|
- [Vedi Indice]
Ogni compressa rivestita bianca contiene 2,06 mg di estradiolo
emiidrato corrispondente a 2,00 mg di estradiolo.
Ogni compressa rivestita di colore marrone-rossiccio contiene:
2,06 mg di estradiolo emiidrato corrispondente a 2,00 mg di
estradiolo e 0,50 mg di trimegestone.
Per quanto riguarda gli eccipienti vedere paragrafo 6.1
�
Compressa rivestita.
La compressa rivestita bianca è contrassegnata con
“2,0” e la compressa rivestita di colore
marrone-rossiccio è contrassegnata con
“2/0,5”.
�
Terapia ormonale sostitutiva per i sintomi da carenza
estrogenica e per la prevenzione dell'osteoporosi in donne in
post-menopausa non isterectomizzate.
L'esperienza nel trattamento di donne di età superiore
a 65 anni è limitata.
�
Per uso orale.
Il trattamento consiste in un ciclo di somministrazione di 28
giorni che inizia con una compressa al giorno di estradiolo per
due settimane, dal giorno 1 al giorno 14 del ciclo, seguita da
una compressa combinata di estradiolo/trimegestone al giorno per
due settimane, dal giorno 15 al giorno 28 del ciclo.
Le compresse devono essere deglutite intere, con acqua.
Possono essere assunte durante o tra un pasto e l'altro.
Le donne che non stanno assumendo terapia ormonale sostitutiva
o che provengono da una terapia ormonale sostitutiva continuativa
combinata, possono iniziare il trattamento in qualsiasi giorno.
Le donne che provengono da un regime sequenziale di terapia
ormonale sostitutiva, devono iniziare il trattamento il giorno
successivo il completamento del regime precedente.
Posologia in donne con insufficienza renale: non vi
sono particolari requisiti posologici in caso di insufficienza
renale da lieve a moderata. I soggetti con grave insufficienza
renale (clearance della creatinina < 30 mL/min/1,73
m2) non sono stati sufficientemente osservati,
pertanto non si possono fornire raccomandazioni posologiche per
questa popolazione di pazienti (vedere il Paragrafo 4.4.
Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso).
Posologia in donne con insufficienza epatica: il
trattamento è controindicato in donne con epatopatia acuta
o cronica (vedere il paragrafo� 4.3
Controindicazioni).
Dimenticanza di una compressa:
Se viene dimenticata una compressa, questa deve essere assunta
entro 12 ore dal normale orario di assunzione; altrimenti la
compressa deve essere gettata e il giorno seguente deve essere
assunta la compressa usuale. Se una compressa extra viene
assunta� inavvertitamente, il giorno successivo si deve comunque
assumere� la compressa usuale.
�
Carcinoma mammario sospetto o accertato o anamnesi di
carcinoma mammario.
Tumori estrogeno-dipendenti accertati o sospetti (per esempio
carcinoma dell’endometrio).
Emorragia genitale non diagnosticata.
Tromboembolia venosa attiva accertata (trombosi venosa
profonda, embolia polmonare) negli ultimi 2 anni.
Anamnesi di tromboembolia venosa ricorrente o patologia
trombofilica nota in un paziente che non sia già in
trattamento anticoagulante (vedere� il paragrafo 4.4Speciali
avvertenze e Precauzioni per l'uso).
Patologia tromboembolica arteriosa recente o attiva.
Epatopatia acuta o cronica o anamnesi di epatopatia fino a
quando le prove di funzionalità epatica non siano tornate
alla normalità.
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi
degli eccipienti.
�
Prima di iniziare o riprendere la terapia ormonale sostitutiva
deve essere effettuata un'anamnesi personale e familiare
completa, assieme ad una visita generale e ginecologica
approfondita, guidata dalle controindicazioni e dalle avvertenze
per l'uso. Prima di iniziare il trattamento deve essere esclusa
una gravidanza. Durante il trattamento, sono raccomandati
controlli periodici la cui natura e frequenza deve essere
adattata individualmente.
Un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici deve
essere effettuata nel tempo nelle donne trattate con terapia
estro/progestinica.
