- [Vedi Indice]Le capsule di Temodal sono indicate nel trattamento di pazienti con glioma maligno, quale il glioblastoma multiforme o l'astrocitoma anaplastico, che manifestino recidiva o progressione dopo la terapia standard.
Temodal deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento dei tumori cerebrali.
Posologia
- Pazienti adulti
Nei pazienti non precedentemente sottoposti a chemioterapia, Temodal è somministrato oralmente ad un dosaggio di 200 mg/m2 una volta al giorno per 5 giorni in cicli di 28 giorni. Per i pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia la dose iniziale è di 150 mg/m2 una volta al giorno, da incrementare nel secondo ciclo a 200 mg/m2 al giorno, verificando che la conta assoluta dei neutrofili (ANC) sia
³1,5 x 109 /l e la conta piastrinica sia ³ 100 x 109 /l il giorno 1 del ciclo successivo.
- Pazienti pediatrici
Nei pazienti di almeno 3 anni di età, Temodal capsule è somministrato oralmente alla dose di 200 mg/m2 una volta al giorno per 5 giorni in cicli di 28 giorni. Pazienti pediatrici sottoposti in precedenza a chemioterapia devono essere trattati con una dose iniziale di 150 mg/m2 una volta al giorno per 5 giorni da aumentare fino a 200 mg/m2 una volta al giorno nel ciclo successivo in assenza di tossicità ematologica.
- Uso in pazienti con disfunzione epatica o renale
La farmacocinetica della temozolomide in pazienti con funzionalità epatica normale è sovrapponibile a quella di pazienti con alterazioni medie o moderate della funzionalità epatica. Non sono disponibili dati sulla somministrazione di Temodal in pazienti con grave disfunzione epatica (Classe III di Child) o renale. Sulla base delle proprietà farmacocinetiche della temozolomide, è improbabile che nei pazienti con grave disfunzione epatica o renale sia richiesta una riduzione della dose. Tuttavia Temodal deve essere somministrato con cautela in questi pazienti.
- Uso in pazienti anziani
L'analisi farmacocinetica ha evidenziato che la clearance della temozolomide non è influenzata dall'età.
Temodal è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota ai suoi componenti od alla dacarbazina (DTIC).
Temodal è controindicato nei pazienti con grave mielosoppressione (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
L'uso di Temodal è controindicato durante la gravidanza o l'allattamento (vedere "Gravidanza ed allattamento").
Tuttavia Temodal deve essere somministrato con particolare attenzione ai pazienti anziani (vedere `04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso').
Modo di somministrazione
Temodal deve essere somministrato a digiuno.
Le capsule di Temodal devono essere inghiottite intere con un bicchiere d'acqua e non devono essere aperte o masticate. La dose prescritta deve essere somministrata utilizzando il numero minimo possibile di capsule.
La terapia antiemetica può essere somministrata precedentemente o successivamente a Temodal. Se dopo somministrazione della dose si verifica vomito, una seconda dose non può essere somministrata nello stesso giorno.
Nei pazienti con glioma maligno recidivato con compromesso stato di performance o affetti da altre patologie gravemente debilitanti o infezioni, la decisione di somministrare Temodal deve essere presa dopo aver valutato i potenziali benefici ed i rischi per il paziente, inclusi i rischi correlati alla malattia concomitante.
Nei pazienti in cui si sia verificato vomito grave (Grado 3 o 4) nei precedenti cicli di trattamento, può essere necessaria una terapia antiemetica.
Parametri di laboratorio
Prima della somministrazione devono essere valutati i seguenti parametri di laboratorio: ANC
³ 1,5 x 109 /l e conta piastrinica ³ 100 x 109 /l. Il giorno 22 (21 giorni dopo la prima somministrazione) od entro le 48 ore successive deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo e con frequenza settimanale finché ANC sia superiore a 1,5 x 109 /l e la conta piastrinica sia superiore a 100 x 109 /l. Se ANC si riduce a < 1,0 x 109 /l o la conta delle piastrine è < 50 x 109 /l durante un ciclo, il dosaggio del ciclo successivo deve essere ridotto di un livello. I livelli di dose sono 100 mg/m2 , 150 mg/m2 e 200 mg/m2 . La dose più bassa raccomandata è di 100 mg/m2 .
