Flaconcini monodose di TAXOTERE 20 mg concentrato per soluzione per infusione contenenti docetaxel in forma di triidrato, corrispondente a 20 mg di docetaxel (anidro). La soluzione viscosa contiene 40 mg/ml di docetaxel (anidro).

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FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Concentrato e solvente per soluzione per infusione.

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04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

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TAXOTERE (docetaxel) in combinazione con doxorubicina è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto una precedente terapia citotossica per questa patologia.

TAXOTERE (docetaxel) in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di una terapia citotossica. La precedente chemioterapia dovrebbe comprendere un’antraciclina o un agente alchilante.

TAXOTERE (docetaxel) è indicato per il trattamento di pazienti con tumore non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di un precedente trattamento chemioterapico.

L'utilizzo di docetaxel deve essere limitato ai reparti specializzati nella somministrazione di terapie citotossiche e la sua somministrazione deve essere effettuata sotto il controllo di un medico specializzato nell'utilizzo di chemoterapia antitumorale.

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Dosaggio raccomandato:

In pazienti trattate per il tumore della mammella, docetaxel è somministrato in infusione della durata di un’ora ogni tre settimane. La dose raccomandata di docetaxel in monoterapia è 100 mg/ m². Nel trattamento di prima linea, docetaxel 75 mg/m² è somministrato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m²). Si veda «Istruzioni per l’impiego e la manipolazione».

In pazienti trattati per carcinoma del polmone non a piccole cellule, il dosaggio raccomandato è di
75 mg/m² somministrato in infusione endovenosa della durata di un'ora ogni tre settimane.

Deve essere effettuata una premedicazione con corticosteroidi orali come desametasone 16 mg/die (es; 8 mg b.i.d.) per tre giorni iniziando il trattamento il giorno prima della somministrazione di docetaxel, a meno che non sussistano controindicazioni all’uso di tali farmaci (si veda «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego»).

Adattamento della posologia durante il trattamento:

Il docetaxel deve essere somministrato quando la conta dei neutrofili è ³ 1500 cellule/mm³.

In pazienti che abbiano manifestato, durante la terapia con docetaxel, neutropenia febbrile, neutrofili <500 cellule/mm³ per più di una settimana, reazioni cutanee gravi o cumulative, o neuropatia periferica grave, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 100�mg/m² a 75 mg/m² e/o da 75 a 60�mg/m². Se, a 60�mg/m², il paziente continua a manifestare queste reazioni, il trattamento deve essere interrotto.

In alternativa, nei pazienti che abbiano manifestato neutropenia febbrile o infezioni gravi durante il ciclo precedente, può essere attuata la profilassi con G-CSF per poter mantenere l’intensità della dose.

Popolazioni particolari:

Pazienti con insufficienza epatica: Sulla base dei dati di farmacocinetica con docetaxel a 100 mg/m² somministrato come unico trattamento, nei pazienti con aumento delle transaminasi (ALT e/o AST) maggiori di 1,5 volte il limite superiore normale (ULN) e fosfatasi alcalina maggiore di 2,5 volte il limite superiore normale, la dose di docetaxel raccomandata è 75 mg/m² (si veda «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego» e «Proprietà farmacocinetiche»). Per i pazienti con bilirubina sierica oltre il limite superiore normale e/o ALT e AST > 3,5 volte il limite superiore normale associati con fosfatasi alcalina > di 6 volte il limite superiore normale, non può essere raccomandata alcuna riduzione della dose e docetaxel non deve essere somministrato se non nei casi in cui sia strettamente indicato. Non sono disponibili dati in pazienti con insufficienza epatica trattati con docetaxel in combinazione.

Bambini: La sicurezza e l'efficacia di docetaxel nei bambini non è stata ancora accertata.

Anziani: Con riferimento alla farmacocinetica di popolazione, non vi sono speciali istruzioni per l'uso negli anziani.

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04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Reazioni di ipersensibilità verso il principio attivo o verso uno degli eccipienti.

Il docetaxel non dovrebbe essere usato nei pazienti con una conta iniziale di neutrofili <�1500�cellule/mm³.

Il docetaxel non deve assolutamente essere usato dalle donne in stato di gravidanza o durante l'allattamento.

Il docetaxel non dovrebbe essere usato in pazienti con insufficienza epatica grave, in mancanza di dati disponibili (si veda "Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego" e "Posologia e modo di somministrazione").

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04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Salvo controindicazioni, una premedicazione con corticosteroidi orali, come desametasone 16�mg al dì (es. 8 mg b.i.d.) per 3 giorni, iniziando il giorno prima della somministrazione di docetaxel, può ridurre l'incidenza e la gravità della ritenzione di liquidi così come la gravità delle reazioni di ipersensibilità (si veda "Posologia e modo di somministrazione").

