Una fiala da 5 ml contiene tobramicina 300 mg� corrispondente
ad una singola dose.
Per gli eccipienti si veda il par. 6.1.
Soluzione da nebulizzare.
Soluzione limpida, di colore giallino.
- [Vedi Indice]
Terapia di lungo periodo dell’infezione polmonare
cronica dovuta aPseudomonas aeruginosa nei pazienti di
età non inferiore ai 6 anni affetti da fibrosi cistica
(FC).
�
TOBI è destinato all’uso
tramite inalazione e non all’uso parenterale.
Posologia
La dose consigliata per� adulti e bambini è pari ad una
fiala due volte al giorno (b.i.d.) per un periodo di 28 giorni.
L’intervallo tra le due dosi deve essere il più
vicino possibile alle 12 ore e comunque non inferiore alle 6 ore.
Dopo 28 giorni di terapia i pazienti devono interrompere la
terapia con TOBI per i 28 giorni successivi. Si
deve rispettare un ciclo di 28 giorni di terapia, seguito da 28
giorni di interruzione del trattamento.
Il dosaggio non è stabilito in base al peso. È
previsto che tutti i pazienti ricevano una fiala di
TOBI (300 mg di tobramicina) due volte al
giorno.
Studi clinici controllati, condotti per un periodo di 6 mesi
usando il seguente regime di dosaggio di TOBI,�
hanno dimostrato che il miglioramento della funzione polmonare si
è mantenuto al di sopra del valore iniziale anche nel
corso dei periodi di interruzione di 28 giorni.
Regime di dosaggio di TOBI negli studi clinici
controllati
|
Ciclo 1
|
Ciclo 2
|
Ciclo 3
|
|
28 giorni
|
28 giorni
|
28 giorni
|
28 giorni
|
28 giorni
|
28 giorni
|
|
TOBI 300 mg due volte al giorno più
trattamento standard
|
trattamento standard
|
TOBI 300 mg due volte al giorno più
trattamento standard
|
trattamento standard
|
TOBI 300 mg due volte al giorno più
trattamento standard
|
trattamento standard
|
La sicurezza e l’efficacia sono state valutate in studi
clinici sia controllati sia in aperto fino a 96 settimane (12
cicli di terapia), ma non sono state studiate in pazienti di
età inferiore ai 6 anni, con un volume espiratorio forzato
in 1 secondo (FEV1) < 25% o > 75% del previsto,
oppure in pazienti infettati da colonie diBurkholderia
cepacia.
La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza
nel trattamento della fibrosi cistica. Il trattamento con
TOBI deve essere continuato su base ciclica fino
a che il medico curante ritenga che il paziente tragga benefici
dall’inclusione di TOBI nel regime di
trattamento. Nel caso in cui si presentasse un� deterioramento
clinico dello stato polmonare, si deve considerare
l’opportunità di intervenire con una terapia
anti-pseudomonas aggiuntiva. Studi clinici hanno dimostrato che�
risultati microbiologici, indicanti resistenza al farmaco in
vitro somministrato per via endovenosa, non precludono
necessariamente un beneficio clinico per il paziente.
Modo di somministrazione
Il contenuto di una fiala deve essere versato nel
nebulizzatore e somministrato tramite un’inalazione della
durata di circa 15 minuti, utilizzando un nebulizzatore
riutilizzabile PARI LC PLUS con un compressore adeguato. Si
considerano adeguati i compressori� che, una volta attaccati ad
un nebulizzatore PARI LC PLUS, emettono un flusso di 4-6 l/min
e/o una contropressione di 110-217 kPa.
Per l’utilizzo e la manutenzione del nebulizzatore e del
compressore devono essere seguite le istruzioni del
produttore.
TOBI viene inalato mentre il paziente è
seduto o in piedi e respira normalmente attraverso il boccaglio
del nebulizzatore. Una molletta per il naso può aiutare il
paziente a respirare attraverso la bocca. Il paziente deve
continuare il proprio regime standard di fisioterapia
respiratoria. L’uso di broncodilatatori appropriati va
continuato a seconda della necessità clinica. Nel caso in
cui i pazienti ricevano diverse terapie respiratorie, si
raccomanda che vengano assunte nel seguente ordine:
broncodilatatore, fisioterapia respiratoria, altri farmaci
inalati ed infine TOBI.
Massima dose giornaliera tollerata
La dose massima giornaliera tollerata di TOBI
non è stata stabilita.
