- [Vedi Indice]Il Thiotepa è indicato nel trattamento palliativo di diverse neoplasie. I risultati più incoraggianti sono stati osservati tuttavia nei seguenti tumori: adenocarcinoma della mammella; adenocarcinoma dell'ovaio; controllo delle effusioni intracavitarie secondarie a processi neoplastici diffusi o localizzati di diverse cavità sierose; carcinoma papillare superficiale della vescica.
Il Thiotepa è stato inoltre impiegato nel trattamento di linfomi, quali ad esempio il linfosarcoma e il linfoma di Hodgkin.
Thioplex può essere somministrato per via intramuscolare, per via endovenosa, per via intracavitaria e per instillazione vescicale.
A causa della estrema variabilità dell'assorbimento nel tratto gastrointestinale se ne sconsiglia l'uso per via orale.
Per la ricostituzione della soluzione si consiglia di utilizzare 1,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La soluzione così ottenuta è ipotonica e deve essere ulteriormente diluita, prima dell'uso, con soluzione fisiologica.
La posologia del Thioplex deve essere attentamente personalizzata.
Una risposta lenta al trattamento con Thiotepa non indica necessariamente una mancanza di effetto terapeutico. In questi casi, la somministrazione di dosi più elevate può indurre solo una maggiore tossicità.
Non appena si raggiunge una risposta adeguata si consiglia di continuare con una terapia di mantenimento (ad intervalli di 1-4 settimane). Per mantenere un effetto ottimale, si consiglia di somministrare le dosi di mantenimento ad intervalli di almeno una settimana l'una dall'altra in modo da ridurre al massimo la sua tossicità ematologica.
Le dosi di mantenimento devono essere attentamente individuate ed aggiustate settimanalmente in funzione dei valori ematici di laboratorio osservati prima e dopo ciascun ciclo di trattamento.
L'efficacia e la tossicità del prodotto in età pediatrica non è nota.
Somministrazione per via intramuscolare o per via endovenosa
Thioplex può essere somministrato per via intramuscolare o per via endovenosa veloce alla posologia di 0,3-0,4 mg/kg. Le dosi devono essere somministrate ad intervalli di 1-4 settimane.
Nel trattamento del carcinoma della mammella Thioplex può essere utilizzato in polichemioterapia alla dose di 15-30 mg, per via intramuscolare, tre volte alla settimana per due settimane. Questo ciclo di trattamento può essere ripetuto dopo un intervallo di 6-8 settimane in modo da consentire il recupero midollare.
In alternativa si può somministrare, sempre in polichemioterapia, una dose da 15 mg/die (im o ev) per quattro giorni consecutivi seguito dopo tre settimane da dosi di mantenimento di 15 mg per via intramuscolare ogni 14-21 giorni.
Nel trattamento del carcinoma dell'ovaio Thioplex può essere impiegato alla dose di 15 mg in unica somministrazione giornaliera, per via im o ev, sia in mono che in polichemioterapia, per quattro giorni consecutivi seguita successivamente da dosi singole ad intervalli di 1 o 2 settimane.
Somministrazione per via intracavitaria
La posologia raccomandata è di 0,6-0,8 mg/kg. Si consiglia di somministrare il farmaco attraverso lo stesso tubo impiegato per la rimozione del liquido dalla cavità interessata.
Somministrazione intravescicale
I pazienti con carcinoma papillare della vescica devono essere deidratati prima del trattamento per 8-12 ore. Il Thiotepa deve essere quindi instillato nella vescica alla dose di 60 mg in 30-60 ml di soluzione fisiologica tramite catetere. Per avere il massimo effetto la soluzione deve essere trattenuta in vescica per 2 ore. Si consiglia di far cambiare posizione al paziente ogni 15 minuti al fine di consentire il massimo contatto con le pareti interne della vescica. Si consiglia un trattamento settimanale per un massimo di 4 settimane. La somministrazione delle dosi successive alla prima deve essere effettuata con cautela a causa di un possibile aumento della mielodepressione.
Thioplex è controindicato in presenza di danno epatico, di insufficienza renale o di compromissione midollare.
In tutti questi casi l'impiego di Thioplex può essere ammesso, a basse dosi, solo nell'ipotesi in cui i benefici attesi sono di gran lunga superiori ai rischi connessi e si proceda ad un monitoraggio della funzionalità epatica, renale ed ematopoietica.
Esso è inoltre controindicato durante la gravidanza e l'allattamento ed in età pediatrica.
Ipersensibilità verso il prodotto.