Se una qualsiasi delle seguenti condizioni fosse presente, si
fosse verificata in precedenza e/o si fosse aggravata durante la
gravidanza o durante un precedente trattamento ormonale, i
benefici del trattamento devono essere valutati a fronte dei
possibili rischi. In questi casi la paziente deve essere tenuta
sotto stretto controllo. Deve essere tenuto in considerazione che
tali condizioni possono, in casi rari, recidivare o peggiorare
durante il trattamento con Totelle:
-��� Anamnesi di tumori estrogeno-dipendenti.
-��� Leiomiomi, endometriosi, iperplasia dell'endometrio.
-��� Anamnesi di fattori di rischio o presenza di fattori di
rischio per disturbi tromboembolici (vedere di seguito).
-��� Ipertensione.
Disturbi epatici ( ad esempio� porfiria, adenoma epatico).
-��� Diabete mellito con interessamento vascolare.
-��� Colelitiasi.
-��� Otosclerosi.
-��� Emicrania o (grave) cefalea.
Una ri-analisi dei dati originali di 51studi epidemiologici ha
riportato un aumento� lieve o� moderato della probabilità
di avere una diagnosi di cancro mammario nelle donne che
attualmente o recentemente hanno utilizzato la terapia ormonale
sostitutiva. Tali risultati possono essere dovuti ad una diagnosi più
precoce, ad un reale effetto della terapia ormonale sostitutiva o
ad una combinazione dei due. La probabilità di
diagnosticare un carcinoma mammario aumentava con la durata del
trattamento e tornava alla normalità nel corso di 5 anni
dopo la sospensione della terapia ormonale sostitutiva.
I carcinomi mammari diagnosticati in donne che utilizzano, o
hanno recentemente utilizzato la terapia ormonale sostitutiva,
hanno meno probabilità di essere diffusi al di fuori della
mammella rispetto a quelli diagnosticati in donne che non usano
la terapia ormonale sostitutiva.
Nel periodo d'età compreso tra i 50 e i 70 anni, a
circa 45 donne su 1000 che non usano la terapia ormonale
sostitutiva, verrà diagnosticato un carcinoma mammario, la
percentuale aumenta con l'età. E' stimato che fra coloro
che usano la terapia ormonale sostitutiva per 5-15 anni, a
seconda dell'età di inizio e della durata del trattamento,
il numero di casi in più di carcinoma mammario
diagnosticato sarà nell'ordine di 2-12 casi su1000
donne.
Regolari esami delle mammelle e/o mammografia devono
essere effettuati in conformità alle pratiche mediche
attualmente accettate per le donne sane, modificate secondo le
esigenze cliniche individuali.
Studi epidemiologici hanno suggerito che� la terapia ormonale
sostitutiva è associata ad un rischio relativo più
elevato di sviluppare tromboembolia venosa� cioè trombosi
venosa profonda od embolia polmonare. Gli studi hanno evidenziato
un rischio da 2 a 3 volte superiore� nelle donne� che usavano la
terapia ormonale sostitutiva rispetto alle donne che non la
usavano: tale aumento per le donne
sane corrisponde a 1-2 casi extra di tromboembolia
venosa ogni 10.000 anni/paziente di trattamento con la terapia
ormonale sostitutiva. Il verificarsi di quest'evento è
più probabile nel primo anno di terapia piuttosto che
successivamente. I fattori di rischio per tromboembolia venosa�
generalmente riconosciuti includono, l'anamnesi personale e
familiare, l'obesità grave (BMI > 30 kg/m2)
ed il lupus eritematoso sistemico (LES). Non vi è consenso
sul possibile ruolo delle vene varicose nella tromboembolia
venosa.
L'uso della terapia ormonale sostitutiva in pazienti con
storia di tromboembolia venosa ricorrente o stati trombofilici
noti già in trattamento con un anticoagulante, richiede
un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio nell'uso
della terapia ormonale sostitutiva (vedere paragrafo 4.3
Controindicazioni). Una storia personale o una forte
evidenza di una storia familiare di tromboembolia ricorrente o di
aborti spontanei ricorrenti deve essere esaminata a fondo per
escludere una predisposizione trombofilica. In tali pazienti
l'uso della terapia ormonale sostitutiva deve essere considerato
controindicato fino a che non venga formulata una diagnosi
definitiva o iniziata una terapia anticoagulante. Non esistono
dati clinici relativi all'impiego di Totelle in pazienti in
trattamento con anticoagulanti.