Ematologia

La neutropenia è la più frequente delle reazioni avverse osservate con docetaxel. I nadir dei neutrofili sono comparsi dopo 7 giorni (valore mediano) ma nei pazienti trattati precedentemente a forti dosi questo intervallo può essere abbreviato. In tutti i pazienti in trattamento con docetaxel deve essere eseguito frequentemente un controllo dell'emocromo completo. I pazienti non devono essere trattati di nuovo con docetaxel finchè il valore dei neutrofili non ritorni ³ a 1500 cellule/mm³ (si veda "Posologia e modo di somministrazione").

Nel caso di neutropenia grave (< 500 cellule /mm³ per sette o più giorni) durante il trattamento con docetaxel si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi di terapia o l’uso di appropriate misure sintomatiche (si veda «Posologia e modo di somministrazione»)

Reazioni di ipersensibilità

I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la possibile comparsa di reazioni di ipersensibilità, specialmente durante la prima e la seconda infusione. Entro pochi minuti dall'inizio dell'infusione di docetaxel possono verificarsi reazioni di ipersensibilità perciò devono essere tenuti a disposizione mezzi per il trattamento della ipotensione e broncospasmo. Se si verificano reazioni di ipersensibilità con sintomi minori come vampate o reazioni cutanee localizzate non è necessario interrompere la terapia. Tuttavia reazioni gravi, come ipotensione grave, broncospasmo o eruzione/eritema generalizzati richiedono l'immediata sospensione dell'infusione di docetaxel ed un trattamento appropriato. I pazienti in cui comparissero gravi reazioni di ipersensibilità non devono più assumere docetaxel.

Reazioni cutanee

Sono stati osservati eritema cutaneo localizzato alle estremità (palmo della mano e pianta del piede) con edema seguito da desquamazione. Sono stati riportati sintomi gravi quali eruzioni cutanee seguite da desquamazione che hanno condotto alla sospensione momentanea o definitiva del trattamento con docetaxel (si veda «Posologia e modo di somministrazione»).

Ritenzione di liquidi

I pazienti con grave ritenzione di liquidi, come versamento pleurico, pericardico e ascite, devono essere monitorati attentamente.

Pazienti con disfunzioni epatiche

In pazienti trattati con docetaxel a 100 mg/m² somministrato come monoterapia che hanno livelli di transaminasi sieriche (ALT e/o AST) maggiori di 1,5 volte il limite superiore normale in concomitanza con livelli di fosfatasi alcalina sierica maggiori di 2,5 volte il limite superiore normale, c’è un rischio più elevato di sviluppare reazioni avverse gravi come morte tossica comprendente sepsi ed emorragia gastrointestinale che possono essere fatali, neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia, stomatite ed astenia. Perciò, in pazienti con test di funzionalità epatica elevati la dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m² e i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima di iniziare il trattamento e prima di ogni ciclo (si veda «Posologia e modo di somministrazione»).

Nei pazienti che abbiano valori sierici di bilirubina > LSN e/o valori di ALAT e ASAT superiori di 3,5 volte il LSN unitamente a fosfatasi alcalina superiore di 6 volte il LSN non si può raccomandare una riduzione di dosaggio e docetaxel non deve essere usato se non strettamente indicato.

Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza epatica trattati con docetaxel in combinazione.

Sistema nervoso

La comparsa di neurotossicità periferica grave richiede riduzione della dose (si veda «Posologia e modo di somministrazione»).

Altro

Devono essere adottate misure contraccettive durante il trattamento e per almeno tre mesi dopo la sua sospensione.

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Interazioni - [Vedi Indice]

Non vi sono studi eseguiti ad hoc per valutare le interazioni farmacologiche del docetaxel.

Studiin vitro hanno dimostrato che il metabolismo del docetaxel può essere modificato dalla somministrazione contemporanea di composti inducenti o inibenti il citocromo P450 3A o che vengano da questo metabolizzati (e possano perciò inibire competitivamente l’enzima), quali ciclosporine, terfenadina, ketoconazolo, eritromicina e troleandomicina. Di conseguenza usare cautela nel trattamento di pazienti in terapia concomitante con tali farmaci per il rischio potenziale di interazioni importanti.

Il docetaxel è altamente legato alle proteine (> del 95%). Anche se non è stata studiata specificatamente la possibile interazionein vivo tra docetaxel e terapie concomitanti, le interazioniin vitro tra farmaci strettamente legati alle proteine quali eritromicina, difenidramina, propranololo, propafenone, fenitoina, salicilati, sulfametoxazolo e sodio valproato non hanno evidenziato influenze sul legame di docetaxel alle proteine. Inoltre il desametasone non modifica il legame proteico di docetaxel. Il docetaxel non influenza il legame della digitossina.

La clearance di docetaxel è aumentata (si veda «Proprietà farmacocinetiche») nella terapia di combinazione doxorubicina/docetaxel.