Uso in pediatria
Non c'è esperienza clinica in merito all'uso di Temodal in bambini al di sotto dei 3 anni di età. L'esperienza clinica in bambini più grandi è molto limitata.
Uso in pazienti anziani
I pazienti anziani (> 70 anni di età) sembrano maggiormente esposti al rischio di neutropenia e trombocitopenia rispetto a quelli più giovani. Pertanto Temodal deve essere somministrato con particolare attenzione ai pazienti anziani.
Pazienti di sesso maschile
La temozolomide può avere effetti genotossici. Pertanto agli uomini in trattamento con la temozolomide si raccomanda di non procreare fino a 6 mesi dopo la conclusione del trattamento e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento a causa della possibile, irreversibile infertilità legata alla terapia con la temozolomide.
La somministrazione di Temodal con ranitidina non produce alterazioni sull'assorbimento della temozolomide.
La somministrazione di Temodal con il cibo determina un calo del 33% nella Cmax e del 9% nell'AUC. Poiché non si può escludere che la variazione della Cmax abbia significato clinico, Temodal deve essere somministrato senza cibo.
Dalla valutazione della popolazione di uno studio di farmacocinetica di fase II è emerso che la somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H2 o fenobarbitale non altera la clearance della temozolomide. La contemporanea somministrazione di acido valproico è associata ad un calo lieve, ma statisticamente significativo, della clearance della temozolomide.
Non sono stati condotti studi per determinare l'effetto della temozolomide sul metabolismo o eliminazione degli altri farmaci. Tuttavia, poiché la temozolomide non subisce metabolismo epatico ed è caratterizzata da un basso legame proteico, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica degli altri farmaci.
L'uso di Temodal in associazione con altri agenti mielosoppressivi può incrementare la possibilità di mielosoppressione.
Gravidanza
Non sono disponibili studi in donne gravide. È stata dimostrata la tossicità teratogena e/o fetale in studi preclinici, condotti su ratti e conigli trattati con 150 mg/m2 . Temodal pertanto non deve essere normalmente somministrato a donne gravide. Se viene preso in considerazione l'uso in gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza in corso di trattamento con Temodal.
Allattamento
Non è noto se la temozolomide sia escreta nel latte umano; pertanto Temodal non deve essere somministrato a donne durante l'allattamento al seno.
La capacità di guidare veicoli ed utilizzare macchine può essere ridotta nei pazienti trattati con Temodal per l'insorgenza di senso di affaticamento e sonnolenza.
Negli studi clinici gli effetti indesiderati più frequenti correlati al trattamento, sono stati i disturbi gastrointestinali, e precisamente nausea (43%) e vomito (36%). Questi effetti sono stati solitamente di Grado 1 o 2 (0 - 5 episodi di vomito in 24 ore), auto-limitanti o rapidamente controllati dalla terapia anti-emetica convenzionale. L'incidenza di nausea e vomito grave è stata pari al 4%.
Altri eventi avversi riportati frequentemente includevano affaticamento (22%), stipsi (17%) e cefalea (14%). Sono stati riportati anche anoressia (11%), diarrea (8%), rash, febbre e sonnolenza (6% ciascuno). Meno comunemente (da 2% a 5%), ed in ordine decrescente di frequenza sono stati segnalati astenia, dolore, incluso dolore addominale, vertigini, calo ponderale, dispnea, dispepsia, alopecia, brividi, prurito, malessere, alterazione del gusto e parestesia.