Il rischio di tromboembolia venosa può essere
temporaneamente aumentato in seguito a immobilizzazione
prolungata, trauma grave o intervento di chirurgia maggiore. Come
per tutti i pazienti nel decorso post-operatorio, deve essere
prestata un'attenzione scrupolosa alle misure profilattiche atte
a prevenire la tromboembolia venosa a seguito della chirurgia.
Quando un'immobilizzazione prolungata è prevedibile a
seguito di intervento chirurgico elettivo, in particolare
chirurgia addominale o ortopedica degli arti inferiori, deve
essere considerata una temporanea sospensione della terapia
ormonale sostitutiva 4-6 settimane prima, se possibile.
Se si sviluppa� tromboembolia venosa dopo l'inizio della
terapia, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono
essere avvisate di contattare il proprio medico immediatamente,
se si accorgono di un sintomo potenziale di tromboembolia (ad
esempio gonfiore doloroso di una gamba, dolore improvviso al
torace, dispnea).
Gli estrogeni possono provocare ritenzione idrica, quindi, le
pazienti con disfunzione cardiaca o renale devono essere tenute
sotto stretta osservazione. Le pazienti con nefropatia in fase
terminale devono essere� attentamente osservate, perché si
prevede che il livello dei principi attivi di Totelle in circolo
sia aumentato.
Il trattamento deve essere riconsiderato in caso di asma,
epilessia o diabete mellito che siano peggiorati durante la
terapia. In alcuni pazienti in terapia estro/progestinica sono
state osservate variazioni della tolleranza al glucosio. Durante
l’assunzione di Totelle le pazienti diabetiche devono
essere accuratamente controllate.
È stato riportato che il� rischio di malattia della
colecisti, confermata chirurgicamente, è aumentato� in
donne in post-menopausa che assumono estrogeni.
Con la terapia estrogenica sono stati descritti rari casi di
aumenti massivi dei trigliceridi plasmatici, che hanno
determinato pancreatiti ed altre complicanze, in donne con
ipertrigliceridemia familiare.
L'impiego di estrogeni può influenzare i risultati di
alcuni test endocrini e di funzionalità epatica.
Emorragie intermestruali o spotting possono verificarsi
durante i primi mesi di trattamento. Se le emorragie
intermestruali o gli spotting� persistessero dopo 2-3 mesi di
trattamento e fossero inaccettabili, il trattamento con Totelle
deve essere sospeso. La ragione che determina la comparsa di
sanguinamenti irregolari durante la terapia o la loro persistenza
dopo la sospensione del trattamento, deve essere analizzata;
questo può includere una biopsia endometriale.
Le indicazioni per un’immediata sospensione della
terapia sono:
Trombosi venosa profonda.
Disordini tromboembolici.
Ittero o deterioramento della funzionalità epatica.
Aumento significativo della pressione sanguigna.
Parziale o completa improvvisa perdita della vista o
improvvisa insorgenza di proptosi o diplopia.
Nuova insorgenza di cefalea simile ad emicrania.
Gravidanza.
�
�Interazioni - [Vedi Indice]
L'assunzione concomitante di cibo aumenta moderatamente
l'estensione dell'assorbimento di estradiolo. Il cibo riduce il
tasso di assorbimento del trimegestone e riduce la
Cmax di circa il 50%, ma non influenza l'estensione
del suo assorbimento. Totelle può essere assunto
indipendentemente dall'assunzione di cibo.