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04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Non sono stati effettuati studi nella donna in gravidanza. In studi effettuati sul ratto e sul coniglio, docetaxel risulta embriotossico e fetotossico e riduce la fertilità nel ratto. Come per altri farmaci citotossici, il docetaxel può provocare danno fetale se somministrato a donne in gravidanza. Per questo motivo docetaxel non deve essere somministrato a donne gravide. Le donne in età fertile in trattamento con docetaxel devono essere avvertite di evitare il rischio di una gravidanza e di avvisare immediatamente il medico curante nel caso in cui ciò avvenga.

Il docetaxel è una sostanza lipofila ma non è noto se sia escreto nel latte materno. Di conseguenza, data la potenziale insorgenza di reazioni avverse nel lattante, l'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con docetaxel.

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04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

È improbabile che docetaxel abbia influenza sulla capacità di guidare o di utilizzare macchine.

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04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Le reazioni avverse considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di docetaxel sono state ottenute da pazienti trattati con docetaxel monoterapia o in combinazione. Tra i pazienti che hanno ricevuto docetaxel in monoterapia, 1312 pazienti hanno ricevuto 100 mg/m² di TAXOTERE e 121 pazienti hanno ricevuto 75 mg/m² di TAXOTERE. Tra i pazienti che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con doxorubicina, 50 mg/m², 258 pazienti hanno ricevuto 75�mg/m² di TAXOTERE.

Ematologia

Sono state riportate soppressione midollare ed altri eventi collaterali� di tipo ematologico. La reazione avversa più frequente a docetaxel è stata la neutropenia che è reversibile e non cumulativa (si veda «Posologia e modo di somministrazione» e «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego»). Il nadir si è manifestato mediamente dopo 7 giorni e la durata media della neutropenia grave (< 500 cellule/mm³) è stata 7 giorni.

In pazienti trattati con TAXOTERE a 100 mg/m², in monoterapia, sono state riportate infezioni gravi associate a neutropenia (neutrofili <500 cellule/mm³) nel 4,6% dei pazienti. Infezioni gravi, comprendenti sepsi e polmonite, sono state fatali nell’1,7% dei pazienti. Nel 2,4% dei pazienti sono stati riportati episodi emorragici raramente associati a trombocitopenia grave (piastrine <50.000 cellule/ mm³).

	% pazienti
	Agente singolo		Combinazione con doxorubicina
	100mg/m²	75mg/m²	75mg/m²
Neutropenia�: Tutti i gradi	96,6	89,8	99,2
Grave*	76,4	54,2	91,7
Neutropenia febbrile	11,8	8,3	34,1
Trombocitopenia�:Tutti i gradi	7,8	10	28,1
Grave*	0,2	1,7	0,8
Anemia�: Tutti i gradi	90,4	93,3	96,1
� Grave**	8,9	10,8	9,4
Infezioni�: Tutti i gradi	20	10,7	35,3
Grave**	5,7	5	7,8

* NCI grado 4

** NCI grado 3-4

Reazioni di ipersensibilità

Reazioni da ipersensibilizzazione si sono manifestate di solito entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione di docetaxel e sono state generalmente di grado da lieve a moderate. I sintomi più frequentemente riportati sono stati vampate di calore , eruzione con o senza prurito, oppressione toracica, dorsalgia, dispnea e febbre da farmaco o brividi. Reazioni gravi, caratterizzate da ipotensione e/o broncospasmo o rash/eritema generalizzato si sono risolte dopo l’interruzione dell’infusione e adeguata terapia (si veda «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego»)

	% pazienti
	Agente singolo		Combinazione con doxorubicina
	100mg/m²	75mg/m²	75mg/m²
Tutti i gradi	25,9	2,5	4,7
Gravi*	5,3	0	1,2

* NCI grado 3-4

Reazioni cutanee

Sono state osservate reazioni cutanee reversibili considerate in genere di grado da lieve a moderato. Le reazioni sono state caratterizzate da eruzione, incluse le eruzioni localizzate principalmente ai piedi ed alle mani, ma anche alle braccia, al viso o al torace, frequentemente associate a prurito. Le eruzioni si sono manifestate generalmente entro una settimana dall’infusione di docetaxel. In pazienti trattati con TAXOTERE a 100 mg/m², come monoterapia il 73 % di questi eventi si è dimostrato reversibile entro 21 giorni. Meno frequentemente sono stati riportati sintomi gravi come eruzioni seguite da desquamazione che raramente hanno richiesto la sospensione temporanea o definitiva del trattamento (si veda «Posologia e modo di somministrazione» e «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego»). Sono state riportate gravi alterazioni a carico dell’unghia caratterizzate da ipopigmentazione o iperpigmentazione, talvolta dolore e� onicolisi.� Con docetaxel sono stati riportati casi molto rari di eruzioni bollose come eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson ed altri fattori concomitanti potrebbero aver contribuito allo sviluppo di tali effetti.

