- [Vedi Indice]Ipertensione arteriosa essenziale in pazienti la cui pressione arteriosa è stata normalizzata con i singoli componenti nelle stesse proporzioni delle dosi.
La dose abituale corrisponde ad una capsula di Tarka una volta al giorno, al mattino, prima, durante o dopo la prima colazione.
Dose per i pazienti in età pediatrica: vedere "Controindicazioni".
Dose per le persone anziane: vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso".
Ipersensibilità accertata verso il trandolapril o qualsiasi altro ACE-inibitore e/o il verapamil.Anamnesi di edema angioneurotico associato ad una precedente terapia con un ACE-inibitore.Edema angioneurotico ereditario o idiopatico.Shock cardiogeno.Infarto miocardico recente con complicazioni.Blocco A-V di II o III grado senza pacemaker.Blocco S-A.Malattia del nodo del seno.Insufficienza cardiaca congestizia.Insufficienza renale grave (clearance della creatinina minore di 10 ml/min); dialisi.Cirrosi epatica con ascite.Stenosi aortica o mitralica, cardiomiopatia ostruttiva ipertrofica.Gravidanza.Allattamento.Pazienti in età pediatrica.
Ipotensione sintomatica
Occasionalmente e in determinate circostanze, l'assunzione di Tarka potrebbe indurre un'ipotensione sintomatica. Tale rischio è superiore nei pazienti con attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (come per esempio in caso di ipovolemia o deplezione salina dovuta all'utilizzo di diuretici, a dieta iposodica, dialisi, diarrea o vomito; funzionalità ridotta del ventricolo sinistro, ipertensione renovascolare).
In tali pazienti è necessario correggere l'ipovolemia o la deplezione salina prima del trattamento che dovrebbe preferibilmente essere iniziato in ambiente ospedaliero. I pazienti che presentano ipotensione durante l'adattamento della posologia, devono essere posti in clinostatismo e se necessario essere sottoposti ad un aumento della volemia mediante somministrazione orale di liquidi o somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica. La terapia con Tarka, una volta controllata la volemia e la pressione arteriosa, può essere poi continuata.
Alterazione della funzionalità renale (vedi anche "Controindicazioni").
E' consigliabile sottoporre i pazienti con moderate alterazioni della funzionalità renale ad un regolare monitoraggio.
Nei pazienti con disfunzione renale Tarka può determinare iperkaliemia.
Nei pazienti con preesistente alterazione della funzionalità renale o insufficienza cardiaca congestizia, è possibile un peggioramento acuto della funzionalità renale (insufficienza renale acuta). L'utilizzo di Tarka nell'ipertensione secondaria ed in particolare nell'ipertensione reno-vascolare non è adeguatamente documentato; Tarka quindi non deve essere somministrato a questo tipo di pazienti, soprattutto a quelli con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi unilaterale dell'arteria renale ed un solo rene funzionante (esempio: i pazienti sottoposti ad un trapianto di rene), in quanto potrebbero subire un peggioramento acuto della funzionalità renale.
Proteinuria
La proteinuria può presentarsi specialmente nei pazienti con alterazione della funzionalità renale o con dosaggio relativamente elevato di ACE-inibitori.
Alterazione grave della funzionalità epatica (vedi anche "Controindicazioni").
Poiché l'esperienza terapeutica in questo tipo di pazienti non è sufficientemente documentata, l'utilizzo di Tarka è sconsigliato.
Edema angioneurotico
Gli ACE-inibitori (come il trandolapril) possono provocare, raramente, la comparsa di edemi angioneurotici rappresentati da edema del viso, delle estremità, della lingua, della glottide, e/o della laringe. I pazienti nei quali insorge un edema angioneurotico devono immediatamente sospendere la terapia con trandolapril ed essere seguiti fino alla scomparsa dell'edema.
Di solito, l'edema angioneurotico limitato al viso regredisce spontaneamente.
Gli edemi che interessano non soltanto il viso ma anche la glottide possono rappresentare un pericolo per la vita a causa del rischio di ostruzione delle vie aeree.
Gli edemi angioneurotici che interessano la lingua, la glottide o la laringe richiedono l'immediata somministrazione di 0,3-0,5 ml di epinefrina (soluzione 1:1000) insieme agli altri provvedimenti terapeutici del caso.
È consigliata estrema prudenza nei pazienti con anamnesi di edema angioneurotico idiopatico. Tarka è controindicato in caso di anamnesi di edema angioneurotico associato alla terapia con ACE-inibitore (vedi "Controindicazioni").