Risultati di laboratorio: Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 o 4 si sono verificate rispettivamente nel 19% e 17% dei pazienti trattati per glioma. Ciò ha determinato ospedalizzazione e/o interruzione del trattamento con Temodal rispettivamente nell'8% e 4% dei pazienti. La mielosoppressione era prevedibile (solitamente entro i primi cicli, con il nadir tra il giorno 21 e 28), ed il recupero è stato rapido solitamente in 1-2 settimane. Non è stata osservata evidenza di mielosoppressione cumulativa.
Sono stati assunti fino a 1.000 mg/m2 in dose singola, che hanno determinato solo gli effetti previsti di neutropenia e trombocitopenia. Nel caso di sovradosaggio si consigliano una valutazione ematologica e generali misure di supporto da istituire secondo necessità.
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici - Altri agenti alchilanti, codice ATC L01A X03
La temozolomide è un triazene che va incontro ad una rapida conversione chimica, a pH fisiologico, nel composto attivo monometil triazenoimizadolo carbossamide (MTIC). Si pensa che la citotossicità dell'MTIC sia dovuta principalmente alla alchilazione alla posizione O6 della guanina con un'ulteriore alchilazione alla posizione N7 . Si pensa che le lesioni citotossiche che si sviluppano conseguentemente coinvolgano la riparazione aberrante dell'addotto metilico.
Glioblastoma multiforme
I dati di efficacia clinica sui pazienti con glioblastoma multiforme (stato di performace secondo Karnofsky [KPS]
³ 70), progressivo o recidivato dopo intervento chirurgico e radioterapia, sono stati ottenuti in due studi clinici. Uno condotto su 138 pazienti (il 29% dei quali aveva precedentemente ricevuto chemioterapia) era non comparativo e l'altro, condotto con la temozolomide e la procarbazina su 225 pazienti (il 67% dei quali era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia a base di nitrosourea) era randomizzato e controllato. In entrambi gli studi l'endpoint primario era costituito dalla sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) definita mediante MRI o peggioramento neurologico. Nello studio non comparativo, la PFS a 6 mesi era pari al 19%, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2,1 mesi e la sopravvivenza mediana globale è stata di 5,4 mesi. L'incidenza della risposta obiettiva basata sulla MRI è stata pari all'8%.
Nello studio randomizzato, la PFS a 6 mesi è stata significativamente maggiore per la temozolomide che per la procarbazina (21% verso 8%, rispettivamente - chi quadrato p = 0,008) con una PFS rispettivamente di 2,89 e 1,88 mesi (test log rank p = 0,0063). La sopravvivenza mediana per la temozolomide e la procarbazina è stata rispettivamente 7,34 e 5,66 mesi (test log rank p = 0,33). A 6 mesi la percentuale di pazienti sopravviventi è stata significativamente maggiore nel braccio della temozolomide (60%) che in quello della procarbazina (44%) (chi-quadrato p = 0,019). Un beneficio è stato riscontrato nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia con un KPS di 80 o migliore.
I dati sul tempo di peggioramento dello stato neurologico sono stati favorevoli per la temozolomide rispetto alla procarbazina come anche i dati sul tempo di peggioramento del performance status (Diminuzione di KPS a <70, o un calo di almeno 30 punti). I tempi medi di progressione in questi endpoint sono stati da 0,7 a 2,1 mesi più lunghi per la temozolomide che per la procarbazina (test log rank p = < 0,01 a 0,03).