	% pazienti
	Agente singolo		Combinazione con doxorubicina
	100mg/m²	75mg/m²	75mg/m²
Cutanea�: Tutti i gradi	56,6	15,7	13,6
���������������� Gravi*	5,9	0,8	0
�Alterazioni ungueali : ����������������������� Tutti i gradi	27,9	9,9	20,2
Gravi	2,6	0,8	0,4

* NCI grado 3-4

Ritenzione di liquidi

Sono stati riportati casi di edema periferico e più� raramente casi di versamento pleurico, pericardico, ascite e aumento di peso. L’edema periferico di solito si manifesta iniziando alle estremità inferiori e può divenire generalizzato con un aumento di peso di 3 o più kg. La ritenzione idrica è cumulativa per incidenza e intensità (si veda «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego»).

	% pazienti
	Agente singolo		Combinazione con doxorubicina
	100mg/m²	75mg/m²	75mg/m²
Tutti i gradi	64,1	24,8	35,7
Gravi	6,5	0,8	1,2

In pazienti trattati con TAXOTERE 100 mg/m² in monoterapia la dose cumulativa mediana alla sospensione del trattamento è stata di più di 1.000 mg/m² e il tempo mediano di reversibilità della ritenzione idrica è stato di 16,4 settimane (range da 0 a 42 settimane). La comparsa di ritenzione di grado da moderato a severo (dose cumulativa mediana: 818,9 mg/m²) è ritardata in pazienti che hanno ricevuto la premedicazione rispetto ai pazienti senza premedicazione (dose media cumulativa:
489,7 mg/m²; tuttavia, in alcuni pazienti, è stata riportata durante i primi cicli di terapia.

La ritenzione di liquidi non era associata a episodi acuti di oliguria o ipotensione. Raramente sono stati riportati disidratazione ed edema polmonare.

Gastrointestinali

Sono stati riportati i seguenti effetti gastrointestinali:

	% pazienti
	Agente singolo		Combinazione con doxorubicina
	100mg/m²	75mg/m²	75mg/m²
Nausea�: Tutti i gradi	40,5	28,9	64
Gravi*	4	3,3	5
Vomito: Tutti i gradi	24,5	16,5	45
Gravi*	3	0,8	5
Diarrea: Tutti i gradi	40,6	11,6	45,7
Gravi*	4	1,7	6,2
Anoressia	16,8	19,0	8,5
Costipazione	9,8	6,6	14,3
Stomatite�: Tutti i gradi	41,8	24,8	58,1
Gravi*	5,3	1,7	7,8

* NCI Grado 3-4

In pazienti trattati con TAXOTERE a 100 mg/m², in monoterapia, lo 0,2% dei pazienti ha riportato grave costipazione. Esofagite ed alterazione del gusto sono state riportate rispettivamente nell’1% dei pazienti (0,4% gravi) e nel 10,1% dei pazienti (0,07% gravi). Emorragia gastrointestinale e dolori addominali sono stati osservati rispettivamente nell’1,4% dei pazienti (0,3% gravi) e nel 7,3% dei pazienti (1% gravi).

Raramente sono stati riportati in conseguenza di disturbi gastrointestinali, episodi di disidratazione, perforazione gastrointestinale, colite ischemica, colite e enterocolite neutropenica. Sono stati riportati casi molto rari di occlusione ileale ed intestinale.

Sistema nervoso

Lo sviluppo di neurotossicità periferica grave richiede la riduzione della dose (si veda «Posologia e modo di somministrazione» e «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego»).

Segni neurosensoriali di grado da lieve a moderato sono caratterizzati da parestesia, disestesia o dolore incluso bruciore. Eventi neuro-motori sono caratterizzati principalmente da debolezza. Dati sulla reversibilità sono disponibili per il 35,3 % di pazienti che hanno sviluppato neurotossicità al trattamento con TAXOTERE a 100 mg/m² come monoterapia. Gli eventi si sono risolti spontaneamente entro tre mesi. Dopo somministrazione di docetaxel sono stati osservati rari casi di convulsioni o perdita temporanea di coscienza. Tali reazioni talvolta compaiono durante l’infusione.

	% pazienti
	Agente singolo		Combinazione con doxorubicina
	100mg/m²	75mg/m²	75mg/m²
Neurosensoriali�: Tutti i gradi	50	24	30,2
Gravi*	4,1	0,8	0,4
Neuromotori�: Tutti i gradi	13,8	9,9	2,3
Gravi**	4	2,5	0,4

* NCI grado 3

** NCI grado 3-4

Apparato cardiovascolare

	% pazienti
	Agente singolo		Combinazione con doxorubicina
	100mg/m²	75mg/m²	75mg/m²
Ipotensione	3,8	1,7	0,4
Disritmia cardiaca: Tutti i gradi	4,1	2,5	1,2
Gravi*	0,7	0	0
Insufficienza cardiaca	0,5	0	2,3

* NCI grado 3-4

Il 2,4% dei pazienti trattati con TAXOTERE a 100 mg/m² in� monoterapia� ha manifestato� ipertensione. Raramente sono stati riportati eventi tromboembolici venosi. Sono stati riportati rari casi di infarto miocardico.

