Ogni compressa rivestita contiene 62,5�mg di bosentan (sotto forma di monoidrato di
bosentan).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
Compresse rivestite bianco-arancioni, rotonde, biconvesse con
“62,5”impresso in rilievo su un lato.
- [Vedi Indice]
Trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH)
per migliorare la capacità di fare esercizio fisico
nonché i sintomi in pazienti in classe funzionale III.
È stato dimostrato che Tracleer è efficace per:
l’ipertensione arteriosa polmonare primitiva
l’ipertensione arteriosa polmonare secondaria a
sclerodermia senza pneumopatia interstiziale significativa
�
Il trattamento con Tracleer va iniziato e monitorato solo da
un medico che ha esperienza nel trattamento
dell’ipertensione arteriosa polmonare. Nel trattamento con
Tracleer somministrare inizialmente una dose di 62,5�mg due volte
al giorno per 4 settimane ed aumentarla poi al dosaggio di
mantenimento di 125�mg due volte al giorno. Le compresse vanno
somministrate per via orale al mattino e alla sera a digiuno o a
stomaco pieno.
In caso di deterioramento clinico (ad esempio diminuzione
della distanza percorsa a piedi in 6 minuti di almeno il 10%
rispetto ai valori riscontrati prima del trattamento) nonostante
il trattamento con Tracleer avvenuto per almeno 8 settimane (dose
di mantenimento per almeno 4 settimane) si devono considerare
terapie alternative. Tuttavia, alcuni pazienti che non hanno
mostrato una risposta dopo 8�settimane di trattamento con
Tracleer, potrebbero avere una risposta favorevole dopo un
trattamento addizionale di 4–8 settimane. In caso venga
presa la decisione di sospendere il trattamento con Tracleer,
tale sospensione va effettuata gradualmente mentre viene
introdotta una terapia alternativa.
In caso di deterioramento clinico tardivo nonostante la
terapia con Tracleer (cioè dopo diversi mesi di
trattamento), è necessario rivalutare il trattamento.
Alcuni pazienti che non presentano una buona risposta ad un
dosaggio di 125�mg di Tracleer somministrato due volte al giorno
potrebbero migliorare la propria capacità di esercizio se
la dose viene aumentata a 250�mg due volte al giorno. È
indicato effettuare un’attenta valutazione dei
rischi/benefici tenendo in considerazione il fatto che la
tossicità epatica è dose dipendente (vedere sezioni
4.4 e 5.1).
Sospensione del trattamento
Sono scarse le esperienze fatte relativamente alla sospensione
improvvisa della terapia con Tracleer e non esistono prove a
sostegno di un grave rimbalzo. Tuttavia, per evitare un eventuale
deterioramento clinico dannoso a causa di un potenziale effetto
rimbalzo, potrebbe essere necessario ridurre gradualmente il
dosaggio (dimezzandolo per un periodo dai 3 ai 7 giorni). Si
consiglia di intensificare il monitoraggio del paziente durante
il periodo di sospensione del trattamento.
Dosaggio in pazienti con alterata funzionalità
epatica
Non è necessario modificare la dose per i pazienti
affetti da leggera alterata funzionalità epatica
(cioè classe A di Child-Pugh) (vedere sezione 5.2).
Tracleer è controindicato in pazienti con disfunzione
epatica da moderata a grave (vedere sezioni 4.3, 4.4 e 5.2).
Dosaggio in pazienti con alterata funzionalità
renale
Nei pazienti affetti da alterata funzionalità renale
non è necessario modificare il dosaggio. Non è
richiesta nessuna modifica del dosaggio per i pazienti sottoposti
a dialisi (vedere sezione 5.2).
Dosaggio in pazienti anziani
Non è necessario modificare il dosaggio in pazienti di
oltre 65 anni.
Pazienti in età pediatrica
Non è stata ancora definita la sicurezza e
l’efficacia del farmaco in pazienti di età inferiore
ai 12 anni.
Pazienti con basso peso corporeo
L’esperienza relativa a pazienti con un peso corporeo
inferiore ai 40 kg è limitata.
�
Ipersensibilità al bosentan o ad uno qualsiasi degli
eccipienti
Classe B o C di Child-Pugh, cioè alterata
funzionalità epatica da moderata a grave (vedere
sezione�5.2)
Valori basali di aminotransferasi epatica, cioè
aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminostransferasi
(ALT), 3 volte maggiori rispetto al limite superiore della norma
(vedere sezione�4.4)
Uso concomitante della ciclosporina A (vedere sezione 4.5)
Gravidanza
Donne in età fertile che non usano un metodo di
contraccezione affida
�
L’efficacia di Tracleer non è stata stabilita per
i pazienti affetti da grave ipertensione arteriosa polmonare. Non
sono disponibili dati sulla sopravvivenza. È necessario
considerare il passaggio ad una terapia raccomandata per la fase
acuta della malattia (ad es. epoprostenol o) in caso dovessero
deteriorarsi le condizioni cliniche (vedere sezione 4.2).
Non sono disponibili dati sufficienti al fine di stabilire
l’efficacia e la sicurezza dell’uso concomitante
dell’epoprostenolo e di Tracleer. Non vi sono prove a
sostegno della raccomandazione di questa combinazione.