�
La somministrazione di TOBI è
controindicata in tutti i pazienti con ipersensibilità
accertata nei confronti di qualsiasi� aminoglicoside.
�
Avvertenze generali
Per informazioni relative alla somministrazione nel corso
della gravidanza e dell’allattamento vedi il paragrafo
4.6.
TOBI deve essere usato con cautela nei
pazienti con disfunzione renale accertata o sospetta, uditiva,
vestibolare o neuromuscolare o con emottisi grave in atto.
Broncospasmo
Il broncospasmo può insorgere con l’inalazione di
medicinali ed è riportato in seguito all’assunzione
di tobramicina nebulizzata. La prima dose di TOBI
deve essere somministrata sotto controllo medico, usando un
broncodilatatore pre-nebulizzazione, se questo fa già
parte del trattamento in atto per il paziente. Il FEV1
(volume espiratorio forzato) deve essere misurato prima e dopo la
nebulizzazione. Se vi è evidenza di broncospasmo indotto
dalla terapia in un paziente che non riceve un broncodilatatore,
il trattamento� deve essere ripetuto in un’altra occasione
usando un broncodilatatore. L’insorgenza di broncospasmo in
presenza di una terapia con broncodilatatore può indicare
una reazione allergica. Se si sospetta una� reazione allergica
TOBI deve essere sospeso. Il broncospasmo va
trattato nel modo clinicamente appropriato.
Disturbi neuromuscolari
TOBI deve essere usato con grande cautela nei
pazienti affetti da disturbi neuromuscolari quali Parkinsonismo o
altre condizioni caratterizzate da miastenia, inclusa la
miastenia grave, poiché gli aminoglicosidi possono
aggravare la debolezza muscolare a causa di un potenziale effetto
curarosimile sulla funzione neuromuscolare.
Nefrotossicità
Nonostante la nefrotossicità sia stata associata alla
terapia con aminoglicosidi per via parenterale, non
c’è stata evidenza di nefrotossicità negli
studi clinici con TOBI. Il prodotto va usato con
cautela nei pazienti con accertata o sospetta disfunzione renale
e devono essere controllate le concentrazioni seriche di
tobramicina. I pazienti con grave disfunzione renale, creatinina
serica > 2mg/dl (176.8 μmol/l), non sono stati inclusi
negli studi clinici. L’attuale prassi clinica suggerisce
che la funzionalità renale di base debba essere valutata.
I livelli di urea e creatinina vanno rivalutati� ogni 6 cicli
completi di terapia con TOBI (180 giorni di
terapia con aminoglicoside nebulizzato). In caso di evidenza di
nefrotossicità, tutta la terapia con tobramicina deve
essere interrotta fino a quando le concentrazioni seriche minime
di farmaco scendono al di sotto di 2 μg/ml. La terapia con
TOBI può essere poi ripresa a discrezione
del medico. I pazienti che ricevono contemporaneamente una
terapia con aminoglicoside per via parenterale devono essere
controllati nel modo clinicamente opportuno tenendo conto del
rischio di� tossicità cumulativa.
Ototossicità
In seguito all’uso di aminoglicosidi per via parenterale
è stata riportata ototossicità che si è
manifestata sia come tossicità uditiva, che come
tossicità vestibolare. La tossicità vestibolare si
può manifestare tramite vertigini, atassia o capogiri.
Nel corso della terapia� con TOBI,
nell’ambito di studi clinici controllati, non si è
verificata tossicità uditiva, misurata in base alla
comparsa di ipoacusia o tramite valutazioni audiometriche. Negli
studi in aperto e nelle esperienze durante la
commercializzazione, alcuni pazienti, con una storia di uso
prolungato precedente o concomitante di aminoglicosidi
somministrati per via endovenosa, hanno manifestato
ipoacusia.
Il medico deve considerare la possibilità� che gli�
aminoglicosidi causino tossicità vestibolare e cocleare ed
eseguire controlli appropriati della funzione uditiva nel corso
della terapia con TOBI. Nei pazienti con un
rischio predisponente, dovuto ad una precedente terapia con
aminoglicosidi per via sistemica prolungata, può essere
necessario considerare l’opportunità di accertamenti
audiologici prima dell’inizio della terapia con
TOBI. La comparsa di tinnito impone cautela,
poiché si tratta di un sintomo di ototossicità. Se
il paziente riferisce tinnito o perdita dell’udito nel
corso della terapia� con aminoglicosidi, il medico deve
considerare l’opportunità di predisporre
accertamenti audiologici. I pazienti che ricevono
contemporaneamente una terapia con aminoglicosidi per via
parenterale devono essere sottoposti a controlli nel modo
clinicamente opportuno,� tenendo conto del rischio di�
tossicità cumulativa.