Astrocitoma anaplastico
In uno studio multicentrico, mondiale, prospettico di fase II atto a valutare la sicurezza e l'efficacia della temozolomide orale nel trattamento di pazienti con astrocitoma anaplastico alla prima recidiva, la sopravvivenza libera dalla progressione a 6 mesi è stata pari al 46%. La sopravvivenza mediana libera dalla progressione è stata di 5,4 mesi. La sopravvivenza mediana globale era di 14,6 mesi. Il tasso di risposta, basato sulla valutazione del revisore centrale, è stato del 35% (13 RC e 43 RP) per il gruppo di popolazione intent-to-treat. Per 43 pazienti è stata riportata malattia stabile. La sopravvivenza a 6 mesi libera da eventi per la popolazione ITT, è stata del 44% con una sopravvivenza mediana libera da eventi di 4,6 mesi; tali risultati sono simili a quelli per la sopravvivenza senza progressione. Per quanto riguarda l'istologia della popolazione eleggibile, i risultati di efficacia sono stati simili. L'ottenimento di una risposta radiologica obiettiva od il mantenimento dell'assenza di progressione è stato fortemente associato al mantenimento o al miglioramento della qualità della vita.
Gli studi PET nell'uomo ed i dati preclinici suggeriscono che la temozolomide attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica ed è presente nel fluido cerebrospinale (CSF). La penetrazione nel CSF è stata confermata in un paziente; l'esposizione del CSF calcolata sulla base dell'AUC della temozolomide, era circa il 30% di quella del plasma, risultato coerente con i dati nell'animale. Dopo somministrazione orale a pazienti adulti, la temozolomide viene assorbita rapidamente con concentrazioni massime raggiunte in non meno di 20 minuti dopo la dose (tempi medi fra 0,5 e 1,5 ore). L'emivita nel plasma è di circa 1,8 ore. Le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo dose-correlato. Clearance plasmatica, volume di distribuzione e tempo di dimezzamento sono indipendenti dalla dose. La temozolomide è caratterizzata da una bassa tendenza a legarsi alle proteine (dal 10% al 20%) e quindi non si prevede che interagisca con agenti che si legano fortemente alle proteine. Dopo somministrazione orale di temozolomide marcata con 14 C, l'escrezione fecale di 14 C nei 7 giorni successivi alla dose era pari allo 0,8% a dimostrazione di un completo assorbimento. La via principale di eliminazione è la renale. In seguito a somministrazione orale circa il 5% - 10% della dose viene recuperato immodificato nelle urine nelle 24 ore ed il resto escreto come acido temozolomide, 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC) o come metaboliti polari non identificati.
L'analisi della farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la clearance plasmatica della temozolomide era indipendente dall'età, dalla funzione renale ed epatica e dall'uso di tabacco. In uno studio separato di farmacocinetica, i profili della farmacocinetica plasmatica di pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata erano simili a quelli osservati in pazienti con funzione epatica normale.
I pazienti pediatrici avevano una AUC più alta rispetto ai pazienti adulti; tuttavia la dose massima tollerata (MDT) era di 1.000 mg/m2 per ciclo sia nei bambini che negli adulti.
Sono stati condotti studi di tossicità per ciclo singolo (5 giorni di trattamento e 23 senza trattamento), per tre e sei cicli nel ratto e nel cane. I bersagli primari di tossicità includevano il midollo osseo, il sistema linforeticolare, i testicoli ed il tratto gastrointestinale, e a dosi maggiori, che risultavano letali nel 60%-100% dei ratti e cani esaminati, si è verificata degenerazione della retina. La maggior parte degli effetti tossici si sono rivelati reversibili, fatta eccezione per gli eventi avversi a carico del sistema riproduttivo maschile e per la degenerazione retinica. Tuttavia, poiché le dosi che determinano la degenerazione retinica sono comprese nell'intervallo delle dosi letali, e non sono stati osservati effetti confrontabili negli studi clinici, non è stata attribuita rilevanza clinica a questo risultato.