Tosse
Durante il trattamento con ACE-inibitore può presentarsi una tosse secca non produttiva che scompare dopo l'interruzione del trattamento.
Persone anziane
Tarka è stato studiato in un numero limitato di pazienti ipertesi anziani. I dati farmacocinetici dimostrano che la disponibilità sistemica di Tarka è superiore nei pazienti ipertesi anziani rispetto a quelli più giovani. In alcuni pazienti anziani è stata riscontrata una più marcata diminuzione della pressione arteriosa rispetto agli altri pazienti. Si consiglia pertanto di effettuare una valutazione della funzionalità renale all'inizio della terapia.
Iperkaliemia
Durante il trattamento con ACE-inibitore può presentarsi una iperkaliemia, specialmente in presenza di insufficienza renale e/o cardiaca. A questo riguardo la somministrazione contemporanea di integratori di potassio o diuretici risparmiatori di potassio (in quanto possono indurre un notevole aumento del livello di potassio nel plasma) deve essere utilizzata ove ritenuto strettamente necessario e mantenendo strettamente controllata la potassiemia.
Pazienti chirurgici
Nei pazienti che devono essere sottoposti ad interventi chirurgici maggiori in anestesia generale, gli ACE-inibitori possono determinare ipotensione, che può essere corretta mediante l'impiego di plasma expander.
Neutropenia/Agranulocitosi
Il rischio di neutropenia sembra essere collegato alla posologia e al tipo di ACE-inibitore, e dipende dalle condizioni cliniche del paziente. Può presentarsi nei pazienti con alterazioni renali, specialmente se associate a collagenopatie vascolari come il Lupus Erythematosus sistemico e la sclerodermia e alla terapia con agenti immunosoppressori. Rari casi sono stati segnalati in pazienti non complicati. I sintomi scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ACE-inibitore.
Iperaldosteronismo primitivo
I pazienti con iperaldosteronismo primitivo non devono essere trattati con Tarka in quanto il loro sistema renina-angiotensina è alterato dall'affezione primaria.
Desensibilizzazione
Nei pazienti sottoposti a terapia con ACE-inibitori e concomitante desensibilizzazione ai veleni animali si possono sviluppare reazioni anafilattiche (in qualche caso con pericolo di vita).
LDL-aferesi
Si sono notate reazioni anafilattiche con pericolo di vita quando pazienti in LDL-aferesi assumono contemporaneamente ACE-inibitori.
Disturbi della conduzione
I trattamenti vanno usati con cautela nei pazienti che presentano blocco atrioventricolare di primo grado e nei pazienti con aritmia/fibrillazione atriale in associazione con una via accessoria (per esempio la sindrome WPW).
Pazienti emodializzati (vedi anche "Controindicazioni")
Sono state segnalate reazioni anafilattoidi in pazienti trattati con ACE-inibitori e contemporaneamente sottoposti ad emodialisi con membrane ad alto flusso di poliacrinitrile metallil-solfonato (ad esempio "AN 69"). Pertanto, le suddette membrane non devono essere usate in questi pazienti.
Bradicardia
Il Tarka va usato con cautela nei pazienti bradicardici.
La valutazione dei pazienti deve comprendere l'accertamento della funzionalità renale prima dell'inizio della terapia e durante il trattamento.
Le misurazioni della pressione arteriosa per valutare la risposta terapeutica a Tarka, devono essere sempre effettuate prima della successiva somministrazione.
Associazioni sconsigliate
Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio - gli ACE-inibitori riducono la perdita di potassio indotta dal diuretico. I diuretici risparmiatori di potassio come lo spironolactone, il triamterene o l'amiloride, gli integratori di potassio o i succedanei del sale contenenti potassio possono portare a notevoli aumenti della potassiemia, specialmente in presenza di alterazione della funzionalità renale. Nei casi in cui se ne prescrive l'uso concomitante a causa di ipokaliemia manifesta, essi devono essere somministrati con cautela e con frequenti controlli della potassiemia.
Si sconsiglia l'uso contemporaneo di verapamil con dantrolene.
Precauzioni nell'uso
Agenti anti-ipertensivi - aumentano l'effetto ipotensivo di Tarka.