Non è stato determinato l’equilibrio tra benefici
e rischi del bosentan nei pazienti con stato funzionale di classe
I o II OMS dell’ipertensione arteriosa polmonare. Non sono
stati condotti studi sull’ipertensione arteriosa polmonare
secondaria a parte quelli relativi a malattie del tessuto
connettivo (principalmente sclerodermia).
La terapia con Tracleer va iniziata solo se la pressione
arteriosa sistolica sistemica è maggiore di 85�mmHg.
Funzionalità epatica
Aumenti dell’aminotransferasi epatica, cioè
aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi (AST e ALT)
associati al bosentan sono dose correlati. Variazioni dei livelli
enzimatici epatici si verificano normalmente entro le prime 16
settimane del trattamento (vedere sezione 4.8). È
probabile che tali aumenti siano in parte dovuti
all’inibizione competitiva dell’eliminazione dei sali
biliari dagli epatociti ma altri meccanismi, che non sono stati
ancora chiaramente definiti, contribuiscono probabilmente
all’insorgenza della disfunzione epatica. Non sono esclusi
l’accumulo di bosentan negli epatociti che porta alla
citolisi con danno potenzialmente grave alla funzionalità
epatica o un meccanismo immunologico. Il rischio di disfunzione
epatica potrebbe inoltre essere aumentato se le specialità
medicinali inibitrici della pompa di esportazione dei sali
biliari (BSEP), ad esempio rifampicina, glibenclamide e
ciclosporina A (vedere sezioni 4.3 e 4.5), vengono somministrate
in concomitanza con il bosentan. Sono però disponibili
pochi dati a riguardo.
I livelli di aminotransferasi epatica vanno misurati prima
dell’inizio del trattamento e poi ad intervalli mensili per
il periodo successivo. È inoltre necessario misurare i
livelli di aminotransferasi epatica 2 settimane dopo qualsiasi
aumento della dose.
Raccomandazioni in caso di aumenti di
ALT/AST
Livelli di ALT/AST ����������� Raccomandazioni per il
trattamento e il monitoraggio
>�3 e <�5� ´�ULN����������� Confermare con un
altro esame della funzionalità epatica. Se i valori
vengono confermati, ridurre la dose giornaliera o sospendere la
terapia (vedere sezione 4.2) e monitorare i livelli di
aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se tali livelli
dovessero tornare ai valori osservati prima del trattamento,
valutare la possibilità di continuare o riprendere la
terapia con Tracleer a seconda delle condizioni descritte di
seguito.
>�5�e <�8� ´�ULN����������� Confermare con un
altro esame della funzionalità epatica. Se i valori
vengono confermati, sospendere il trattamento (vedere sezione
4.2) e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2
settimane. Se i livelli di aminotransferasi ritornano ai valori
osservati prima del trattamento, considerare la
possibilità di riprendere la terapia con Tracleer secondo
le condizioni descritte di seguito.
>�8� ´�ULN������������������� Sospendere il
trattamento e non considerare affatto la possibilità di
riprendere la terapia con Tracleer.
In caso si osservassero sintomi clinici associati di danno
epatico, cioè nausea, vomito, febbre, dolori
addominali, itterizia, letargia o affaticamento insoliti,
sindromi simili all’influenza (artralgia, mialgia, febbre) sospendere il trattamento e non considerare affatto la
possibilità di riprendere la terapia con Tracleer.
Ripresa del trattamento
Considerare di riprendere il trattamento con Tracleer solo se
i benefici potenziali della terapia con Tracleer sono maggiori
dei rischi potenziali e quando i livelli di aminotransferasi
epatica rientrano nei valori osservati prima del trattamento. Si
consiglia di consultare un epatologo. In caso venga ripresa la
terapia con Tracleer, è necessario seguire le linee guida
descritte dettagliatamente nella sezione 4.2.
I livelli di aminotransferasi vanno controllati entro 3
giorni dalla ripresa della terapia, poi dopo altre 2 settimane e,
successivamente, in base alle raccomandazioni sopra
riportate.
ULN = Upper Limit of Normal (Reperto al limite superiore della
norma)
Concentrazione emoglobinica
Il trattamento con bosentan è stato associato ad una
lieve diminuzione della concentrazione emoglobinica dose
correlata, (vedere sezione 4.8). Questi abbassamenti della
concentrazione emoglobinica dose correlati non sono progressivi e
si stabilizzano dopo le prime 4–12 settimane di
trattamento. Si consiglia di controllare le concentrazioni
emoglobiniche prima di iniziare il trattamento, ogni mese durante
i primi 4 mesi e, successivamente, ad intervalli trimestrali. Nel
caso in cui si verificasse una diminuzione della concentrazione
emoglobinica clinicamente rilevante, è necessario
effettuare un’ulteriore analisi ed altre investigazioni per
determinarne la causa e l’eventuale necessità di
sottoporre il paziente ad un trattamento specifico.
Uso in donne in età fertile
Donne in età fertile non vanno sottoposte al
trattamento con Tracleer a meno che non usino metodi
anticoncezionali affidabili (vedere sezione 4.5) e abbiano
ottenuto un esito negativo in test di gravidanza prima del
trattamento (vedere sezione�4.6). Si consiglia di effettuare ogni
mese un test di gravidanza durante tutto il periodo di
trattamento con Tracleer.
Uso concomitante di altri prodotti
medicinali
Glibenclamide: Il Tracleer non va somministrato in
concomitanza con la glibenclamide a causa di un maggiore rischio
di aumento dell’aminotransferasi epatica (vedere sezione
4.5). Per i pazienti in cui un trattamento antidiabetico è
indicato si deve usare una specialità medicinale
antidiabetica alternativa.