Emottisi
L’inalazione di soluzioni nebulizzate può indurre
il riflesso della tosse. L’uso di TOBI nei
pazienti affetti da emottisi grave in atto è consentito
solamente se i benefici connessi al trattamento sono considerati
superiori ai rischi di indurre ulteriore emorragia.
Resistenza microbica
Negli studi clinici, alcuni pazienti sotto terapia con
TOBI hanno mostrato un aumento delle
Concentrazioni Minime Inibitorie di aminoglicosidi per isolati di
P. aeruginosa testati. Esiste un rischio teorico che i
pazienti in trattamento con tobramicina nebulizzata possono
sviluppare isolati diP. aeruginosa resistenti alla
tobramicina per via endovenosa. (vedi paragrafo 5.1)
�
Nell’ambito degli studi clinici, i pazienti che hanno
assunto TOBI contemporaneamente a dornase alfa, b
agonisti, corticosteroidi inalati ed altri antibiotici
antipseudomonas orali o parenterali, hanno mostrato� eventi
avversi simili a quelli del gruppo di controllo.
L’uso concomitante e/o sequenziale di
TOBI con altri medicinali potenzialmente
nefrotossici o ototossici deve essere evitato. Alcuni diuretici
possono aumentare la tossicità degli aminoglicosidi
alterando le concentrazioni dell’antibiotico nel siero e
nei tessuti. TOBI non deve venir somministrato
contemporaneamente a furosemide, urea o mannitolo.
Altri medicinali che hanno dimostrato di aumentare la
potenziale tossicità degli aminoglicosidi somministrati
per via parenterale includono:
Anfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus,
polimixine (rischio di aumentata nefrotossicità);
Composti del platino (rischio di aumentata
nefrotossicità e ototossicità);
Anticolinesterasi, tossina botulinica (effetti
neuromuscolari).
�
TOBI non deve essere utilizzato nel corso
della gravidanza e dell’allattamento, a meno che i benefici
per la madre non siano superiori ai rischi per il feto o il
neonato.
Gravidanza
Non esistono adeguati dati sull’uso di tobramicina
somministrata tramite inalazione a donne gravide. Studi su
animali non indicano un effetto teratogeno della tobramicina
(vedi paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Tuttavia gli
aminoglicosidi� possono causare danni al feto (per esempio
sordità congenita) quando alte concentrazioni sistemiche
vengono raggiunte in una donna gravida. Se TOBI
viene usato nel corso della gravidanza, o se la paziente rimane
incinta nel corso della terapia con TOBI,
è necessario informarla del rischio potenziale per il
feto.
Allattamento
La tobramicina somministrata per via sistemica viene escreta
nel latte materno. Non si� è a conoscenza� se la
somministrazione di TOBI determini concentrazioni
nel siero sufficientemente elevate da consentire la rilevazione
della tobramicina nel latte materno. A causa del pericolo
potenziale di ototossicità e nefrotossicità
connesso all’assunzione della tobramicina da parte dei
bambini, è necessario decidere se interrompere
l’allattamento o la terapia con TOBI.
�
Sulla base delle reazioni avverse del farmaco riportate,�
è da considerarsi� improbabile la possibilità che
TOBI� influenzi la capacità di guidare e
usare macchine.
�
Nell’ambito di� studi clinici controllati,
l’alterazione della voce e il tinnito sono stati gli unici
effetti indesiderati presenti con maggior frequenza nei pazienti
trattati con TOBI; rispettivamente 13% nel gruppo
trattato con TOBI rispetto al 7% nel gruppo di
controllo e 3% nel gruppo trattato con TOBI
rispetto allo 0% nel gruppo di controllo. Questi episodi di
tinnito sono stati transitori e si sono risolti senza
l’interruzione della terapia con TOBI e non
sono stati associati ad una perdita permanente di udito
controllata tramite audiogramma. Il rischio di tinnito non
è aumentato con cicli ripetuti di esposizione a
TOBI.