Diuretici -nei pazienti che assumono diuretici, specialmente in presenza di ipovolemia e/o deplezione salina si può riscontrare un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa dopo l'inizio della terapia con ACE-inibitori. Il rischio di ipotensione può essere limitato interrompendo la somministrazione del diuretico, aumentando la volemia o l'assunzione di sale prima della somministrazione o iniziando la terapia dai dosaggi inferiori. Successivi aumenti del dosaggio devono essere effettuati con cautela.
Litio -sono stati riscontrati casi sia di aumento, che di riduzione degli effetti del litio usato insieme al verapamil. La somministrazione contemporanea di ACE-inibitori e litio può ridurre l'escrezione del litio. In questi casi i livelli di litio nel siero devono essere controllati frequentemente.
Farmaci anestetici -il Tarka può intensificare gli effetti ipotensivi di certi farmaci anestetici.
Narcotici/Antipsicotici -si può verificare un'ipotensione posturale.
Allopurinolo, agenti citostatici o immunosoppressivi, corticosteroidi sistemici o procainamide - la somministrazione contemporanea con ACE-inibitori può aumentare il rischio di leucopenia.
Farmaci cardiodepressivi l'uso contemporaneo di verapamil e farmaci cardiodepressivi, come ad esempio i farmaci che inibiscono la produzione e la conduzione degli impulsi cardiaci (ad esempio farmaci beta-bloccanti, anti-aritmici, anestetici per inalazione) può determinare effetti additivi indesiderati.
Chinidina l'uso contemporaneo di chinidina e verapamil per via orale in pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (ostruttiva) ha determinato, in un piccolo numero di casi, la comparsa di ipotensione ed edema polmonare.
Digoxina -è stato segnalato che l'uso del verapamil insieme alla digoxina determina un aumento del 50-75% dei livelli di digoxina, rendendone necessaria una riduzione della posologia.
Miorilassanti l'azione dei miorilassanti può essere rinforzata.
Tranquillanti/antidepressivi - come con tutti i farmaci anti-ipertensivi, sussiste un rischio elevato di ipotensione ortostatica quando si associa Tarka a tranquillanti maggiori od a farmaci antidepressivi contenenti imipramina.
Avvertenze
Farmaci anti-infiammatori non steroidei la somministrazione di agenti anti-infiammatori non steroidei può ridurre l'effetto anti-ipertensivo di un ACE-inibitore. È stato inoltre riportato che FANS e ACE-inibitori esercitano un effetto aggiuntivo di aumento della potassiemia, mentre può ridursi la funzionalità renale.
In linea di massima tali effetti sono reversibili, e si presentano soprattutto in pazienti dalla funzionalità renale compromessa.
Antiacidi -inducono una diminuzione della biodisponibilità degli ACE-inibitori.
Simpaticomimetici -possono ridurre gli effetti anti-ipertensivi degli ACE-inibitori; occorre perciò controllare attentamente il paziente per verificare il raggiungimento dell'effetto desiderato.
Alcool -rafforza l'effetto ipotensivo.
Il verapamil può determinare un aumento dei livelli ematici di carbamazepina, ciclosporina e teofillina.
La rifampicina, la fenitoina ed il fenobarbital riducono l'efficacia del verapamil mentre la cimetidina può aumentarla.
Antidiabetici - all'inizio della terapia, in alcuni casi, si può rendere necessario un aggiustamento del dosaggio del farmaco antidiabetico o di Tarka onde evitare una eccessiva riduzione dei livelli di glucosio nel sangue.
L'innocuità di Tarka nelle donne gravide non è stata adeguatamente documentata. Tuttavia vi sono segnalazioni aneddotiche, dopo esposizione dei feti ad ACE-inibitori, di ipoplasia polmonare neonatale, ritardi dello sviluppo intrauterino, persistenza del canale arterioso, ed ipoplasia del cranio. Inoltre, l'attività farmacologica degli ACE-inibitori è compatibile con la possibilità di ipotensione fetale, che può essere associata ad oliguria/anuria fetale/neonatale ed oligoidramnios (vedi "Dati preclinici di sicurezza").
Gli effetti teratogeni si manifestano soprattutto quando gli ACE-inibitori vengono impiegati nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza e non è noto se l'esposizione dell'embrione o del feto all'ACE-inibitore solo nel primo trimestre determini un'azione teratogena o embriotossica/fetotossica. Le donne gravide, o che desiderano diventarlo, devono consultare il proprio medico.
I medici devono informare adeguatamente le donne in età fertile prima di prescrivere un ACE-inibitore.