Fluconazolo: Non si raccomanda l’uso concomitante
di Tracleer e fluconazolo (vedere sezione 4.5). Nonostante non
sia stata studiata, questa combinazione potrebbe causare un
elevato aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan.
La somministrazione concomitante di un inibitore di CYP3A4 e
di un inibitore di CYP2C9 va evitata (vedere sezione 4.5).
�
Il bosentan è un induttore degli isoenzimi del
citocromo P450 (CYP), CYP2C9 e CYP3A4. Datiin vitro
suggeriscono inoltre un’induzione di CYP2C19. Di
conseguenza le concentrazioni plasmatiche delle sostanze
metabolizzate da questi isoenzimi si abbasseranno in caso di
somministrazione concomitante di Tracleer. Bisogna considerare la
possibilità che l’efficacia delle specialità
medicinali metabolizzate da questi isoenzimi venga alterata. Il
dosaggio di queste sostanze va modificato dopo l’inizio del
trattamento, in caso di cambiamento della dose o sospensione del
trattamento concomitante con Tracleer.
Il bosentan è metabolizzato da CYP2C9 e CYP3A4.
L’inibizione di questi isoenzimi potrebbe far aumentare la
concentrazione plasmatica del bosentan (vedere chetoconazolo).
L’influenza degli inibitori di CYP2C9 sulla concentrazione
del bosentan non è ancora stata studiata. La combinazione
va utilizzata con cautela. La somministrazione concomitante di
fluconazolo che inibisce soprattutto CYP2C9, ma in una certa
misura anche CYP3A4, potrebbe comportare grandi aumenti delle
concentrazioni plasmatiche di bosentan. La combinazione non viene
raccomandata (vedere sezione 4.4). Per lo stesso motivo, la
somministrazione concomitante di un potente inibitore di CYP3A4
(come il chetoconazolo, l’itraconazolo e il ritonavir) o di
un inibitore di CYP2C9 (come il voriconazolo) con Tracleer non
è raccomandata (vedere sezione 4.4).
Contraccettivi ormonali: Non sono stati condotti studi
specifici sull’interazione con contraccettivi ormonali
(compresi contraccettivi orali, iniettabili e impiantabili).
Poiché gli estrogeni e i progestogeni vengono parzialmente
metabolizzati da CYP450, vi è la possibilità che i
contraccettivi non proteggano dalla gravidanza in caso di
somministrazione concomitante di Tracleer. Donne in età
fertile devono quindi usare un metodo di contraccezione
affidabile addizionale o alternativo durante il trattamento con
Tracleer (vedi sezioni 4.3 e 4.6).
Studi specifici sulle interazioni dei farmaci hanno
evidenziato quanto segue:
Ciclosporina A: La cosomministrazione di Tracleer e di
ciclosporina A è controindicata (vedere sezione 4.3).
Quando è stata cosomministrata ciclosporina A, le
concentrazioni basse iniziali di bosentan erano di circa 30 volte
maggiori di quelle misurate dopo la somministrazione solo di
bosentan. All’equilibrio dinamico (steady state), le
concentrazioni plasmatiche di bosentan erano di 3–4 volte
maggiori di quelle di solo bosentan. Il meccanismo di questa
interazione è sconosciuto. Le concentrazioni plasmatiche
di ciclosporina A (un substrato di CYP3A4) sono diminuite di
circa il 50%.
Glibenclamide: La cosomministrazione di 125�mg di
Tracleer due volte al giorno per 5 giorni ha diminuito le
concentrazioni plasmatiche di glibenclamide (un substrato di
CYP3A4) del 40% con una potenziale diminuzione significativa
dell’effetto ipoglicemico. Le concentrazioni plasmatiche
del bosentan sono anch’esse risultate minori del 29%.
È stata inoltre osservata un’incidenza maggiore di
aminotransferasi elevata in pazienti sottoposti a terapia
concomitante. Sia la glibenclamide che il bosentan inibiscono la
pompa di esportazione dei sali biliari, il che spiegherebbe
l’elevata aminotransferasi. In tale contesto, questa
combinazione non andrebbe usata (vedere sezione 4.4). Non sono
disponibili dati sull’interazione farmaco-farmaco con le
altre sulfaniluree.
Warfarina: La cosomministrazione di 500�mg di bosentan
due volte al giorno per 6 giorni ha ridotto le concentrazioni
plasmatiche sia della S-warfarina (un substrato di CYP2C9) che
della R-warfarina (un substrato di CYP3A4) rispettivamente del
29% e del 38%. L’esperienza clinica relativa alla
somministrazione concomitante di bosentan e warfarina in pazienti
affetti da ipertensione arteriosa polmonare non ha evidenziato
variazioni clinicamente rilevanti dell’International
Normalized Ratio (INR) o della dose di warfarina (valore basale
rispetto ai risultati ottenuti alla fine di trial clinici).
Inoltre, la frequenza delle variazioni del dosaggio di warfarina
nel corso dei trial dovuta alle variazioni dell’INR o ad
eventi avversi è risultata simile tra i pazienti trattati
con bosentan e quelli a cui era stato somministrato il placebo.
Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio di warfarina
e di simili agenti anticoagulanti orali quanto viene iniziata la
terapia con il bosentan ma si consiglia di intensificare il
monitoraggio di INR soprattutto durante la fase iniziale e il
periodo fino alla titolazione.
Simvastatina: La cosomministrazione di 125�mg di
Tracleer due volte al giorno per 5 giorni ha ridotto le
concentrazioni plasmatiche di simvastatina (un substrato di
CYP3A4) e del suo metabolita attivo b‑idrossiacido
rispettivamente del 34% e del 46%. L’uso concomitante della
simvastatina non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni
plasmatiche di bosentan. E’ necessario considerare il
monitoraggio dei livelli di colesterolo e un’eventuale
successiva modifica del dosaggio.
Chetoconazolo: La cosomministrazione di 62,5�mg di
Tracleer due volte al giorno per 6 giorni e di chetoconazolo, un
potente inibitore di CYP3A4, ha fatto aumentare di circa due
volte le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Non è
ritenuto necessario modificare la dose di Tracleer. Nonostante
non sia stato dimostrato in studiin vivo, aumenti simili
delle concentrazioni plasmatiche di bosentan sono previste con
gli altri potenti inibitori di CYP3A4 (come, ad esempio,
itraconazolo e ritonavir). Quando combinato con un inibitore di
CYP3A4, i pazienti che presentano una scarsa metabolizzazione di
CYP2C9 sono però a rischio per quanto riguarda
l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan che
potrebbero essere di una grandezza maggiore causando quindi
potenziali eventi avversi dannosi.
Digossina: La cosomministrazione di 500�mg di bosentan
due volte al giorno per 7 giorni ha diminuito i valori AUC,
Cmax e Cmin della digossina rispettivamente
del 12%, 9% e 23%. Il meccanismo di questa interazione potrebbe
essere l’induzione della P-glicoproteina. È
improbabile che questa interazione abbia importanza clinica.
�
Gravidanza
Studi su animali hanno evidenziato una tossicità
riproduttiva (teratogenicità, embriotossicità,
vedere sezione 5.3). Non sono disponibili dati sull’uso di
Tracleer in gravidanza. Poiché non si conosce il rischio
potenziale per l’uomo, il Tracleer deve essere ritenuto un
teratogeno umano e non va quindi somministrato in gravidanza. Le
donne non devono rimanere incinta per almeno 3 mesi dopo la
sospensione del trattamento con Tracleer. Tracleer è
controindicato in gravidanza (vedere sezione�4.3).
Donne in età fertile devono utilizzare un metodo
affidabile di contraccezione durante il trattamento con Tracleer
e per almeno 3 mesi dopo la sospensione del trattamento con
questo farmaco. Tracleer potrebbe rendere inefficace
l’azione dei contraccettivi ormonali (vedere sezione 4.5).
Donne in età fertile non devono quindi utilizzare
anticoncezionali ormonali come unico metodo di contraccezione, ma
ricorrere ad un metodo contraccettivo affidabile addizionale o
alternativo. Si consigli di effettuare un test di gravidanza ogni
mese durante tutto il periodo di trattamento con Tracleer.
Informare le pazienti del potenziale rischio per il feto in
caso dovessero rimanere incinta durante il trattamento con
Tracleer.
Allattamento
Non si sa se il bosentan viene escreto nel latte umano.
Consigliare di interrompere l’allattamento in caso di
somministrazione di Tracleer.
�
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di
guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tracleer potrebbe
causare un senso di instabilità e barcollamento con
eventuale effetto sulla capacità di guidare o di usare
macchine.
�
Eventi avversi
Tutti i trial placebo-controllati
In otto studi controllati con placebo, sei dei quali
effettuati per indicazioni diverse dall’ipertensione
arteriosa polmonare, 677 pazienti sono stati trattati con
bosentan con dosaggi giornalieri compresi tra 100�mg e 2000�mg, e
a 288�soggetti è stato somministrato il placebo. La durata
prevista del trattamento era da 2 settimane a 6 mesi. Le reazioni
avverse riscontrate più frequentemente con il bosentan
rispetto al placebo (>3;�3% dei pazienti trattati con il
bosentan, con una differenza di >�2%) sono state cefalea
(15,8% contro 12,8%), flushing (6,6% contro 1,7%), alterata
funzionalità epatica (5,9% contro 2,1%), edema delle gambe
(4,7% contro 1,4%), e anemia (3,4% contro 1,0%), reazioni tutte
dose correlate.
Trial placebo-controllati per ipertensione arteriosa
polmonare
La tabella riportata di seguito mostra le reazioni
avverse verificatesi in >�3% dei pazienti trattati con
Tracleer (125 e 250�mg due volte al giorno) in trial
placebo-controllati per l’ipertensione arteriosa polmonare
e più frequenti in questi pazienti.