Non sono stati eseguiti studi clinici sull'interazione
farmaco-farmaco. Studi sul metabolismo�in vivo ein
vitro hanno dimostrato che l'estradiolo e il trimegestone
vengono metabolizzati parzialmente dal citocromo P450 3A (CYP3A);
quindi� si prevede che� forti induttori del CYP3A come il
fenobarbitale, la fenitoina, la carbamazepina, la rifampicina e
il desametasone, possano ridurre le concentrazioni plasmatiche di
estradiolo/trimegestone. Questo può comportare� una
diminuzione dell'effetto e/o modifiche del profilo del
sanguinamento uterino. Gli inibitori del CYP3A come la
cimetidina, l'eritromicina, il ketoconazolo, l'itraconazolo,
l'indinavir e il ritonavir possono aumentare le concentrazioni
plasmatiche di estradiolo/trimegestone e provocare effetti
collaterali. Quindi si consiglia cautela quando� l'associazione
estradiolo/trimegestone viene somministrata assieme ad uno dei
farmaci suddetti.
Studiin vitro hanno dimostrato che il trimegestone
può inibire il citocromo P450 2C19 (CYP2C19). La rilevanza
clinica non è nota; tuttavia il trimegestone può
aumentare moderatamente le concentrazioni plasmatiche dei farmaci
metabolizzati attraverso il CYP2C19 come il citalopram,
l'imipramina e il diazepam.
Studi simili condotti in vitro con il citocromo P450 3A4�
(CYP3A4) hanno dimostrato un basso potenziale di interazione.
Interazioni cliniche tra il farmaco e i substrati del CYP3A4 (es.
ciclosporina) non sono attese.
�
Totelle non deve essere utilizzato durante la gravidanza e
l'allattamento. Se insorgesse una gravidanza durante il
trattamento con Totelle, questo deve essere immediatamente
interrotto. Non vi sono dati disponibili sull’esposizione a
Totelle durante la gravidanza. Studi su animali hanno mostrato
tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3Dati
preclinici di sicurezza ). Il rischio potenziale per
l’uomo è sconosciuto. I risultati degli studi
epidemiologici ad oggi non hanno indicato un effetto teratogeno
quando donne in stato di gravidanza sono state inavvertitamente
esposte a combinazioni estro/progestiniche.
�
Non è stato effettuato nessuno studio sugli effetti
sulla capacità di guidare e sull’uso di
macchine.
�
L'evento avverso più frequentemente riportato, durante
studi clinici di fase III condotti su 875 donne trattate con
Totelle, è stato dolore alle mammelle in circa una donna
su cinque.
Altri effetti indesiderati riportati negli studi clinici di
fase III erano i seguenti:
|
Sistema
|
Effetti collaterali comuni:
> 1/100� < 1/10
|
Effetti collaterali non comuni:
� > 1/1000 e < 1/100
|
|
Riproduttivo
|
malattia fibrocistica mammaria, dismenorrea,
menorragia,
disordini mestruali,
leucorrea
|
carcinoma mammario,
� neoplasia mammaria benigna, iperplasia endometriale,
polipo uterino,
fibromi uterini aggravati, candidiasi vaginale, ingrossamento
mammario
|
|
Gastrointestinale
|
dolore addominale,
distensione addominale
|
vomito,
stipsi,
diarrea
|
|
Nervoso
|
cefalea
|
ictus,
emicrania,
vertigini
|
|
Muscolo scheletrico
|
crampi muscolari,
dolore agli arti
|
artralgia
|
|
Psiche
|
nervosismo,
umore depresso
|
|
|
Vascolare
|
|
trombosi venosa profonda o superficiale,
tromboflebite,
ipertensione
|
|
Generale
|
|
edema periferico,
aumento di peso,
astenia,
aumento dell'appetito
|
|
Cute e tessuti sottocutanei
|
|
acne,
rash eritematoso,
prurito,
alopecia,
� seborrea
|
|
Epatobiliare
|
|
colelitiasi,
� prove di funzionalità epatica anormali
|
�
�
Altre reazioni avverse sono state segnalate in associazione
con� trattamento estro-progestinico:
Neoplasia benigna e maligna: cancro endometriale.
La tromboembolia venosa, cioè trombosi venosa profonda
alle gambe o alla pelvi ed embolia polmonare, è più
frequente fra le donne che fanno uso della terapia sostitutiva
ormonale rispetto a� quelle che non ne fanno uso. Per ulteriori
informazioni, vedere i paragrafi 4.3- Controindicazioni e
4.4 - Speciali avvertenze� e precauzioni per l'uso.