Il Thiotepa è altamente tossico per il sistema ematopoietico. Una rapida caduta leucocitaria o piastrinica richiede la sospensione del trattamento o una riduzione della posologia. Se la conta leucocitaria scende al di sotto di 3000 o quella piastrinica scende al di sotto di 150.000 si deve sospendere immediatamente il trattamento. Controlli settimanali della crasi ematica e delle piastrine sono raccomandati in corso di trattamento e per le prime tre settimane dopo sospensione della terapia. La conta eritrocitaria è un indice meno attendibile della tossicità del Thiotepa.
La mielodepressione indotta dal Thiotepa può causare setticemia ed emorragie anche con esito fatale. Mielodepressione con esito fatale si può verificare anche a seguito dell'assorbimento sistemico del farmaco dopo somministrazione per via intravescicale
Prima di procedere al trattamento con Thioplex è opportuno verificare che non vi siano alterazioni della funzionalità epatica e/o renale o danno midollare. In questi casi il Thioplex può essere somministrato solo se strettamente necessario e solo a basse dosi. E' opportuno comunque monitorare attentamente la funzionalità epatica, renale e midollare di questi pazienti.
Poiché il Thiotepa è un agente alchilante polifunzionale, in grado di legarsi al DNA cellulare, può esercitare attività mutagena.
In animali di laboratorio il Thiotepa ha interferito con la capacità riproduttiva e con la spermatogenesi. Come molti altri agenti alchilanti, il Thiotepa è carcinogeno negli animali di laboratorio ed in particolare nei topi. Casi di sindrome mielodisplastica e di leucemia acuta non-linfocitica sono stati riportati nell'uomo.
Il paziente deve comunicare al proprio medico curante eventuali segni di possibile correlazione a fenomeni di tipo emorragico (epistassi, fragilità capillare, ematuria, feci nere) o di tipo infettivo (febbre, brividi di freddo).
A causa delle sue proprietà irritanti, particolare attenzione si deve porre nella preparazione delle soluzioni di Thioplex per evitare l'accidentale contatto con la pelle. Si raccomanda infatti di indossare dei guanti durante la preparazione delle soluzioni da iniettare. In caso di contatto accidentale con la pelle, si consiglia di lavare bene la parte interessata con acqua e sapone. In caso di contatto accidentale con le mucose si raccomanda di lavare abbondantemente le stesse con acqua.
Non somministrare il prodotto nei pazienti pediatrici.
Tenere fuori dalla portata dei bambini .
Si consiglia di non utilizzare il prodotto assieme ad altri agenti alchilanti o durante terapia radiante. Nel caso si preveda l'impiego sequenziale di farmaci alchilanti è opportuno verificare che ci sia un adeguato recupero della conta leucocitaria prima di iniziare il trattamento successivo.
Evitare l'uso concomitante di altri farmaci che possano deprimere l'attività midollare.
Thioplex può determinare una riduzione dei livelli di pseudocolinesterasi, che può tradursi in un potenziamento dei rilassanti del muscolo scheletrico del tipo depolarizzante contemporaneamente somministrati.
Il Thiotepa può determinare danno fetale se somministrato durante la gravidanza. Per tale ragione si consiglia di ricorrere all'uso di contraccettivi durante il trattamento con Thiotepa, se il paziente o il suo partner sono in età feconda. Entrambi, comunque devono essere adeguatamente informati dei rischi potenziali al feto e si deve raccomandare loro di avvertire immediatamente il proprio medico curante in caso di gravidanza presunta o accertata.
Si raccomanda pertanto di non somministrare il Thioplex durante la gravidanza. Pur non essendo noto se il Thiotepa viene escreto nel latte materno se ne sconsiglia l'uso durante l'allattamento.
Il Thiotepa non possiede attività farmacologiche intrinseche che interferiscono sulla capacità di guida e sull'uso di macchine.
L'effetto indesiderato più importante è costituito dalla mielodepressione. Se non vengono adottate le opportune precauzioni Thiotepa può causare leucopenia, trombocitopenia e anemia.
Il Thiotepa può inoltre causare facile affaticabilità, debolezza, reazioni febbrili e perdite da lesioni sottocutanee causate dalla rottura del tessuto tumorale.
Altri effetti indesiderati sono:
Reazioni di ipersensibilità : reazioni allergiche - rash cutaneo, orticaria, edema laringeo, asma, reazioni anafilattiche, sibili respiratori.
Reazioni locali : dermatite da contatto, dolore nella zona di iniezione.
Gastrointestinali : nausea, vomito, dolori addominali, anoressia.
Renali : disuria, ritenzione urinaria. Raramente si può osservare cistite chimica o cistite emorragica dopo somministrazione per via intravescicale.
Respiratori : apnea prolungata è stata osservata nei pazienti trattati prima di un intervento chirurgico con succinilcolina, a seguito di somministrazione di Thiotepa associato ad altri agenti antitumorali.