Reazioni avverse verificatesi in >�3%
dei pazienti e più frequentemente in pazienti trattati con
Tracleer (125 e 250�mg due volte al giorno) in trial
placebo-controllati per ipertensione arteriosa polmonare.
|
Apparati / Eventi avversi
|
Placebo
|
Tracleer (tutti)
|
|
N = 80
|
N = 165
|
|
N.������ %
|
N.������� %
|
|
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici
|
|
|
|
� Infezione delle vie respiratorie superiori
|
� 9�������� 11%
|
20�������� 12%
|
|
� Nasofaringite�
|
� 6���������� 8%
|
18�������� 11%
|
|
� Polmonite
|
� 1���������� 1%
|
� 5����������� 3%
|
|
Disturbi cardiaci
|
|
|
|
� Edema degli arti inferiori
|
� 4��������� 5%
|
13���������� 8%
|
|
� Palpitazioni�
|
� 1��������� 1%
|
� 8����������� 5%
|
|
� Edema
|
� 2��������� 3%
|
� 7����������� 4%
|
|
Disturbi gastrointestinali
|
|
|
|
� Dispepsia������
|
��������� –
|
� 7����������� 4%
|
|
� Secchezza delle fauci
|
� 1���������� 1%
|
� 5����������� 3%
|
|
Disturbi del sistema nervoso�
|
|
|
|
� Cefalea
|
16������� 20%
|
36�������� 22%
|
|
Disturbi vascolari
|
|
|
|
� Flushing
|
� 4���������� 5%
|
15���������� 9%
|
|
� Ipotensione
|
� 3���������� 4%
|
11���������� 7%
|
|
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
|
|
|
|
� Prurito���
|
���������� –�
|
� 6����������� 4%
|
|
Disturbi generali e affezioni del sito di
somministrazione
|
|
|
|
� Fatica
|
� 1���������� 1%
|
� 6���������� 4%
|
|
Disturbi epato-biliari
|
|
|
|
� Alterazione della funzionalità epatica
|
� 2���������� 3%�
|
14���������� 8%
|
|
Nota – Sono stati inclusi solo gli effetti avversi
insorti dall’inizio del trattamento fino ad 1 giorno (24
ore) dopo la fine del trattamento. È possibile che un
paziente abbia riscontrato più di un evento avverso.
|
Alla dose di mantenimento raccomandata oppure alla dose doppia
(cioè 125 o 250�mg due volte al giorno) le reazioni
avverse verificatesi più frequentemente in seguito
all’uso di Tracleer rispetto al placebo (in >�3% dei
pazienti trattati con Tracleer con una differenza di >�2%)
sono state nasofaringite, flushing, alterazione della
funzionalità epatica, edema delle gambe, ipotensione,
palpitazioni, dispepsia, fatica e prurito. Le reazioni avverse
verificatesi in >�1% e in <�3% di questi pazienti e
più frequentemente con Tracleer rispetto al placebo
(differenza di >�2%) sono risultate anemia, riflusso
gastro-esofageo ed emorragia rettale, tutte 2,4% dovute a
Tracleer (rispetto invece allo 0% del placebo).
Le sospensioni del trattamento dovute ad eventi avversi nel
corso dei trial clinici su pazienti affetti da ipertensione
arteriosa polmonare con dosi di 125 e 250�mg somministrate due
volte al giorno sono risultate meno frequenti nel gruppo trattato
con Tracleer rispetto a quello a cui è stato somministrato
il placebo (rispettivamente 5,5% e 10%).
Anomalie negli esami di laboratorio
Anomalie negli esami epatici
Il bosentan è stato associato ad aumenti
dell’aminotransferasi epatica, cioè aspartato
aminotransferasi e alanina aminotransferasi. Le variazioni dei
livelli enzimatici epatici si sono generalmente verificate nelle
prime 16 settimane del trattamento, sviluppate di solito
gradualmente e risultate, nella maggioranza dei casi,
asintomatiche. Nel corso del programma clinico, tali livelli sono
ritornati, in tutti i casi, a quelli osservati prima del
trattamento, senza sequele, in un periodo variabile da pochi
giorni a 9 settimane, o spontaneamente o in seguito alla
riduzione della dose o alla sospensione della terapia.
Il meccanismo di questo effetto avverso non è ancora
stato chiarito. Potrebbe essere possibile che tali aumenti
dell’aminotransferasi si invertano spontaneamente quando si
continua il trattamento utilizzando la dose di mantenimento di
Tracleer o dopo una riduzione del dosaggio, ma la sospensione o
cessazione potrebbe risultare necessaria (vedere sezione
4.4).
In otto studi placebo-controllati , sei dei quali per
indicazioni diverse dall’ipertensione arteriosa polmonare,
è stato osservato un aumento dei livelli di
aminotransferasi epatica di 3 volte maggiore rispetto al limite
superiore della norma (ULN) nell’11,2% dei pazienti
trattati con il bosentan in confronto all’1,8% dei pazienti
che avevano assunto il placebo. Aumenti di bilirubina a > 3
´ ULN sono stati associati ad aumenti
dell’aminotransferasi (> 3 ´ ULN) in 2 dei 658
(0,3%) pazienti trattati con bosentan. Nove dei 74 pazienti
trattati con bosentan in cui si è osservata
un’elevata aminotransferasi epatica (> 3 ´ ULN)
hanno riportato anche sintomi come dolori addominali,
nausea/vomito e febbre.
In studi condotti su pazienti affetti da ipertensione
arteriosa polmonare, l’incidenza di aminotransferasi
epatica elevata (> 3 ´ ULN) è risultata del 12,7%
nei pazienti trattati con il bosentan (N = 165), dell’11,6%
nei pazienti trattati con 125�mg due volte al giorno e del 14,3%
nei pazienti trattati con 250�mg due volte al giorno. Aumenti di
otto volte superiori sono stati osservati nel 2,1% dei pazienti
affetti da ipertensione arteriosa polmonare che ricevevano 125 mg
due volte al giorno e nel 7,1% dei pazienti affetti da tale
ipertensione e sottoposti a trattamento con 250 mg due volte al
giorno.