Le madri in trattamento con Tarka devono essere invitate ad evitare l'allattamento al seno.
Non sono stati accertati effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari. Tuttavia l'effetto ipotensivo può determinare in alcuni casi vertigini e senso di stanchezza.
Per nessuna delle due componenti di Tarka sono stati segnalati effetti indesiderati nuovi e non ancora descritti.
Si sono osservati i seguenti effetti collaterali associati alla terapia con ACE-inibitori.
Sistema cardiovascolare: si sono verificati casi di ipotensione severa all'inizio della terapia. Ciò si verifica specialmente in alcuni gruppi a rischio (vedi "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Possono presentarsi sintomi come vertigine, senso di debolezza, alterazione della visione, in qualche raro caso con perdita di coscienza (sincope).
Sono stati registrati singoli casi di tachicardia, palpitazioni, aritmia, angina pectoris, infarto del miocardio, attacchi ischemici transitori ed emorragia cerebrale con gli ACE-inibitori associati ad una situazione ipotensiva.
Sistema renale: si può presentare o aggravare un'insufficienza renale. Sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta (vedi "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Sistema respiratorio: frequentemente è stata riscontrata l'insorgenza di tosse provocata dagli ACE-inibitori. Si ha notizia di rari casi di dispnea, sinusite, rinite, glossite, bronchite e spasmo bronchiale. In casi sporadici un edema angioneurotico coinvolgente le vie respiratorie superiori ha provocato un'ostruzione letale delle vie respiratorie (vedi "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Tratto gastrointestinale: possono presentarsi occasionalmente nausea, dolori addominali, indigestione, vomito, diarrea, stitichezza e secchezza delle fauci.
Sono stati riportati singoli casi di ittero colestatico, epatite, pancreatite ed ostruzione intestinale in relazione alla terapia con ACE-inibitori.
Cute, vasi: possono presentarsi occasionalmente reazioni allergiche ed ipersensibilità come esantema, prurito, orticaria, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, psoriasi in forma infiorescente, alopecia. Queste reazioni possono essere accompagnate da febbre, mialgia, artralgia, eosinofilia e/o aumento dei titoli ANA. In un piccolo numero di pazienti gli ACE-inibitori sono stati associati all'insorgere di edema angioneurotico coinvolgente il volto ed i tessuti orofaringei (vedi "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Sistema nervoso: sono stati segnalati occasionalmente cefalea, vertigini, stanchezza, raramente depressione, alterazioni del sonno, parestesia, impotenza, alterazioni dell'equilibrio, stato confusionale, ronzio auricolare (tinnitus), visione sfuocata ed alterazioni del gusto.
Parametri di laboratorio -si possono presentare aumenti nel livello di potassiemia, urea nel sangue e creatinina nel plasma (reversibili in caso di interruzione della terapia), specialmente in presenza di insufficienza renale, grave insufficienza cardiaca ed ipertensione renovascolare.
In alcuni pazienti si è riscontrata la diminuzione dell'emoglobina, dell'ematocrito, delle piastrine e del numero di globuli bianchi, ed in singoli casi agranulocitosi o pancitopenia, oltre all'innalzamento degli enzimi epatici e della bilirubina sierica. Si ha notizia di singoli casi di anemia emolitica in pazienti con deficienza congenita di G-6-PDH.
Sono stati segnalati i seguenti effetti collaterali per il verapamil:
Sistema cardiovascolare: ipotensione, bradicardia, insufficienza cardiaca. Vi sono state rare segnalazioni di blocco A-V.
Tratto gastrointestinale: principalmente stitichezza, raramente nausea.
L'iperplasia gengivale dopo un trattamento di lunga durata è estremamente rara, e reversibile interrompendo la terapia.
Cute, vasi: raramente edema della caviglia, arrossamenti. Molto raramente, è stata segnalata la comparsa di ginecomastia in pazienti anziani, specie dopo trattamenti di lunga durata. Sono stati descritti casi di iperprolattinemia e galattorrea nonché casi di sindrome di Stevens-Johnson e di eritromelalgia.
Reazioni allergiche cutanee (eritema, prurito), probabilmente dovute ad una reazione allergica, sono state segnalate in casi isolati.
Sistema nervoso: raramente cefalea, nervosismo, vertigini, affaticamento, parestesia.
Muscoli, scheletro: molto raramente è stata segnalata la comparsa di mialgia o artralgia.