Neurologici : vertigini, cefalea, visione confusa.
Cutanei : dermatiti, alopecia. L'applicazione topica di Thiotepa può causare depigmentazione cutanea.
Oftalmici : congiuntivite.
Sistema riproduttivo : amenorrea, alterazione della spermatogenesi.
L'eventuale accidentale sovradosaggio può determinare una maggiore tossicità ematopoietica, che si manifesta in una caduta della conta leucocitaria e/o piastrinica. Si possono inoltre verificare più facilmente sindromi emorragiche. Può inoltre indurre una minore resistenza alle infezioni.
La trasfusione di sangue intero o di piastrine si è dimostrata utile nel combattere la tossicità ematopoietica.
Non sono noti eventuali antidoti.
Il Thiotepa è dializzabile.
Il Thiotepa è un agente citotossico di tipo polifunzionale, correlato chimicamente e farmacologicamente alla mostarda azotata. L'azione radiomimetica del Thiotepa si esplica molto verosimilmente attraverso il rilascio di radicali etileniminici i quali, analogamente a quanto si osserva con la radioterapia, provocano la rottura dei legami del DNA. Una delle principali rotture di legame viene operata mediante alchilazione della guanina in posizione N-7, con separazione della base purinica dallo zucchero e liberazione di guanine alchilate.
Nella Tabella che segue sono riportati i principali parametri farmacocinetici sia del Thiotepa che del suo metabolita principale (TEPA), dopo somministrazione del farmaco per via endovenosa alle dosi di 60 e 80 mg:
± Parametri
farmacocinetici | Thiotepa | Tepa |
| (unità) | 60 mg | 80 mg | 60 mg | 80 mg |
Conc. Sierica
al picco (ng/ml) | 1331 ± 119 | 1828 ± 135 | 273 ± 46 | 353 ± 46 |
Emivita di
eliminazione (h) | 2,4 ± 0,3 | 2,3 ± 0,3 | 17,6 ± 3,6 | 15,7 ± 2,7 |
| AUC (ng/h/ml) | 2832 ± 412 | 4127 ± 668 | 4789 ±1022 | 7452 ± 1667 |
Total body
clearance (ml/min) | 446 ± 63 | 419 ± 56 | | |
Il principale metabolita del Thiotepa (TEPA) è caratterizzato da elevata attività citotossica e si ritrova nell'uomo, soprattutto nel siero e nelle urine. L'escrezione urinaria di Thiotepa marcato e dei suoi metaboliti dopo somministrazione per via endovenosa di una dose da 0,3 mg/kg in una paziente con carcinoma del cieco fu pari al 63%. La quantità di Thiotepa e di TEPA ritrovata nelle urine era rispettivamente di poco inferiore al 2%.
In diverse prove di mutagenicità il Thiotepa si è dimostrato mutageno, sia in vitro che in vivo.
In animali di laboratorio il Thiotepa ha interferito con la capacità riproduttiva e con la spermatogenesi. Ha inoltre evidenziato attività teratogena in diverse specie animali. Come molti altri agenti alchilanti, il Thiotepa è cancerogeno negli animali di laboratorio ed in particolare nei topi.
Thioplex non contiene eccipienti.
Non sono note particolari incompatibilità.
Il Thiotepa non è stabile in ambiente acido.
Il Thioplex conservato in frigorifero ad una temperatura compresa tra +2 e +8°C ha una stabilità di 18 mesi.
La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro correttamente conservato.
Conservare in frigorifero a temperatura compresa tra +2 e +8 °C ed al riparo dalla luce.
Dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili, utilizzare entro 8 ore.
Le soluzioni ulteriormente diluite con soluzione fisiologica vanno invece usate immediatamente.
Non utilizzare le soluzioni in caso di presenza di sostanze estranee o in presenza di un precipitato.
Flacone vetro tipo I - 1 flacone da 15 mg
A causa delle sue proprietà irritanti, particolare attenzione si deve porre nella preparazione delle soluzioni di Thioplex per evitare l'accidentale contatto con la pelle. Si raccomanda infatti di indossare dei guanti durante la preparazione delle soluzioni da iniettare. In caso di contatto accidentale con la pelle, si consiglia di lavare bene la parte interessata con acqua e sapone. In caso di contatto accidentale con le mucose si raccomanda di lavare abbondantemente le stesse con acqua.
WYETH LEDERLE S.p.A.
Via Nettunense, 90 - 04011 Aprilia (LT)
Thioplex - 1 flacone da 15 mg AIC n. 033473012
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11 Dicembre 1998
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Dicembre 1998
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