Epatici

	% pazienti
	Monoterapia		Combinazione con doxorubicina
	100mg/m²	75mg/m²	75mg/m²
AST (aumento) : Grave*	<3,0	0	<1,0
ALT (aumento) : Grave*	<2,0	0	<1,0
Bilirubina (aumento)�: Grave*	<5,0	<2,0	<2,5
Fosfatasi alcalina (aumento): Grave*	<4,0	0	<2,5

* NCI grado 3-4

Sono stati riportati rarissimi casi di epatite.

Altri effetti

	% pazienti
	Agente singolo		Combinazione con doxorubicina
	100mg/m²	75mg/m²	75mg/m²
Alopecia	79	38	94,6
Astenia�: Tutti i gradi	62,6	48,8	54,7
Gravi	11,2	12,4	8,1
Mialgia: Tutti i gradi	20	5,8	8,5
Gravi	1,4	0	0
Reazioni al sito di infusione	5,6	0	3,1
Dolore	16,5	10,7	17,1

In pazienti trattati con 100 mg/m² in monoterapia, l’artralgia è stata osservata nell’8,6% dei pazienti, la dispnea nel 16,1% (che era di grado severo nel 2,7% di questi) e dolore toracico (4,5% con lo 0,4% di casi severi) senza nessun coinvolgimento cardiaco o respiratorio. L’alopecia è stata osservata nel 79% di pazienti trattati con 100 mg/m² di docetaxel in monoterapia. In un caso l’alopecia non è stata reversibile al termine dello studio.

Le reazioni nel sito di infusione sono state generalmente lievi ed erano caratterizzate da iperpigmentazione, infiammazione, arrossamento e secchezza della pelle, flebite o stravaso, «aumento della permeabilità» della vena.

Raramente sono stati riportati sindrome da stress respiratorio acuto e polmonite interstiziale. Raramente sono stati riportati fenomeni di «recall» da radiazione .

Casi di lacrimazione con o senza congiuntivite, come casi di ostruzione del dotto lacrimale come conseguenza di una eccessiva lacrimazione sono stati raramente riportati.

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04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio Non esiste antidoto noto per il sovradosaggio da docetaxel. In caso di sovradosaggio, il paziente dovrebbe essere tenuto in un’unità specializzata e le funzioni vitali strettamente monitorate. Le complicazioni principali che si aspettano in caso di sovradosaggio consistono in soppressione del midollo osseo, neurotossicità periferica e mucosite.

I pazienti devono ricevere G-CSF terapeutico al più presto dopo scoperta del sovradosaggio. Devono essere intraprese altre misure sintomatiche appropriate, secondo necessità.

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05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Categoria farmacoterapeutica: farmaco antineoplastico, Codice ATC: L01CD 02

Dati preclinici

Il docetaxel è un farmaco antineoplastico che agisce favorendo l'aggregazione di tubulina in microtubuli stabili e inibisce la loro disaggregazione, portando così ad una notevole diminuzione di tubulina libera. Il legame di docetaxel ai microtubuli non altera il numero dei protofilamenti.

Il docetaxelin vitro spezza il sistema microtubulare cellulare che è essenziale per funzioni vitali della cellula quali la mitosi e l'interfase.

Il docetaxelin vitro è citotossico nei confronti di varie linee tumorali murine ed umane e di tumori umani asportati recentemente nelle prove clonogeniche effettuate. Docetaxel raggiunge concentrazioni intra-cellulari elevate e durature. Inoltre docetaxel è attivo su alcune linee cellulari
(ma non tutte) esprimenti un eccesso di glicoproteina-p, codificata dal gene di multiresistenza ai farmaci.In vivo, docetaxel ha sperimentalmente un ampio spettro di azione nei confronti di tumori murini in stadio avanzato, e tumori umani innestati, indipendentemente dallo schema posologico.

Dati clinici

Tumore della mammella

TAXOTERE come unico trattamento

Sono stati condotti due studi comparativi randomizzati di fase III con docetaxel alle dosi raccomandate e con un regime di 100 mg/m² ogni 3 settimane, su pazienti con tumore metastatico della mammella, di cui 326 dopo fallimento di un trattamento con alchilanti e 392 dopo fallimento di un trattamento con antracicline.