Parametri di laboratorio -vi sono state isolate segnalazioni, durante trattamento con verapamil, di un aumento delle transaminasi e/o della fosfatasi alcalina, probabilmente come conseguenza di un'epatite allergica.
Un'eccessiva ipotensione in pazienti affetti da angina pectoris o con problemi cerebrovascolari può sfociare in un infarto miocardico o in un accidente cerebrovascolare.
Finora non vi sono state segnalazioni di sovradosaggio con il prodotto di associazione.
La dose più elevata impiegata nelle sperimentazioni cliniche è stata pari a 16 mg di trandolapril.
Questa dose non ha determinato alcun segno o sintomo di intolleranza.
Il sintomo più importante prevedibile dopo una overdose significativa è rappresentato dall'ipotensione. In questo caso, si consiglia di somministrare soluzione fisiologica.
I segni e sintomi più importanti di sovradosaggio di verapamil sono dovuti all'attività farmacologica del farmaco sul sistema cardiovascolare e comprendono l'ipotensione derivante dalla vasodilatazione periferica e un aumento dell'inotropismo negativo, la depressione della produzione degli impulsi nel nodo del seno e disturbi a carico della conduzione, che possono determinare bradicardia sinusale, arresto sinusale, blocco A-V, ed asistolia.
Dopo un sovradosaggio di verapamil per os, il paziente deve essere monitorato e trattato in un reparto di terapia intensiva. Il trattamento del sovradosaggio deve essere rivolto ad impedire un ulteriore assorbimento di verapamil da parte del tratto gastrointestinale, insieme al trattamento sintomatico degli effetti tossici (vedi sopra) e compensando gli effetti calcio antagonisti di questo farmaco. L'ulteriore assorbimento del verapamil da parte del tratto gastrointestinale può essere impedito mediante lavaggio gastrico, somministrazione di sostanze adsorbenti (carbone attivo) e di un catartico (sodio solfato). Oltre ai provvedimenti generali di supporto per contrastare l'ipotensione grave (che può giungere fino allo shock), e cioé il mantenimento di una volemia adeguata mediante somministrazione di plasma o di un plasma expander, può essere necessario stimolare il muscolo cardiaco con farmaci inotropi positivi quali dopamina, dobutamina o isoproterenolo.
L'atropina (o la metilatropina) possono essere utili nel trattamento della bradicardia sinusale. Il blocco A-V deve essere trattato con farmaci simpaticomimetici (isoproterenolo o metaproterenolo) o con un pacemaker. L'asistolia deve essere trattata con i mezzi usuali che comprendono rianimazione cardiopolmonare, regolazione della frequenza cardiaca, ecc. L'effetto calcio-antagonista può essere fronteggiato mediante la somministrazione parenterale di calcio, ad esempio sotto forma di calcio gluconato.
Verapamil
L'azione farmacologica del verapamil è dovuta all'inibizione dell'influsso degli ioni calcio attraverso i canali lenti della membrana cellulare del muscolo liscio vasale e delle cellule cardiache contrattili e di conduzione.
Il meccanismo d'azione del verapamil determina i seguenti effetti:
1. Vasodilatazione arteriosa.
Il verapamil riduce la pressione arteriosa, sia a riposo che sotto sforzo, mediante la dilatazione delle arteriole periferiche.
Questa riduzione delle resistenze periferiche totali (postcarico) riduce il fabbisogno miocardico di ossigeno ed il consumo energetico.
2. Riduzione della contrattilità miocardica.
L'attività inotropa negativa del verapamil può essere compensata dalla riduzione delle resistenze periferiche totali.
L'indice cardiaco non viene diminuito salvo che nei pazienti con una preesistente disfunzione ventricolare sinistra.
Il verapamil non interferisce con la regolazione simpatica del cuore poiché non blocca i recettori beta-adrenergici.
Pertanto, bronchite spastica ed affezioni similari non rappresentano controindicazioni al verapamil.
Trandolapril
Trandolapril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone del plasma. La renina è un enzima endogeno sintetizzato dai reni e immesso nel sistema circolatorio dove converte l'angiotensinogeno in angiotensina I, un decapeptide relativamente inattivo. L'angiotensina I è quindi convertita in angiotensina II dall'enzima di conversione dell'angiotensina. L'angiotensina II è un potente vasocostrittore, responsabile della vasocostrizione arteriosa e dell'aumento della pressione arteriosa e della secrezione di aldosterone da parte della ghiandola surrenale. L'inibizione dell'ACE si traduce in una diminuzione dell'angiotensina II nel plasma, che porta ad una riduzione dell'attività vasopressoria e della secrezione di aldosterone. Sebbene quest'ultima riduzione sia modesta, si possono verificare piccoli aumenti della concentrazione di potassio, perdita di sodio e liquidi.