Altri effetti indesiderati, alcuni dei quali sono comuni
conseguenze della malattia sottostante, ma dove una relazione
causale con TOBI non può essere esclusa,
sono stati: alterazione del colore dell’espettorato,
infezione del tratto respiratorio, mialgia, polipi nasali e otite
media.
Nella fase di commercializzazione, sono stati riportati
effetti indesiderati� con la frequenza elencata di seguito:
Condizioni generali
Rara:����������������������� ��������������� Dolore toracico,
Astenia, Febbre, Emicrania, Dolore
Molto Rara:����������� ��������������� Dolore addominale,
Infezione micotica, Malessere, Dolore alla schiena
Apparato digerente
Rara:����������������������� ��������������� Nausea,
Anoressia, Ulcerazioni alla bocca, Vomito
Molto Rara:����������� ��������������� Diarrea, Candidosi
orale
Sistema sanguigno e linfatico
Molto Rara:����������� ��������������� Linfoadenopatia�
Sistema Nervoso
Rara:����������������������� ��������������� Capogiri
Molto Rara:����������� ��������������� Sonnolenza
Sistema Respiratorio
Non comune:���������� ��������������� Alterazione della voce,
Dispnea, Aumento della tosse, Faringite
Rara:��������������������������������������� Broncospasmo,
Disturbi polmonari, Aumento dell’escreato, Emottisi,
Ridotta funzionalità polmonare, Laringite, Epistassi,
Rinite, Asma
Molto rara:����������������������������� Iperventilazione,
Ipossia, Sinusite
Sistemi sensoriali
Rara:��������������������������������������� Tinnito,� Perdita
dell’udito, Perversione del gusto
Molto Rara:��������������������������� Disturbi
dell’orecchio, Dolore all’orecchio
Cute e Annessi
Rara:��������������������������������������� Eruzioni
cutaneee
Negli studi clinici in aperto e nelle esperienze
post-marketing alcuni pazienti con anamnesi di prolungato o
concomitante utilizzo di aminoglicosidi per via endovenosa hanno
manifestato la perdita dell’udito (vedi paragrafo 4.4). Gli
aminoglicosidi per via parenterale sono stati associati con
ipersensibilità, ototossicità e
nefrotossicità (vedi paragrafo 4.3 e 4.4).
�
La somministrazione per via inalatoria della tobramicina ne
determina una bassa biodisponibilità sistemica. I sintomi
da sovradosaggio di aerosol possono comprendere grave
raucedine.
In caso di ingestione accidentale di TOBI, la
tossicità è improbabile, poiché la
tobramicina viene scarsamente assorbita dal tratto
gastrointestinale integro.
In caso di somministrazione per errore di TOBI
per via endovenosa è possibile che si presentino segni e
sintomi di un sovradosaggio di tobramicina parenterale che
comprendono capogiri, tinnito, vertigini, perdita di
capacità uditiva, difficoltà respiratoria e/o
blocco neuromuscolare e danno renale.
La tossicità acuta va trattata interrompendo
immediatamente la somministrazione di TOBI ed
eseguendo esami di funzionalità renale. Le concentrazioni
di tobramicina nel siero possono essere utili per controllare il
sovradosaggio. In qualsiasi caso di sovradosaggio va considerata
la possibilità di interazioni tra farmaci, con alterazioni
della eliminazione di TOBI o di altri prodotti
medicinali.
�
Classificazione farmacoterapeutica (codice ATC)
J01GB01
Proprietà generali
La tobramicina è un antibiotico aminoglicosidico
prodotto dalloStreptomyces tenebrarius. La sostanza
agisce principalmente interferendo con la sintesi di proteine,
causando così l’alterazione della
permeabilità della membrana cellulare, la progressiva
disgregazione dell’involucro cellulare ed infine la morte
della cellula. La tobramicina svolge un’azione battericida
a concentrazioni pari o leggermente superiori rispetto a quelle
che svolgono un’azione inibitoria.