Emoglobina
La riduzione media della concentrazione emoglobinica
dall’inizio alla fine del trial relativamente ai pazienti
trattati con il bosentan è risultata di 0,9 g/dl mentre
per i pazienti che avevano ricevuto il placebo tale
concentrazione è stata di 0,1 g/dl.
In otto studi placebo-controllati è stata osservata una
riduzione dell’emoglobina clinicamente rilevante (>�15%
in meno del valore basale con una concentrazione <�11�g/dl)
nel 5,6% dei pazienti trattati con il bosentan rispetto al 2,6%
dei pazienti che avevano assunto il placebo. Nei pazienti affetti
da ipertensione arteriosa polmonare trattati con dosi di 125 e
250�mg due volte al giorno, si è verificata una
diminuzione dell’emoglobina clinicamente rilevante nel 3,0%
nel gruppo trattato con il bosentan e nell’1,3% in quello
in cui era stato somministrato il placebo.
�
Il bosentan è stato somministrato in dose singola fino
a 2400�mg a soggetti sani e fino a 2000�mg al giorno per 2 mesi a
pazienti affetti da una patologia diversa dall’ipertensione
arteriosa polmonare. L’evento avverso più
comunemente riscontrato è la cefalea di intensità
lieve-moderata.
Non sono state fatte esperienze specifiche di sovradosaggio
con Tracleer oltre le dosi sopra descritte. Un forte
sovradosaggio potrebbe provocare ipotensione pronunciata con
necessità di supporto cardiovascolare attivo.
�
Gruppo farmacoterapeutico: altri anti-ipertensivi, codice ATC:
C02KX01
Meccanismo d’azione
Il bosentan è un duplice antagonista dei recettori
dell’endotelina (ERA) con affinità per i recettori
dell’endotelina sia A che B (ETA e
ETB). Il bosentan abbassa la resistenza vascolare sia
polmonare che sistemica con conseguente maggiore gittata cardiaca
senza però aumentare la frequenza cardiaca.
Il neurormone endotelina-1 (ET-1) è uno dei più
potenti vasocostrittori conosciuti ed in grado inoltre di
favorire la fibrosi, la proliferazione cellulare,
l’ipertrofia cardiaca e il rimodellamento oltre a causare
infiammazione. Questi effetti vengono mediati
dall’endotelina che si lega ai recettori ETA e
ETB localizzati nelle cellule della muscolatura liscia
vascolare e dell’endotelio. Le concentrazioni di ET-1 nei
tessuti e nel plasma aumentano in presenza di numerosi disturbi
cardiovascolari e di patologie dei tessuti connettivi, tra cui
ipertensione arteriosa polmonare, sclerodermia, insufficienza
cardiaca acuta e cronica, ischemia miocardica, ipertensione e
aterosclerosi sistemiche, indicando che la ET-1 svolge un ruolo
patogeno in queste affezioni. Nei casi di ipertensione arteriosa
polmonare e di insufficienza cardiaca con assenza di antagonismo
dei recettori dell’endotelina, livelli elevati di ET-1 sono
fortemente correlati alla gravità e prognosi di queste
affezioni.
Il bosentan è in competizione con ET-1 e altri peptidi
ET per il legame con i recettori ETA e ETB
con un’affinità leggermente superiore per i
recettori ETA (Ki�=�4,1–43�nM)
rispetto ai recettori ETB
(Ki�=�38–730�nM). Il bosentan antagonizza in
maniera specifica i recettori ET e non si lega ad altri
recettori.
Efficacia
Modelli animali
Nei modelli animali di ipertensione polmonare, la
somministrazione orale cronica del bosentan ha ridotto la
resistenza vascolare polmonare ed invertito l’ipertrofia
vascolare polmonare e ventricolare destra. Nel modello animale di
fibrosi polmonare, il bosentan ha ridotto i depositi di collagene
nei polmoni.
Efficacia in pazienti affetti da ipertensione arteriosa
polmonare
Due trial multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e
controllati con placebo sono stati condotti su 32 (studio
AC-052-351) e 213 (studio AC-052-352, BREATHE-1) pazienti affetti
da (classe funzionale�III–IV OMS) ipertensione arteriosa
polmonare (ipertensione polmonare primitiva o ipertensione
polmonare secondaria soprattutto a sclerodermia). Dopo 4
settimane di somministrazione di 62,5�mg di Tracleer due volte al
giorno, il dosaggio di mantenimento studiato in questi trial era
di 125�mg due volte al giorno in AC-052-351 e di 125�mg due volte
al giorno e di 250�mg due volte al giorno in AC-052-352.
Tracleer è stato aggiunto alla terapia alla quale era
già sottoposto il paziente che poteva comprendere una
combinazione di anticoagulanti, vasodilatatori (ad esempio
bloccanti del canale del calcio), diuretici, ossigeno e
digossina, ma non epoprostenolo. Per quanto riguarda il gruppo di
controllo, i pazienti ricevevano placebo oltre a continuare la
terapia in corso.