Nelle pazienti nelle quali il trattamento con agenti alchilanti era risultato inefficace, il docetaxel è stato confrontato con doxorubicina (75 mg/m² ogni 3 settimane). Docetaxel ha aumentato la percentuale di risposte (52% verso 37%, p=0,01) e diminuito il tempo di risposta (12 settimane verso 23 settimane, p=0,007), senza variare il tempo di sopravvivenza (15 mesi per docetaxel verso 14 mesi per doxorubicina, p=0,38) od il tempo di progressione (27 settimane per docetaxel verso 23�settimane per doxorubicina, p=0,54).

Tre pazienti trattate con docetaxel (2%) hanno dovuto sospendere il trattamento a causa di ritenzione di fluidi, mentre 15 pazienti in trattamento con doxorubicina (9%) hanno dovuto sospendere a causa di tossicità a livello cardiaco (tre decessi per scompenso cardiaco congestizio).

Nelle pazienti nelle quali il trattamento con agenti antracicline era risultato inefficace, docetaxel è stato confrontato con la combinazione di Mitomicina C e Vinblastina (12 mg/m² ogni 6 settimane e 6�mg/m² ogni 3 settimane). Docetaxel ha aumentato la percentuale di risposta (33% verso 12%, p<0,0001), ha aumentato il tempo di progressione della malattia (19 settimane verso 11 settimane, p=0,0004) ed ha aumentato il tempo di sopravvivenza (11 mesi verso 9 mesi, p=0,01)

Il profilo di tollerabilità di docetaxel nel corso di questi studi di fase III era in linea con il profilo di tollerabilità riscontrato negli studi di fase II (si veda la sezione "Effetti indesiderati")

TAXOTERE in combinazione con Doxorubicina

E’ stato condotto uno studio randomizzato di fase III su 429 pazienti con tumore metastatico, non pretrattate, che confrontava doxorubicina (50 mg/m²) in combinazione con docetaxel (75 mg/m²) (braccio AT) a doxorubicina (60mg/m²) in combinazione con ciclofosfamide (600mg/m²) (braccio AC). Entrambi i regimi sono stati somministrati il giorno 1 ogni tre settimane.

Il tempo alla progressione (TTP) è risultato significativamente aumentato nel braccio AT rispetto a quello del braccio AC, p=0,0138. Il TTP mediano è stato di 37,3 settimane (95%CI: 33,4 – 42,1) nel braccio AT e di 31,9 settimane (95%CI: 27,4 – 36,0) nel braccio AC.

La percentuale di risposta osservata è risultata significativamente più elevata nel braccio AT rispetto al braccio AC, p=0,009. Tale percentuale è risultata del 59,3% (95%CI: 52,8 – 65,9) nel braccio AT rispetto al 46,5% (95%CI: 39,8 – 53,2) nel braccio AC.

In questo studio, il braccio AT ha evidenziato una maggiore incidenza, rispetto al braccio AC, di neutropenia grave (90% contro 68,6%), di neutropenia febbrile (33,3% contro 10%), di infezioni (8% contro 2,4%), di diarrea (7,5% contro 1,4%), di astenia (8,5% contro 2,4%), e di dolore (2,8% contro 0%). D’altra parte, il braccio AC ha mostrato una maggiore incidenza di anemia grave rispetto al braccio AT (15,8% contro 8,5%) e una maggiore incidenza di tossicità cardiaca: insufficienza cardiaca congestizia (3,8% contro 2,8%), diminuzione assoluta del LVEF ³ 20% (13,1 % contro 6,1%), diminuzione assoluta del LVEF ³ 30% (6,2% contro 1,1%). La morte tossica si è verificata in 1 paziente del braccio AT (insufficienza cardiaca congestizia) e in 4 pazienti del braccio AC (1 dovuta a shock settico e 3 dovute a insufficienza cardiaca congestizia).

In entrambi i bracci la qualità della vita, misurata con il questionario dell’EORTC, è risultata paragonabile e stabile durante il trattamento e il follow-up.

Pazienti precedentemente trattati con chemioterapici con o senza radioterapia

In uno studio clinico di fase III, in pazienti pre-trattati, il tempo di progressione (12,3 settimane contro 7 settimane) e la sopravvivenza sono significativamente aumentati con docetaxel a 75 mg/m² rispetto al Migliore Trattamento di Supporto (MTS).

La percentuale di sopravvivenza ad 1 anno è risultata significativamente superiore con docetaxel (40%) rispetto a MTS (16%).

In pazienti trattati con docetaxel a 75 mg/m² è stato fatto minore uso di morfina (p< 0,01), di analgesici non a base di morfina (p<0,01), di altri trattamenti (p=0,06) e radioterapia (p<0,01) rispetto a quelli trattati con MTS.

Nei pazienti valutabili, la percentuale di risposta globale è stata del 6,8%, e la durata media della risposta è stata di 26,1 settimane.