L'interruzione del feedback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione della renina si traduce in un aumento dell'attività reninica nel plasma.
L'enzima di conversione è responsabile inoltre della degradazione della bradichinina (potente vasodilatatore) in metaboliti inattivi. Perciò l'inibizione dell'ACE si traduce in un aumento dell'attività del sistema kallikrein-chinino circolante e locale che contribuisce alla vasodilatazione periferica attivando il sistema prostaglandinico. È possibile che questo meccanismo sia coinvolto negli effetti ipotensivi degli ACE-inibitori e sia responsabile di certi effetti collaterali. In pazienti ipertesi la somministrazione di ACE-inibitori comporta una riduzione della pressione arteriosa in misura pressoché identica sia in orto che in clinostatismo, senza variazioni della frequenza cardiaca. Le resistenze arteriose periferiche si riducono sia che l'output cardiaco aumenti, sia che resti invariato.
Aumenta il flusso plasmatico renale, mentre il GFR rimane invariato. In alcuni pazienti il controllo ottimale dei valori pressori può richiedere parecchie settimane di terapia. Durante la terapia cronica gli effetti anti-ipertensivi si mantengono invariati. Una brusca interruzione della terapia non si associa ad un rapido aumento della pressione arteriosa.
L'effetto anti-ipertensivo del trandolapril si instaura entro un'ora dalla somministrazione e persiste per almeno 24 ore e non interferisce con l'andamento circadiano della pressione arteriosa.
Tarka
Né gli studi sull'animale né quelli su volontari sani hanno potuto evidenziare interazioni farmacocinetiche o sul SRA tra verapamil e trandolapril. L'attività sinergica osservata con questi due farmaci deve pertanto essere attribuita alle loro azioni farmacodinamiche complementari.
Nelle sperimentazioni cliniche Tarka è risultato più efficace nel ridurre i valori elevati di pressione arteriosa rispetto ai monocomponenti usati singolarmente. Nelle sperimentazioni a lungo termine, la tollerabilità e la sicurezza di Tarka sono risultate buone.
Verapamil
Assorbimento - Circa il 90% del verapamil somministrato per via orale viene assorbito. La biodisponibilità media è del 22% a causa dell'intenso metabolismo di primo passaggio epatico, e presenta una grande variabilità (10-35%). La biodisponibilità media dopo somministrazione ripetuta è di circa il 30%.
La contemporanea assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del verapamil.
Distribuzione e biotrasformazione - Il picco di concentrazione plasmatica compare dopo 4 ore. Il picco di concentrazione plasmatica del norverapamil viene raggiunto circa 6 ore dopo la somministrazione.
Lo stato di equilibrio dopo somministrazione ripetuta di una dose/die viene raggiunto dopo 3-4 giorni.
Il legame del verapamil alle proteine plasmatiche è di circa il 90%.
Eliminazione - L'emivita dopo somministrazione ripetuta è in media di 8 ore. Il 3-4% della dose somministrata viene eliminato immodificato nelle urine. L'eliminazione dei metaboliti avviene con le urine (70%) e con le feci (16%). Il norverapamil, uno dei 12 metaboliti identificati nelle urine, possiede il 10-20% dell'attività farmacologica del verapamil, e costituisce il 6% del farmaco eliminato.
Allo stato di equilibrio, le concentrazioni plasmatiche del norverapamil e del verapamil sono simili.
La cinetica del verapamil non viene modificata da alterazioni della funzionalità renale.
La biodisponibilità e l'emivita del verapamil sono aumentate nei pazienti affetti da cirrosi epatica. La cinetica del verapamil, tuttavia, non è modificata nei pazienti con disfunzioni epatiche compensate. La funzionalità renale non ha alcun effetto sull'eliminazione del verapamil.
Trandolapril
Assorbimento - Il trandolapril somministrato per via orale viene assorbito rapidamente. L'assorbimento è del 40-60% e non è influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo.
La concentrazione plasmatica raggiunge il picco dopo 30 minuti circa.
Distribuzione e biotrasformazione - Il trandolapril scompare dal plasma molto rapidamente, e la sua emivita è inferiore ad un'ora.