L’endpoint primario di ogni studio è stato il
cambiamento della distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6-minute
walk distance test) dopo 12 settimane, per il primo studio, e
dopo 16 settimane per il secondo. In entrambi i trial, il
trattamento con Tracleer ha portato ad un aumento significativo
della capacità di esercizio fisico. Gli aumenti, corretti
per il placebo, della distanza percorsa a piedi rispetto ai
valori basali sono risultati rispettivamente di 76 metri (p =
0,02; prova t) e 44�metri (p = 0,0002; test U di Mann-Whitney)
all’endpoint primario di ogni trial. Le differenze tra i
due gruppi di 125�mg due volte al giorno e di 250�mg due volte al
giorno non sono risultate statisticamente significative ma si
è notata una tendenza a favore di una maggiore
capacità a fare esercizio fisico nel gruppo trattato con
250�mg due volte al giorno.
Il miglioramento della distanza percorsa è risultato
chiaro dopo 4 settimane di trattamento e chiaramente evidente
dopo 8 settimane di terapia ed è stato mantenuto fino a 28
settimane di trattamento in doppio cieco in un sottogruppo della
popolazione scelta.
In un’analisi retrospettiva dei pazienti che hanno
risposto al trattamento basata sulla variazione della distanza
percorsa, della classe funzionale dell’OMS e della dispnea
nei 95 pazienti randomizzati al gruppo trattato con 125 mg di
Tracleer due volte al giorno nei trial controllati con placebo,
si è riscontrato che alla settimana 8, 66 pazienti avevano
riportato un miglioramento, 22 erano stabili e 7 erano
deteriorati. Dei 22 pazienti con condizioni stabili alla
settimana 8, 6 sono migliorati alla settimana 12/16 e 4
deteriorati rispetto all’inizio. Dei 7 pazienti le cui
condizioni erano deteriorate alla settimana 8, 3 sono migliorati
alla settimana 12/16 e 4 deteriorati rispetto all’inizio
dello studio.
I parametri emodinamici invasivi sono stati valutati solo nel
primo studio. Il trattamento con Tracleer ha portato ad un
aumento significativo dell’indice cardiaco associato ad un
abbassamento significativo della pressione arteriosa polmonare,
della resistenza vascolare polmonare e della pressione atriale
destra media.
Nel gruppo trattato con Tracleer è stata osservata una
riduzione dei sintomi dell’ipertensione arteriosa
polmonare. La misurazione della dispnea durante i test del
cammino ha dimostrato un miglioramento nei pazienti trattati con
Tracleer. Nel trial AC-052-352, il 92% dei 213 pazienti
è stato classificato come classe funzionale III OMS
all’inizio dello studio mentre 8% come classe IV. Il
trattamento con Tracleer ha comportato un miglioramento della
classe funzionale OMS nel 42,4% dei pazienti (placebo 30,4%). Il
cambiamento generale della classe funzionale OMS durante entrambi
i trial è risultato significativamente migliore tra i
pazienti trattati con Tracleer rispetto al gruppo placebo. Il
trattamento con Tracleer è stato associato ad una
significativa diminuzione del tasso di peggioramento clinico
rispetto al placebo a 28 settimane (rispettivamente 10,7% contro
37,1%, p�=�0,0015).
Non vi sono dati sull’effetto del bosentan sulla
sopravvivenza.
�
Non sono disponibili dati farmacocinetici in seguito alla
somministrazione orale in pazienti affetti da ipertensione
arteriosa polmonare. In pazienti che soffrono di grave
insufficienza cardiaca cronica, che assomigliano ai pazienti con
ipertensione arteriosa polmonare sotto molti punti di vista,
l’esposizione al bosentan all’equilibrio dinamico
è risultata del 30%–40% più alta rispetto ai
soggetti sani.
Il bosentan dimostra una farmacocinetica dose e tempo
dipendente. Clearance e volume di distribuzione diminuiscono con
l’aumento delle dosi endovenose e con il tempo. Dopo la
somministrazione orale, l’esposizione sistemica è
proporzionale alla dose fino a 500�mg. A dosi orali elevate,
Cmax e il valore AUC aumentano meno che
proporzionalmente rispetto alla dose.
Assorbimento
In soggetti sani, la biodisponibilità assoluta del
bosentan è di circa il 50% e non è condizionata dal
cibo. Le concentrazioni plasmatiche massime si ottengono dopo
3–5 ore.
Distribuzione
Il bosentan è altamente legato (>�98%) alle proteine
plasmatiche, soprattutto all’albumina. Il bosentan non
penetra gli eritrociti.
Un volume di distribuzione (Vss) di circa 18 litri
è stato determinato in seguito alla somministrazione di
una dose di 250�mg per endovena.
Biotrasformazione ed eliminazione
Dopo un singolo dosaggio di 250�mg somministrato per endovena,
la clearance è risultata di 8,2 l/h. L’emivita
dell’eliminazione terminale (t1/2) è
risultata di 5,4 ore.
In seguito a dosaggio multiplo, le concentrazioni plasmatiche
di bosentan diminuiscono gradualmente al 50%–65% di quelle
riscontrate dopo la somministrazione di una singola dose. Tale
diminuzione è probabilmente dovuta all’autoinduzione
degli enzimi epatici metabolizzanti. Condizioni di equilibrio
dinamico si raggiungono entro 3–5 giorni.
Il bosentan viene eliminato mediante escrezione biliare in
seguito al metabolismo nel fegato da parte degli isoenzimi del
citocromo P450, CYP2C9 e CYP3A4. Meno del 3% di una dose orale
somministrata viene recuperata nell’urina.
Il bosentan forma tre metaboliti e solo uno di questi è
farmacologicamente attivo e potrebbe contribuire fino al 20%
all’azione del bosentan.