Disordini della pelle e del tessuto sottocutaneo: casi isolati
di cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora
vascolare.
�
Effetti avversi seri non sono stati segnalati dopo ingestione
acuta, da parte di bambini piccoli, di dosi elevate di
contraccettivi orali contenenti estrogeni/progestinici. Il
sovradosaggio può provocare nausea e vomito, e nelle donne
può verificarsi emorragia da sospensione. Non esiste alcun
antidoto specifico e l'ulteriore trattamento deve essere
sintomatico.
�
Gruppo farmaco terapeutico: progestinici� ed estrogeni in
combinazione.
Codice ATC : G03F
Estradiolo: il principio attivo, estradiolo, è
chimicamente e biologicamente identico all'estradiolo endogeno
umano.� Esso sostituisce la perdita di produzione di estrogeni
nelle donne in menopausa e allevia i sintomi� menopausali.
L'estradiolo previene la perdita ossea che segue la menopausa o
l'ovariectomia.
Trimegestone:il trimegestone è un progestinico
norpregnanico, con un'affinitàin vitro per il
recettore progestinico circa 6 volte superiore a quella del
progesterone. Il trimegestonein vivo, non possiede
una significativa attività androgenica, estrogenica,
mineralcorticoide, glucocorticoide o antiglucocorticoide.
Poiché l’estradiolo promuove la crescita
dell’endometrio aumenta quando non è bilanciato da
progestinico il rischio di iperplasia endometriale e di cancro.
Il trimegestone riduce il rischio di iperplasia endometriale
indotto da estrogeni.
Durante gli studi clinici con TOTELLE:
Il sollievo dei sintomi menopausali è stato ottenuto
nelle prime settimane di trattamento.
Per ogni ciclo, sanguinamenti regolari si sono verificati nel
90-95% delle donne con una durata media di 4-5 giorni. Nel 90% o
più di queste donne, il sanguinamento è iniziato
entro una settimana dopo la sospensione del trimegestone.
La carenza di estrogeni in menopausa è associata ad un
rapido declino della massa ossea e ad un aumento del turnover
osseo.
L’estradiolo previene l’osteoporosi
postmenopausale riducendo la perdita ossea. Gli effetti di
Totelle sulla densità minerale ossea sono stati analizzati
in uno studio clinico comparativo di due anni, randomizzato, in
doppio cieco condotto su 483 donne in post menopausa.. I
risultati mostrano che il trimegestone non interferisce
sull’aumento di massa ossea osservato con
l’estradiolo. La variazione percentuale della
densità minerale ossea rispetto al valore di base nella
colonna vertebrale lombare, nel collo del� femore e
nell’anca in toto in� donne che hanno completato il
trattamento di due anni è stata rispettivamente 4,76
± 3,82% (media ±DS), 2,51 ± 3,21% e 1,76
±2,38. A livello della colonna vertebrale lombare,
l’aumento era maggiore�� nelle donne con osteopenia ( T
score della densità minerale ossea al momento
dell'inclusione compreso fra -1 e -2,5 DS) rispetto alle donne
con densità minerale ossea basale normale rispettivamente
5,3 ± 3,9% vs 4,0 ±3,6% . La percentuale di donne
che hanno mantenuto o aumentato la densità minerale ossea
durante il trattamento è stata del 89,5% a livello della
colonna vertebrale lombare, e 77,9% all’anca in toto.
�
I marker biochimici del riassorbimento e della formazione
ossea erano diminuiti fino ai valori medi prima della menopausa
con una riduzione di circa il 40% dei marker della formazione
ossea e di circa il 65% dei marker del riassorbimento osseo.
Sono stati anche dimostrati effetti sul profilo� lipidico del
siero. Negli studi clinici, Totelle ha ridotto i� livelli del
colesterolo totale, i livelli del colesterolo LDL e la
lipoproteina (a) e aumentato i livelli del colesterolo HDL. Il
rapporto HDL/LDL è aumentato. I livelli di trigliceridi
erano aumentati ma generalmente si sono mantenuti
all’interno del range normale. La rilevanza clinica di
queste variazioni è sconosciuta.