Il trandolapril viene idrolizzato nel plasma formando il trandolaprilato, inibitore specifico dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE). La quantità di trandolaprilato che si forma non è influenzata dall'assunzione di cibo.
Il picco di concentrazione plasmatica del trandolaprilato viene raggiunto dopo 4-6 ore. Il legame del trandolaprilato alle proteine plasmatiche è maggiore dell'80%. Il trandolaprilato si lega con marcata affinità all'ACE, e questo è un processo saturabile. La maggior parte del trandolaprilato in circolo si lega all'albumina con un processo non saturabile. Dopo somministrazione ripetuta di una dose/die, lo stato di equilibrio viene raggiunto dopo 4 giorni circa sia nei volontari sani che nei pazienti ipertesi giovani ed anziani.
L'emivita effettiva calcolata in base all'accumulo è di 16-24 ore.
Eliminazione - Il 10-15% della dose di trandolapril somministrata viene eliminata nelle urine come trandolaprilato immodificato. Dopo somministrazione orale di trandolapril marcato, il 33% della radioattività viene ritrovato nelle urine ed il 66% nelle feci.
La clearance renale del trandolaprilato mostra una correlazione lineare con la clearance della creatinina. Il livello plasmatico del trandolaprilato è significativamente più elevato nei pazienti con clearance della creatinina
£ a 30 ml/min. Tuttavia, dopo somministrazione ripetuta a pazienti con disfunzione renale cronica, lo stato di equilibrio viene ugualmente raggiunto dopo 4 giorni, indipendentemente dal grado di alterazione della funzionalità renale.
La concentrazione plasmatica del trandolapril può essere 10 volte più elevata nei pazienti con cirrosi epatica che nei volontari sani. Anche la concentrazione plasmatica e l'eliminazione renale del trandolaprilato sono aumentate nei pazienti cirrotici, sebbene in misura minore.
La cinetica del trandolapril(ato) rimane immodificata nei pazienti con disfunzione epatica compensata.
Tarka
Poiché non sono note interazioni cinetiche tra verapamil e trandolapril o trandolaprilato, i parametri cinetici di questi due farmaci, singolarmente somministrati, sono validi anche per il prodotto di associazione.
Effetti tossici generici si sono riscontrati solamente con dosaggi molto superiori al dosaggio massimo usato negli esseri umani. Perciò le preoccupazioni per la sicurezza per gli uomini sono trascurabili. I test di genotossicità non hanno dimostrato un particolare pericolo per l'uomo.
Studi condotti su animali hanno dimostrato che gli ACE-inibitori tendono ad avere effetti negativi sul tardo sviluppo fetale, producendo morte del feto ed anomalie dovute all'attività farmacologica di questi farmaci e siano da collegare all'oligoidramnios indotto dall'ACE-inibitore.
Amido di mais, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, lattosio, magnesio stearato, polietilenglicole 400, polietilenglicole 6000, polivinilpirrolidone, silice colloidale anidra, sodio alginato, sodio docusato, sodio stearil fumarato, talco, titanio biossido.
Composizione della capsula: gelatina, ossido di ferro, sodio lauril solfato, titanio biossido.
Non sono note incompatibilità con Tarka.
36 mesi.
Le capsule devono essere conservate a 15-25°C (temperatura ambiente)
Astuccio contenente 3 blister (alluminio PVC/PVDC) da 10 capsule di 180 mg di verapamil cloridrato/2 mg di trandolapril
Astuccio contenente 5 blister (alluminio PVC/PVDC) da 10 capsule di 180 mg di verapamil cloridrato/2 mg di trandolapril.
Le capsule sono di colore rosa.
Le capsule vanno ingerite con un po' d'acqua prima, durante o dopo i pasti, una volta al giorno, e devono essere inghiottite intere.
KNOLL A.G. - Ludwigshafen/Rhein (Germania)
Rappresentante per l'Italia:
Knoll Farmaceutici S.p.A.- Via Europa, 35 - 20053 Muggiò (MI)
30 capsule di 180 mg di verapamil cloridrato a lento rilascio/2 mg di trandolapril AIC n. 032384051/M
50 capsule di 180 mg di verapamil cloridrato a lento rilascio/2 mg di trandolapril AIC n. 032384063/M
Ricetta ripetibile.
Prima autorizzazione: 26.996.
Nessuna.
Novembre 1996.
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