Il bosentan è un induttore del CYP2C9 e del CYP3A4 e
possibilmente anche del CYP2C19 e della P-glicoproteina.In
vitro, il bosentan inibisce la pompa di esportazione dei sali
biliari nelle culture di epatociti.
In vitro i dati hanno dimostrato che il bosentan non ha
un’azione inibitrice rilevante sugli isoenzimi CYP testati
(CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Di conseguenza non
si prevede che il bosentan aumenti le concentrazioni plasmatiche
dei prodotti medicinali metabolizzati da questi isoenzimi.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
In base al range investigato di ogni variabile, non si prevede
che la farmacocinetica del bosentan sia influenzata da sesso,
peso corporeo, razza o età nella popolazione adulta in
misura rilevante. Non sono disponibili dati cinetici su bambini o
adolescenti al di sotto dei 15 anni.
Alterata funzionalità epatica
Non sono stati osservati cambiamenti farmacocinetici rilevanti
in pazienti con leggera alterazione della funzionalità
epatica (Classe A di Child-Pugh). L’AUC di stato stabile
del bosentan è risultato del 9% più alto mentre
l’AUC di Ro�48-5033 del 33% più elevato in pazienti
affetti da leggera alterazione della funzionalità epatica
rispetto ai volontari sani. La farmacocinetica del bosentan non
è stata studiata in pazienti affetti da alterata
funzionalità epatica della classe B o C di Child-Pugh.
Alterata funzionalità renale
In pazienti che presentano una grave alterazione della
funzionalità renale (clearance della creatinina di
15–30�ml/min), le concentrazioni plasmatiche di bosentan
sono diminuite di circa il 10%. I livelli plasmatici dei
metaboliti del bosentan sono aumentati di quasi il doppio in
questi pazienti rispetto a soggetti con normale
funzionalità renale. Non è necessario modificare la
dose in pazienti con alterata funzionalità renale. Non vi
è una specifica esperienza clinica relativamente ai
pazienti sottoposti a dialisi. In base alle proprietà
fisiochimiche e all’alto livello di legame proteico, non si
prevede che il bosentan venga rimosso dal circolo dalla dialisi
in misura significativa (vedere sezione 4.2).�
�
Uno studio sulla cancerogenicità di 2 anni condotto su
topi ha evidenziato un aumento dell’incidenza combinata di
adenomi e carcinomi epatocellulari nei topi maschi, ma non nelle
femmine, in presenza di concentrazioni plasmatiche di circa
2–4 volte quelle ottenute con la dose terapeutica
nell’uomo. Nei ratti, la somministrazione orale di bosentan
per un periodo di 2 anni ha prodotto un piccolo aumento
significativo dell’incidenza combinata di adenomi e
carcinomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi, ma
non nelle femmine, trattati a concentrazioni plasmatiche di circa
9–14 volte quelle ottenute con la dose terapeutica
nell’uomo. Il bosentan è risultato negativo nei test
di genotossicità. Non vi è alcuna prova di
squilibrio ormonale tiroideo indotto dal bosentan nei ratti. Non
vi è neppure evidenza del fatto che il bosentan abbia un
effetto sulla funzione della tiroide (tiroxina, TSH) negli
uomini.
Non è conosciuto l’effetto del bosentan sulla
funzione mitocondriale.
È stato dimostrato che il bosentan è teratogeno
nei ratti a concentrazioni plasmatiche superiori a 1,5 volte
quelle ottenute con la dose terapeutica nell’uomo. Effetti
teratogeni, tra cui malformazioni della testa e del viso e dei
vasi sanguigni principali, sono risultati dose dipendenti. Le
similarità nel modello di malformazioni osservate con
altri antagonisti dei recettori ET e in topi in cui è
stata rimossa l’ET indicano un effetto di classe. Si devono
prendere le dovute precauzioni per le donne in età fertile
(vedere sezioni 4.3, 4.4, 4.6).
In studi sulla fertilità condotti su ratti maschi e
femmine a concentrazioni plasmatiche rispettivamente di 21 e 43
volte la dose terapeutica prevista per l’uomo, non si sono
osservati effetti negativi sul numero di spermatozoi, sulla
motilità e viabilità, sulla prestazione durante
l’accoppiamento o sulla fertilità e neppure effetti
avversi sullo sviluppo dell’embrione prima
dell’impianto o al momento dell’impianto.
�
Nucleo della compressa
Amido di mais
Amido pregelatinizzato,
Sodio amido-glicolato (tipo A)
Povidone K90
Dibeenato di glicerina
Magnesio stearato
Rivestimento
Ipromellosa
Triacetato di glicerina
Talco
Diossido di titanio (E171)
Ossido di ferro giallo (E172)
Ossido di ferro rosso (E172)
Dispersione acquosa di etilcellulosa
�
Non pertinente.
�
2 anni
�
Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.
�
Blister in PVC/PE/PVDC/alluminio contenenti 14 compresse
rivestite.
Astucci di cartone contengono 14, 56 o 112 compresse
rivestite
È possibile che non tutte le confezioni siano
commercializzate.
�
Nessuna istruzione particolare.
�
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane (ground floor)
Londra EC4A 7JP
Regno Unito
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Tracleer 62,5 mg 56 compresse rivestite con film:
035609027/E
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Settembre 2002
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�
Maggio 2002
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