Breakpoints
I breakpoints di sensibilità stabiliti per la
somministrazione parenterale della tobramicina� non sono
appropriati nella somministrazione del farmaco per via
aerosolica. L’escreato di pazienti affetti da FC possiede
un’azione inibitoria sull’attività biologica
locale degli aminoglicosidi nebulizzati. Ciò richiede
concentrazioni nell’escreato di tobramicina somministrata
tramite aerosol da dieci a venticinque volte superiori alla MIC
(concentrazioni minime inibenti), rispettivamente per la
soppressione della crescita e per l’attività
battericida diP. aeruginosa. In studi clinici
controllati, nel 97% dei pazienti che hanno assunto
TOBI, le concentrazioni nell’escreato sono
risultate 10 volte maggiori della più alta MIC per la
P. aeruginosa proveniente dai pazienti e nel 95% dei
pazienti che hanno ricevuto TOBI le
concentrazioni sono risultate 25 volte superiori alle MIC
più elevate. Nella maggioranza dei pazienti, i cui ceppi
coltivati presentano valori di MIC al di sopra del breakpoint
parenterale, si ottengono comunque benefici clinici.
Sensibilità
In assenza dei breakpoints di sensibilità convenzionali
per la via di somministrazione nebulizzata, è necessario
usare cautela nel definire gli organismi come sensibili o non
sensibili alla tobramicina nebulizzata.�
Nell’ambito degli studi clinici condotti con
TOBI, la maggior parte dei pazienti con isolati
diP. aeruginosa con MICs per la tobramicina < 128
µg/ml prima del trattamento hanno presentato una migliorata
funzione polmonare in seguito al trattamento con
TOBI. Nei pazienti con un isolato diP.
aeruginosa con una MIC ³ 128 µg/ml prima del
trattamento, è meno probabile il manifestarsi di una
risposta clinica. Tuttavia, negli studi controllati in confronto
con placebo, sette su 13 pazienti (54%) che hanno acquisito
isolati con MICs ³ 128 µg/ml nel corso dell’uso
di TOBI hanno presentato una migliorata funzione
polmonare.
In base a datiin vitro e/o a esperienze ottenute
nell’ambito di studi clinici, è possibile supporre
che gli organismi associati a infezioni polmonari nella FC
rispondano alla terapia con TOBI nel modo
seguente:
|
Sensibile
|
Pseudomonas aeruginosa
Haemophilus influenzae
Staphylococcus aureus
|
|
Non sensibile
|
Burkholderia cepacia
Stenotrophomonas maltophilia
Alcaligenes xylosoxidans
|
Il trattamento con TOBI nell’ambito di
studi clinici ha fatto rilevare un piccolo ma chiaro aumento
delle concentrazioni inibitorie minime di tobramicina, amikacina
e gentamicina per isolati diP. aeruginosa testati. Ogni 6
mesi aggiuntivi di trattamento ha prodotto un aumento
incrementale di ampiezza simile a quello osservato nei 6 mesi
degli studi controllati. Il meccanismo di resistenza
all’aminoglicoside più prevalente� osservato negli
isolati diP. aeruginosa di pazienti affetti da FC cronica
è l’impermeabilità, definita come una perdita
generale di suscettibilità a tutti gli aminoglicosidi.
P. aeruginosa isolati� da pazienti con FC hanno anche
mostrato di avere una resistenza adattativa agli aminoglicosidi
caratterizzata da un ritorno alla sensibilità quando
viene� sospeso l’antibiotico.
Altre informazioni
� Non ci sono evidenze che pazienti trattati� fino a 18 mesi
con TOBI abbiano un più alto rischio di
acquisireB. cepacia,S. maltophilia oA.
xylosoxidans rispetto a pazienti non trattati con
TOBI. Specie diAspergillus sono state
più frequentemente rilevate nell’espettorato di
pazienti che hanno ricevuto TOBI; tuttavia una
sequela clinica come l’Aspergillosi Broncopolmonare
Allergica è stata riportata raramente e con frequenza
simile al gruppo di controllo.
�
Assorbimento e distribuzione
Concentrazioni nell’escreato: dieci minuti dopo
l’inalazione della prima dose di 300 mg di
TOBI, la concentrazione media della tobramicina
nell’escreato è stata pari a 1&237 mg/g (range:
da 35 a 7&414 mg/g). La tobramicina non si accumula
nell’escreato; dopo 20 settimane di terapia con
TOBI, la concentrazione media della tobramicina
nell’escreato 10 minuti dopo l’inalazione è
stata pari a 1&154 mg/g (range: da 39 a 8&085 mg/g).
È stata osservata una forte variabilità delle
concentrazioni della tobramicina nell’escreato. Due ore
dopo l’inalazione, le concentrazioni nell’escreato
sono diminuite fino a raggiungere approssimativamente il 14% dei
livelli di tobramicina misurati 10 minuti dopo
l’inalazione.