La temozolomide è un agente alchilante embriotossico, teratogeno e genotossico. La temozolomide è più tossica nel ratto e nel cane che nell'uomo, e il dosaggio clinico si avvicina alla minima dose letale nel ratto e nel cane. La riduzione dose-correlata di leucociti e piastrine sembra essere un indicatore significativo della tossicità. Nello studio a sei cicli nel topo sono state osservate varie neoplasie che includevano carcinoma mammario, cheratoacantoma della pelle, adenoma a cellule basali mentre negli studi sul cane non sono stati osservati né tumori né alterazioni preneoplastiche. I ratti sembrano essere particolarmente sensibili agli effetti oncogeni della temozolomide, i primi tumori compaiono entro tre mesi dall'inizio della somministrazione. Questo periodo di latenza è molto breve anche per un agente alchilante.
I risultati del test Ames/salmonella e del test di aberrazione cromosomica del linfocita di sangue periferico umano (HPBL) hanno mostrato risposta positiva di mutagenicità.
5 mg - La capsula contiene lattosio anidro, silice colloidale, sodio amido glicolato, acido tartarico, acido stearico. Le capsule sono costituite da gelatina, biossido di titanio, sodio lauril solfato e sono stampate con inchiostro farmaceutico: la stampa verde contiene gommalacca di grado farmaceutico, glicole propilenico, ammonio idrossido, biossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172) e indigotina (E132).
20 mg - La capsula contiene lattosio anidro, silice colloidale, sodio amido glicolato, acido tartarico, acido stearico. Le capsule sono costituite da gelatina, biossido di titanio, sodio lauril solfato e sono stampate con inchiostro farmaceutico: la stampa marrone contiene gommalacca di grado farmaceutico, glicole propilenico, ammonio idrossido, potassio idrossido, biossido di titanio (E171), ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro marrone (E172) e ossido di ferro rosso (E172).
100 mg - La capsula contiene lattosio anidro, silice colloidale, sodio amido glicolato, acido tartarico, acido stearico. Le capsule sono costituite da gelatina, biossido di titanio, sodio lauril solfato e sono stampate con inchiostro farmaceutico: la stampa blu contiene smalto farmaceutico (modificato) in una miscela etanolo/gommalacca, glicole propilenico, biossido di titanio (E171), e indigotina (E132).
250 mg - La capsula contiene lattosio anidro, silice colloidale, sodio amido glicolato, acido tartarico, acido stearico. Le capsule sono costituite da gelatina, biossido di titanio, sodio lauril solfato e sono stampate con inchiostro farmaceutico: la stampa nera contiene gommalacca di grado farmaceutico, glicole propilenico, ammonio idrossido, potassio idrossido e ossido di ferro nero (E171).
Non pertinente.
2 anni.
Conservare a temperature non superiori ai 30 °C.
Flacone di vetro ambrato di tipo I con capsula in polipropilene a prova di bambino contenente 5 e 20 capsule.
- 5 capsule 5 mg
- 5 capsule 20 mg
- 5 capsule 100 mg
- 5 capsule 250 mg
Non aprire le capsule. Se una capsula fosse danneggiata, evitare il contatto della polvere in essa contenuta con la pelle o le mucose. Se si verificasse un contatto, lavare l'area interessata.
Tenere le capsule fuori della portata e della vista dei bambini.
SP EUROPE
73, rue de Stalle - B-1180 Bruxelles (Belgio)
5 mg: EU/1/98/096/001 (AIC n. 034527010)
EU/1/98/096/002 (*) (AIC n. 034527022)
20 mg: EU/1/98/096/003 (AIC n. 034527034)
EU/1/98/096/004 (*) (AIC n. 034527046)
100 mg: EU/1/98/096/005 (AIC n. 034527059)
EU/1/98/096/006 (*) (AIC n. 034527061)
250 mg: EU/1/98/096/007 (AIC n. 034527073)
EU/1/98/096/008 (*) (AIC n. 034527085)
(*) non commercializzato
-----
26 gennaio 1999
y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
-----
18 agosto 1999
Prontuariofarmaci. - Copyright � 2000-2012 - Anibaldi.it@Network -
Tutti i diritti riservati.
[http://www.carloanibaldi.com/terapia/schede/summary.htm]