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05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice]

La farmacocinetica di docetaxel è stata studiata in pazienti con tumore dopo somministrazione di 20-115�mg/m² in studi di Fase I. Il profilo cinetico di docetaxel non è dose-dipendente ed è consistente con un modello farmacocinetico a tre compartimenti, con emivite per le fasi a, b e g rispettivamente di 4 min., 36 min. e 11,1 ore. La fase tardiva è in parte dovuta al ritorno relativamente lento di docetaxel dal compartimento periferico. Dopo la somministrazione di 100 mg/m² per infusione di un'ora è stato ottenuto un livello medio di picco plasmatico di 3,7�mcg/ml, con una corrispondente AUC di 4,6 h.mcg/ml. Valori medi di clearance totale e volume di distribuzione allo steady state erano rispettivamente 21 1/h/m² e 113�l. Le variazioni interindividuali della clearance totale sono state di circa il 50%. Il docetaxel si lega alle proteine plasmatiche per oltre il 95%.

Uno studio con ¹⁴C-docetaxel è stato condotto in tre pazienti con tumore. Docetaxel era eliminato sia nelle urine sia nelle feci tramite ossidazione mediata dal citocromo P 450 del gruppo estere tert-butilico; entro sette giorni, circa il 6% ed il 75% della radioattività somministrata viene escreta rispettivamente attraverso le urine e le feci. Circa l'80% della radioattività riscontrata nelle feci è escreta entro le prime 48 ore sotto forma di un metabolita maggiore e tre metaboliti minori inattivi e quantità molto piccole di prodotto immodificato.

Uno studio di farmacocinetica di popolazione è stato eseguito su 577 pazienti. I parametri farmacocinetici calcolati attraverso il modello erano molto vicini a quelli osservati negli studi di Fase I. La farmacocinetica del docetaxel non è stata modificata dall'età o dal sesso del paziente. In un piccolo numero di pazienti (n=23) con risultati biochimici che suggerivano una moderata disfunzione epatica (ALAT, ASAT > 1,5 volte il limite superiore normale, associate a fosfatasi alcalina > 2,5 il limite superiore normale), la clearance totale è diminuita in media del 27% (si veda "Posologia e modo di somministrazione"). La clearance di docetaxel non è modificata nei pazienti con ritenzione di fluidi lieve o moderata. Non sono disponibili dati in pazienti con ritenzione di fluidi grave.

Quando usato in combinazione, docetaxel non influenza la clearance della doxorubicina e i livelli plasmatici del doxorubicinolo (un metabolita della doxorubicina). D’altra parte, la clearance di docetaxel risulta aumentata sebbene l’efficacia sia mantenuta.

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05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

La potenzialità cancerogenica di docetaxel non è stata studiata.

Il docetaxel si è dimostrato mutageno nel testin vitro di aberrazione cromosomiale in cellule CHO-K1 ein vivo nel test del micronucleo nel topo. Tuttavia docetaxel non è mutageno nel test di Ames o nel test di mutazione genica CHO/HGPRT. Questi risultati sono consistenti con l'attività farmacologica di docetaxel.

Reazioni avverse sugli organi genitali maschili, osservate nel corso di studi di tossicità nei roditori, suggeriscono che docetaxel può danneggiare la fertilità maschile.

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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Flaconcino di TAXOTERE: polisorbato 80

Fiala solvente: etanolo in acqua per preparazioni iniettabili

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06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non note.

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06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

Flaconcini di TAXOTERE: 18 mesi

Soluzione premiscelata: La soluzione prediluita contiene 10 mg/ml di docetaxel e deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione, anche se è stata dimostrata la stabilità chimico-fisica di detta soluzione per un periodo di 8 ore se conservata tra +2°C e +8°C o a temperatura ambiente.

Soluzione per infusione: la soluzione per infusione, consevata a temperatura ambiente, deve essere utilizzata entro 4 ore.

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I flaconi devono essere conservati tra +2 °C e +25 °C e protetti dalla luce diretta.

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Ogni blister di TAXOTERE 20 mg concentrato e solvente per soluzione per infusione contiene:

un flaconcino monodose di TAXOTERE e

un flaconcino monodose di solvente per TAXOTERE

Flaconcino di TAXOTERE 20 mg concentrato per soluzione per infusione.

Il flaconcino di TAXOTERE 20 mg concentrato per soluzione per infusione ha una capacità di 7 ml, è in vetro chiaro con una capsula verde rimovibile.