�
Estradiolo:dopo somministrazione orale di 2 mg di
estradiolo in forma micronizzata, si verifica un rapido
assorbimento da parte del tratto gastrointestinale. L'estradiolo
subisce un ampio metabolismo di primo passaggio nel fegato e
nell'intestino tenue e dopo una dose singola, raggiunge picchi di
concentrazioni plasmatiche di circa 57-88 pg/ml entro 4-8 ore.
Gli estrogeni sono principalmente escreti con le urine in� forma
biologicamente inattiva; essi vengono inoltre� escreti con la
bile, dove vengono idrolizzati e riassorbiti (circolazione
enteroepatica). Dopo somministrazione ripetuta di 2 mg di
estradiolo, la concentrazione plasmatica media è di circa�
120 pg/ml. Quando l'estradiolo è stato co-somministrato
con il trimegestone non si sono verificate alterazioni
farmacocinetiche. L'estradiolo si� lega in maniera elevata alle
proteine plasmatiche (98%), principalmente all'albumina. Il
metabolismo dell'estradiolo avviene principalmente nel fegato e
nell'intestino ma anche negli organi bersaglio, e implica� la
formazione di metaboliti meno attivi o inattivi,� tra cui
l'estrone, i catecolestrogeni e diversi estrogeni solfati e
glucuronidi.
�
Trimegestone:dopo� dosi orali singole di 0,5 mg
somministrate a digiuno a donne in post-menopausa, il
trimegestone viene assorbito rapidamente e completamente con
picchi di concentrazione plasmatica di 12-15 ng/ml � raggiunti in
30 minuti. La biodisponibilità assoluta dopo
somministrazione orale è di circa il 100%. L'emivita di
eliminazione terminale� è di circa� 15 ore (range da� 12 a
20 ore). La farmacocinetica del trimegestone è
proporzionale alla dose nel range di dose compreso tra� 0,25 e 1
mg. Dopo somministrazione ripetuta di una dose giornaliera di 0,5
mg, lo steady-state viene raggiunto alla terza somministrazione�
con concentrazioni medie intorno ai 3,0 ng/ml. La farmacocinetica
del trimegestone dopo somministrazione ripetuta può essere
prevista sulla base della farmacocinetica della dose singola. Il
trimegestone e il suo metabolita principale, il trimegestone
solfato, sono altamente legati alle proteine plasmatiche umane
(98%). Al di sopra del range di concentrazioni raggiunto dopo la
somministrazione delle dosi utilizzate negli studi clinici, il
legame è costante e non saturabile. Il volume di
distribuzione allo steady state dopo somministrazione endovenosa
è 1,8 l/kg.
�
Il trimegestone viene altamente metabolizzato. La principale
via metabolica è la solfoconiugazione; una via minore
è l'ossidazione tramite l'isoenzima CYP3A4 in base ai dati
in vitro. Il trimegestone solfato ha concentrazioni
plasmatiche 10 volte superiori ed un'emivita più lunga (30
ore) del trimegestone, ma meno di un decimo dell'affinità
di legame del trimegestone per il recettore progestinico. Nel
plasma il trimegestone solfato è il principale costituente
della AUC dopo una dose orale singola (circa il 55%). Il
trimegestone immodificato costituisce circa l'8% della AUC,
mentre il trimegestone glucuronide e i metaboliti 1- e 6-
idrossilati� costituiscono assieme circa� il 5% dell'AUC. Dopo
somministrazione orale di trimegestone radiomarcato, il 38% della
dose viene escreta nelle urine mentre il 54% viene escreta nelle
feci. Nelle urine non viene escreto il� trimegestone
immodificato.
Non sono state osservate differenze nei parametri
farmacocinetici per l'estradiolo, il trimegestone e il
trimegestone solfato, in donne più anziane (>65 anni)
in confronto alle donne più giovani in post-menopausa.
