� L.
160 compresse da 400 mcg�������� L.
Non ci sono speciali richieste.
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A – Parma
14 compresse da 400 mcg���������� AIC n. � 033905100/M
20 compresse da 400 mcg���������� AIC�n.�� 033905112/M
28 compresse da 400 mcg���������� AIC�n.�� 033905124/M
30 compresse da 400 mcg���������� AIC�n.�� 033905136/M
50 compresse da 400 mcg���������� AIC�n.�� 033905148/M
98 compresse da 400 mcg AIC�n.�� 033905151/M
100 compresse da 400 mcg�������� AIC�n.�� 033905163/M
160 compresse da 400 mcg�������� AIC�n.�� 033905175/M
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Dietro presentazione di ricetta medica.
22/03/2001
Non soggetta.
Giugno 2001
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