Il flaconcino contiene una soluzione di docetaxel in 0,5 ml di polisorbato 80 ed una concentrazione di 40 mg/ml (volume di riempimento: 24,4 mg/0,61 ml). Questo volume di riempimento è stato stabilito durante lo sviluppo di TAXOTERE per compensare la perdita di liquido durante la preparazione della soluzione prediluita dovuta alla formazione di schiuma, all’adesione alle pareti del flacone ed allo «spazio morto». Il sovrariempimento assicura che dopo la diluizione con l’intero contenuto della fiala di solvente acclusa a TAXOTERE, il volume minimo estraibile di soluzione prediluita sia di 2�ml, contenenti 10�mg/ml di docetaxel che corrisponde al contenuto dichiarato in etichetta di 20�mg per flacone.

Flaconcino di solvente:

Il solvente è contenuto in un flaconcino da 7 ml in vetro chiaro con capsula rimovibile trasparente.

Il flaconcino di solvente contiene 1,5 ml di soluzione al 13% (p/p) di etanolo in acqua per preparazioni iniettabili (volume di riempimento: 1,98 ml). L’aggiunta dell’intero contenuto del flacone di solvente a quello di TAXOTERE 20 mg, concentrato per soluzione per infusione assicura l’ottenimento di una soluzione premiscelata con una concentrazione di 10 mg/ml di docetaxel.

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Raccomandazioni per maneggiare con sicurezza.

TAXOTERE è un farmaco antineoplastico e, come con altri prodotti potenzialmente tossici, si deve usare cautela nel maneggiarlo e nel prepararne soluzioni. Si raccomanda l'uso di guanti.

Se TAXOTERE in forma concentrata, prediluita o in soluzione per infusione dovesse entrare in contatto con la pelle, lavare immediatamente e perfettamente con acqua e sapone. Se TAXOTERE in forma concentrata, prediluita o in soluzione per infusione dovesse entrare in contatto con membrane mucose, lavare immediatamente e perfettamente con acqua.

Preparazione per la somministrazione endovenosa

a) Preparazione della soluzione pronta per l'uso di TAXOTERE (10 mg docetaxel/ml)

Se i flaconi sono conservati in frigorifero, lasciare a temperatura ambiente per 5 minuti il numero richiesto di scatole di TAXOTERE.

Usando una siringa graduata con ago aspirare l’intero contenuto del flacone di solvente per Taxotere capovolgendo parzialmente il flacone.

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Iniettare l’intero contenuto della siringa nel corrispondente flacone di TAXOTERE.

Rimuovere la siringa e l'ago e mescolare la soluzione manualmente capovolgendo ripetutamente per 45 secondi. Non agitare.

Lasciare riposare il flacone di soluzione prediluita per 5 minuti a temperatura ambiente e quindi controllare che la soluzione risulti chiara e omogenea. (La formazione di schiuma è normale anche dopo 5 minuti a causa del contenuto di polisorbato 80 nella formulazione).

La soluzione prediluita contiene 10 mg/ml di docetaxel e deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione, anche se è stata dimostrata la stabilità chimico-fisica di detta soluzione per un periodo di 8 ore se conservata tra +2°C e +8°C o a temperatura ambiente.

b) Preparazione della soluzione per infusione

Per ottenere la dose richiesta per il paziente possono essere necessari più flaconi di soluzione prediluita. Sulla base della dose necessaria per il paziente espressa in mg, prelevare in asepsi il volume corrispondente di soluzione prediluita contenente 10 mg/ml di docetaxel da un numero appropriato di flaconi di soluzione prediluita per mezzo di una siringa graduata con ago. Ad esempio per una dose di 140 mg di docetaxel si devono prelevare 14 ml di soluzione prediluita di docetaxel.

Iniettare il volume necessario di soluzione prediluita in una sacca o flacone di 250 ml contenenti una soluzione glucosata al 5% o soluzione fisiologica allo 0,9%.

Nel caso in cui sia necessaria una dose di docetaxel superiore a 200 mg, utilizzare un volume maggiore di soluzione da infusione in modo che la concentrazione di docetaxel non superi 0,74�mg/ml.

Mescolare manualmente la sacca o il flacone con movimento rotatorio.

La soluzione per infusione di TAXOTERE deve essere utilizzata entro 4 ore e deve essere somministrata sotto forma di infusione della durata di 1 ora, in asepsi, a temperatura ambiente ed in normali condizioni di luce.

Come per tutti i prodotti per uso parenterale, la soluzione prediluita e la soluzione perfusionale di TAXOTERE deve essere esaminata visivamente prima dell’uso, le soluzioni contenenti precipitati devono essere eliminate.

Modalità di eliminazione

Tutti i dispositivi che sono stati utilizzati per diluire o somministrare TAXOTERE devono essere trattati in accordo con le procedure standard.

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Aventis Pharma S.A.

20 Avenue Raymond Aron,

92165 Antony Cedex

Francia

Rappresentante locale:

Aventis Pharma S.p.A.

P.le S. Türr, 5 –20149 Milano

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08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

EU/1/95/002/001

In Italia: AIC n. 032391017/E

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REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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27 Novembre 1995

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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

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Aprile 2002