Concentrazioni nel siero: la concentrazione media della
tobramicina nel siero 1 ora dopo l’inalazione di una dose
singola di 300 mg di TOBI da parte di pazienti
affetti da FC è stata pari a 0.95 mg/ml (range: sotto il
limite di quantificazione – 3.62 mg/ml). Dopo 20 settimane
di terapia con il regime di terapia con TOBI la
concentrazione media della tobramicina nel siero 1 ora dopo il
dosaggio è stata pari a 1.05 mg/ml (range: da sotto il
limite di quantificazione – a� 3.41 mg/ml).
Eliminazione
L’eliminazione della tobramicina somministrata tramite
inalazione non è stata studiata.
In seguito alla somministrazione endovenosa, la tobramicina
assorbita sistemicamente viene eliminata principalmente tramite
filtrazione glomerulare. L’emivita di eliminazione della
tobramicina dal siero è all’incirca di 2 ore. Meno
del 10% della tobramicina viene legata alle proteine del
plasma.
Probabilmente la tobramicina che non viene assorbita dopo la
somministrazione di TOBI viene eliminata
principalmente con l’espettorato.
�
I dati preclinici rivelano che il principale rischio per gli
esseri umani, basati su studi di sicurezza farmacologica,
tossicità per dose ripetuta, genotossicità o
tossicità della riproduzione, consiste in nefro e
ototossicità. Negli studi di tossicità per dose
ripetuta, gli organi bersaglio sono i reni e le funzioni
vestibolari/cocleari. In generale, la tossicità si vede a�
livelli sistemici di tobramicina più elevati rispetto a
quelli raggiungibili tramite inalazione alla dose clinicamente
raccomandata.
Non sono stati effettuati studi di tossicologia riproduttiva
con tobramicina somministrata per via inalatoria, ma la
somministrazione sottocute durante l’organogenesi della
dose di 100 mg/kg/die nel ratto e della massima dose tollerata 20
mg/kg/die nel coniglio, non si è rivelata teratogena. La
teratogenicità non può essere valutata a più
alte dosi per via parenterale nel coniglio poiché queste
hanno provocato tossicità materna e aborto. Tenendo conto
dei dati disponibili sugli animali non si può escludere un
rischio di tossicità (ototossicità) a livelli di
esposizione prenatale.
�
Cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili, acido
solforico e idrossido di sodio per aggiustare il pH.
�
TOBI non deve essere diluito o� miscelato nel
nebulizzatore con nessun altro prodotto medicinale.
�
3� anni.
Il contenuto dell’intera fiala va utilizzato
immediatamente dopo la sua apertura (vedi paragrafo 6.6).
�
Conservare tra 2 e 8 °C. Conservare nel contenitore
originale. TOBI è sensibile alla luce
intensa.
Una volta tolti dal frigorifero, o nel caso un frigorifero non
sia disponibile, i sacchetti contenenti TOBI
(intatti o aperti) possono essere conservati fino a 25°C per
un periodo massimo di 28 giorni. La soluzione delle fiale di
TOBI è normalmente di colore giallino, ma
si potrebbero osservare alcune variazioni del colore che non
indicano una perdita di attività del prodotto se lo stesso
è stato� conservato come indicato.
�
TOBI viene fornito in fiale monodose da 5 ml
di polietilene a bassa densità. La confezione contiene un
totale di 56 fiale contenute in 4 sacchetti sigillati, contenenti
ciascuno 14 fiale confezionate in un contenitore di plastica.
�
TOBI è una preparazione acquosa
sterile, non pirogena, monodose. Poiché è priva di
conservanti, il contenuto dell’intera fiala deve essere
usato immediatamente dopo l’apertura e la soluzione non
utilizzata deve essere scartata. Le fiale aperte non devono mai
essere conservate per un loro riutilizzo.
�
Chiron Corporation Limited
Centaur House
Park Lane
Cranford
Hounslow
TW5 9RR
UK
Concessionaria per la vendita: Dompè farmaceutici spa,
Via San Martino 12,� Milano
�
034767018
�
-----
�
15 Febbraio 2001
�
-----
�
Luglio 2002
�
Prontuariofarmaci. - Copyright � 2000-2012 - Anibaldi.it@Network -
Tutti i diritti riservati.
[http://www.carloanibaldi.com/terapia/schede/summary.htm]