In donne con disfunzione renale da lieve a moderata (clearance
della creatinina > 30 ml/min/1.73 m2) non sono
stati osservati� effetti sulle concentrazioni plasmatiche di
estradiolo, trimegestone e trimegestone solfato. In donne con
grave disfunzione renale (clearance della creatinina < 30
ml/min/1.73 m2) i dati sono scarsi ma indicano un
aumento delle concentrazioni plasmatiche di estradiolo e di
trimegestone solfato.
Non sono stati eseguiti studi di farmacocinetica su donne con
patologie epatiche.
�
Estradiolo:il profilo di tossicità
dell'estradiolo è ben noto. Non� sono disponibili dati
preclinici di sicurezza rilevanti per il prescrittore che
aggiungano informazioni agli altri dati inclusi in altre sezioni
del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
�
Trimegestone: �� Studi tossicologici di sei (6) mesi
nel ratto e nella scimmia non hanno mostrato altra
tossicità specifica su organi bersaglio oltre agli effetti
associati all'azione progestinomimetica del composto. Studi di
embrio-tossicità sono stati condotti con alti dosaggi di
trimegestone da solo in ratti e conigli. Indagini istologiche nei
conigli hanno mostrato una mascolinizzazione dose-dipendente in
alcuni feti di sesso femminile con tutti i dosaggi testati.
Questo effetto è stato riportato per altri progestinici e
la rilevanza� di questo fenomeno nell’uomo è
sconosciuta.
Estradiolo/Trimegestone: in studi a lungo termine
condotti sulle scimmie, l'associazione estradiolo/trimegestone ha
indotto iperglicemia reversibile tempo e dose dipendente a
esposizioni che erano all'incirca� 6� o più volte
superiori a quelle che si verificano nelle donne. In studi
clinici specifici alla dose raccomandata, non sono stati
osservati� effetti avversi� sul metabolismo del� glucosio e
dell'insulina.
Studi di carcinogenesi condotti nel topo� e nel ratto hanno
mostrato solo neoplasie ormono-dipendenti dose-correlate un
effetto riconosciuto in altre combinazioni estro/progestiniche.
�
�
Compresse rivestite bianche
Nucleo:
Lattosio monoidrato, Macrogol 8000, Magnesio stearato,
talco.
Rivestimento:
Calcio solfato anidro, ossido di ferro nero (E172), cera
carnauba, gliceril monooleato, Macrogol� 20.000, cellulosa
microcristallina, glassa farmaceutica (shellac), povidone,
glicole propilenico, acido stearico, saccarosio, titanio
diossido (E171).
Compresse rivestite di colore marrone-rossiccio
Nucleo:
Lattosio monoidrato, Macrogol 8000, magnesio stearato,
talco.
Rivestimento:
Calcio solfato anidro, ossido di ferro nero (E172), cera
carnauba, gliceril monooleato, Macrogol� 20.000, metil
paraidrossibenzoato, cellulosa microcristallina, glassa
farmaceutica (shellac), povidone, glicole propilenico, propil
paraidrossibenzoato, ossido di ferro rosso (E172), benzoato di
sodio (E211), acido stearico, saccarosio, titanio diossido (E171).
�
�
Non applicabile
�
3 anni.
�
Nessuna speciale precauzione per la conservazione
�
Confezioni blister di polivinilcloruro (PVC)/polietilene
(PE)/policlorotrifluoroetilene (Aclar)/ foglio di alluminio.
Ogni blister contiene 28 compresse (14 compresse contenenti 2
mg di estradiolo e 14 compresse contenenti 2 mg di estradiolo e
0,5 mg di trimegestone).
Le confezioni sono da 1 blister da 28 compresse e da
3 blister da 28 compresse.
�
Non ci sono istruzioni specifiche.
�
WYETH MEDICA IRELAND - Newbridge, Irlanda
Rappresentante per l'Italia: WYETH LEDERLE S.p.A. -
Via Nettunense n. 90 - Aprilia (LT)
�
-Confezione contenente 1 blister da 28 compresse AIC N. 035316013/M
-Confezione contenente 3 blister da 28 compresse AIC N. 035316025/M
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Agosto 2001
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 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
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Agosto 2001
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